1- Introducción
La insuficiencia cardíaca crónica (ICC) es una entidad frecuente cuya prevalencia se encuentra en ascenso debido al envejecimiento poblacional y al progreso de los tratamientos empleados. Una proporción no menor de estos pacientes presentan enfermedad renal crónica (ERC) asociada. Este trastorno cuando se presente cambiara el curso evolutivo de la afección cardíaca empeorando su pronóstico a corto y largo plazo. Se conocen en base a estudios experimentales las múltiples interacciones dinámicas entre el corazón y el riñón en varios procesos fisiológicos, y a su vez el rol de estos órganos en diversas enfermedades sistémicas. Se ha demostrado que la disfunción de cualquiera de los dos por separado puede acarrear el compromiso del otro. Esto se debe a los conectores patológicos ya conocidos desde hace décadas que presentan un carácter bidireccional, conformando los síndromes cardiorrenales (SCR) o renocardíacos. Debido a esto, el hecho de no considerar al corazón-riñón como una unidad desde el inicio de la disfunción de alguno, e interpretarlos como procesos ajenos, establece una problemática en la compresión del síndrome de la ICC. Se vuelve imprescindible entonces entender que las bases fisiopatológicas de este cuadro tan complejo escapan la atención de una sola especialidad y que el enfoque multidisciplinario debería ser crucial para su manejo. En la génesis de esta ¨bidisfuncionalidad¨ están involucrados de manera compartida los múltiples factores de riesgo cardiovascular, entre ellos los más destacados son la diabetes mellitus (DBT) y la hipertensión arterial (HTA). Pero quizás los mecanismos más conocidos y establecidos de este síndrome son los factores hemodinámicos y neurohumorales, que no solo incluyen la caída del gasto cardíaco o la activación del sistema renina angiotensina-aldosterona (SRAA). Entre estos otros conectores patológicos se encuentran los mecanismos involucrados en la alteración del metabolismo hidrocarbonado comprendido por la hiperglucemia, la hiperinsulinemia y la insulinorresistencia que se van a encargar en conjunto de potenciar el daño cardiorrenal generado, pudiendo ampliar el modelo terapéutico establecido. En marco a estos últimos mecanismos, se ha evidenciado un nuevo grupo farmacológico que ha demostrado ser eficaz en disminuir desenlaces clínicos en esta población.
Este síndrome ha demostrado ser un modificador de la evolución de los pacientes con falla cardíaca por diferentes motivos. Uno de ellos es el pronóstico que presenta la falla renal crónica per se asociadas a sus complicaciones a largo plazo vinculadas con el riesgo cardiovascular y las propias de la disfunción renal crónica como la uremia. Por el otro lado a medida que progresa la ERC, el arsenal terapéutico para la ICC se ve limitado por la caída de la tasa de filtrado glomerular (TFG) y el riesgo de presentar efectos adversos como la hiperkalemia. Esto marca un contraste con el pronóstico cardiovascular adverso que presentan estos individuos, ya que la causa de muerte en esta población sigue siendo la de origen cardiovascular.
Es así como se realizará una revisión de los tratamientos farmacológicos vinculados al bloqueo del SRAA que han demostrado disminuir la morbimortalidad de los pacientes con IC-FEr, enfocando de esta manera a los que presentan daño renal crónico, es decir a los SCR tipo II y IV, y cuanto beneficio presenta la prevención de la disfunción renal en este síndrome. De esta manera se planteará como interrogante que la nefroprotección vinculada al bloqueo de la acción del SRAA incluso en estadios avanzados de la ERC modificará el pronóstico a largo plazo de la ICC. Y por el otro lado el poder analizar que en el curso del SCR crónico prima el uso de las terapias de la IC-FEr por sobre los efectos adversos que presentan estas moléculas a nivel renal. Este trastorno incluye una amplia gama de presentaciones clínicas, nos enfocaremos en los pacientes con disfunción cardíaca crónica con fracción de eyección reducida que presentan deterioro crónico de la función renal, excluyendo a los que presentan terapia sustitutiva renal por ser una población en la que se aplican estrategias terapéuticas diferentes y no se pueden emplear las terapias médicas convencionales. El objetivo de esta monografía es realizar una revisión de los mecanismos fisiopatológicos vinculados al SCR crónico y su relación con los grupos farmacológicos que impactan sobre el SRAA. Se valorará la eficacia, efectos adversos, contraindicaciones y la importancia de la detección precoz del daño renal crónico para no limitar el uso de estas terapias cuando se desarrolle la ERC avanzada.
2- Materiales y métodos
Para la realización de esta monografía se utilizaron las recomendaciones y normas de los profesionales a cargo de la coordinación de la carrera de especialista en Cardiología de la Universidad de Buenos Aires del año 2020 y la bibliografía sugerida por ellos.
Se realizó una búsqueda en base a publicaciones científicas en MedLine, Pubmed, Embase, Lilac´s, Cochrane hasta el año 2021. Se utilizaron tanto estudios observacionales como cohortes, casos y controles, además de ensayos clínicos aleatorizados y metaanálisis. Las palabras clave fueron: cardiorenal sindrome, heart failure, kidney disease y renal insufficiency. Se limitó la búsqueda utilizando filtros y operadores booleanos de intersección (AND), unión (OR) y exclusión (NOT), comillas y vocabulario MeSH para lograr la búsqueda de elementos.
3- Desarrollo
A- Definición
De acuerdo con la definición propuesta por Ronco y el grupo ADQI (Acute Disease Quality Initiative) se establece como síndrome cardiorrenal (SCR) a la afección del corazón o el riñón que desencadene una alteración funcional del otro órgano de manera concomitante. La clasificación en síndromes cardiorrenales o renocardíacos se realiza en cinco subtipos diferenciando cual fue el parénquima que presentó la disfunción de manera inicial (primum movens), cuál fue la falla secundaria o si hay un proceso sistémico que desencadene el síndrome de manera secundaria ¹ˉ². (Ver figura N°1).
Esta clasificación del SCR es útil para facilitar estudios epidemiológicos, pero actualmente no es universalmente aceptada ni fácil de aplicar en la práctica clínica. Esto se debe a que resulta complejo diferenciar cual fue el órgano que presentó la disfunción primaria y cuál es el tiempo evolutivo. Los SCR comprenden un grupo heterogéneo de cuadros en cuanto a severidad y cronicidad de cada órgano agregando mayor complejidad a la interpretación y categorización clínica. La verdadera importancia radica en establecer si los pacientes con falla cardíaca crónica son portadores de SCR asociado o no. Es decir, si presentan falla renal, dándole la relevancia a la presencia de esta comorbilidad. De esta manera se podrán realizar medidas preventivas y terapias precoces para evitar la progresión de este cuadro³.
El diagnóstico de la ICC se realiza en base a un conjunto de signos y síntomas, pudiendo asociar la utilización de exámenes complementarios. La enfermedad renal crónica en cambio se define en base al descenso de la TFG menor a 60 mil/min/1.73 m2 o la evidencia de daño renal constatado por métodos histológicos o marcadores de daño glomerular o tubular como la albuminuria, y estos a su vez deben ser persistentes en un período no menor a 3 meses. Se puede categorizar la ERC además con la presencia o ausencia de micro o macroalbuminuria. Los pacientes en estadio I y II con TFG mayores a 60 ml/min/1.73 m2 pero que presentan albuminuria no deben ser subestimados por la ausencia de la caída significativa de la TFG. Que no presenten complicaciones clínicas y que la TFG se encuentre en un rango normal o que presente una disminución leve no significa que se encuentren exceptuados del riesgo de desarrollar disfunción renal en estadio avanzado o presentar eventos cardiovasculares precoces. En cambio, en los estadios III y IV se agregan y son más frecuentes la signosintomatología relacionada con la uremia, la anemia, la alteración del metabolismo fosfocálcico y a la hipervolemia. La ERC en estadio final o en diálisis (estadio V) establece una población poco analizada y excluida de estudios randomizados. En este útimo grupo se encuentran contraindicados la mayoría de los principios activos modificadores de la evolución de la ICC⁴.
Es así como al igual que en la ICC, la ERC presenta distintos estadios en los cuales el impacto nefroprotector de las terapias vinculadas a bloqueo del SRAA podría tener mayor impacto en las etapas precoces del proceso renal. Pero en cambio el beneficio a nivel de la ICC el bloqueo de este sistema es mayor en los que presentan fracción de eyección (FEY) reducida, incluso si presentan falla renal concomitante.
B- Epidemiología y pronóstico
Presentar disfunción renal en contexto de la ICC empeora el pronóstico cardiovascular de manera independiente, aumentando el riesgo de muerte por todas las causas, de eventos cardiovasculares mayores y hospitalizaciones (OR 1.81; IC 95% 1.55-2.12; p<0.001), como lo evidencia un registro que incluyo más de 1 millón de pacientes en un seguimiento a casi 3 años⁵. La mayoría de los estudios epidemiológicos en poblaciones con ICC, entre ellos el registro ADHERE (The Acute Desconpensated Heart Failure National Registry), incluye a pacientes con reagudización de enfermedad de base o insuficiencia cardíaca de novo⁶. Como en la población general, se confirma que el presentar tanto falla renal aguda o crónica empeora el pronóstico de la población con ICC, y esto se produce tanto en los que presentan fracción de eyección preservada como en la reducida. El impacto pronóstico de la ERC sería más deletéreo que la disfunción renal aguda. Según las diferentes cohortes y registros, la prevalencia de SCR es variable, se encuentra entre 20 y el 30% de las muestras. En Argentina se estima que la falla renal crónica es una de las comorbilidades más frecuentes y su prevalencia es del 20%⁷. No es menor establecer la presencia del sub diagnóstico de ERC en los estudios, esto sucede debido a que en la mayoría se establece a la ERC en base a los niveles plasmáticos de la creatinina y no de acuerdo con las definiciones establecidas actualmente que incluyen a la TFG y a la presencia de albuminuria. La ERC es más frecuente en la ICC, afecta a más de uno de cada cuatro pacientes ambulatorios con IC-FEr, por lo tanto, esta es un factor de riesgo para su desarrollo. De esta manera se comprende la morbimortalidad de los pacientes con ERC y el riesgo de desarrollo de eventos cardiovasculares, en este caso el desarrollo de ICC⁴. Los pacientes con ICC son una población de riesgo para el desarrollo del daño renal, tanto agudo como crónico. Cuando la afectación renal se presenta, la evolución de la ICC lo hace con una progresión más acelerada por diferentes motivos, aumentando la posibilidad de los desenlaces adversos⁸.
En base a los diferentes ensayos clínicos aleatorizados realizados en población con IC-FEr, se analizará su relación con la ERC. La variable TFG no fue normal en la mayoría de los pacientes. La media de clearence de creatinina fue de 50-60 mil/min /1.73 m2, es decir, ERC de grado II o III y no es menor establecer nuevamente sin detallar si presentan albuminuria o no. Los criterios de exclusión en estos ensayos solían ser el de presentar más de 2.5 mg/dl de creatinina plasmática o menos de 30 ml/min/1.73 m2 de TFG para evitar efectos adversos indeseados. No está de más resaltar además que algunos de estos no describen a la población con la tasa de filtrado glomerular de acuerdo con las diferentes fórmulas recomendadas actualmente como la MDRD (Modification of Diet in Renal Disease Study) y CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration), sino que lo realizan con el dosaje de creatinina o fórmulas no del todo avaladas en este contexto. En base a este análisis una gran proporción de los pacientes con ICC presentarían algún grado de SCR crónico o estarán en riesgo de desarrollarlo⁸.
Desde la perspectiva renal los eventos cardiovasculares se encuentran directamente relacionados con la caída de la TFG y la presencia de albuminuria, siendo la muerte cardiovascular la principal causa en la enfermedad renal crónica (ERC), aún en el estadio IV o diálisis. De esta manera la ERC es factor de riesgo independiente de desenlaces cardiovasculares adversos en esta población. En un reciente metaanálisis, que incluyó a más de 80000 pacientes con ERC, cualquier deterioro de la función renal (creatinina >1 mg/dl o TFG menor a 90 mil/min/1.73 m2) y disfunción renal moderada a severa (creatinina de 1.5 mg/dl o TFG menor a 50 mil/min/1.73 m2) estuvieron asociados con un aumento en el riesgo de mortalidad por todas las causas (HR de 1,56, IC del 95% 1,53–1,60,P <0,001; y HR de 2,31, IC del 95%: 2,18–2,44, P <0,001, respectivamente)⁹.
De acuerdo con los registros citados, la indicación o las dosis optimas de la terapia estándar se encuentra en una proporción menor en los pacientes con IC-FEr, y este fenómeno sucede aún más en el SCR crónico. Esto se debería por la posibilidad de efectos adversos como el deterioro de la función renal, la hiperkalemia o la hipotensión asociada a la terapia que bloquea el SRAA. En el curso de la ERC la posibilidad de elevación de la creatinina y del potasio sanguíneos aumenta a medida que progresa la disfunción renal⁶ˉ⁷ˉ¹⁰. El dilema radica es que en estos mismos se determina un aumento de la mortalidad cuando estas terapéuticas se suspenden o no se indican por los motivos mencionados. Se produce así una paradoja, los pacientes con SCR crónico son los que presentan mayor riesgo de efectos adversos, pero también son los que más beneficio presentan¹¹.
De acuerdo con un metaanálisis de diferentes estudios de IC-FEr, el uso de bloqueadores del SRAA estuvo asociado a un deterioro de la función renal. La presencia de esta alteración renal estuvo asociada a la reducción de la mortalidad por todas las causas con respecto a los que no la presentaron (n=8905, RR 1.22, 95% CI 1.10–1.36, P =0.0003). Este seudo deterioro de la TFG, en la mayoría de los casos leves, se observa con las diferentes moléculas que bloquean el SRAA de manera directa y estaría vinculada así con mayor beneficio¹². Se explicará mas adelante porque se produce esta disminución de la TFG.
A medida que progresan los estadios de disfunción renal, se va cerrando de manera patológica la retroalimentación corazón-riñón, y potenciándose su “bidisfuncionalidad¨ pudiendo llevar a la claudicación de ambos. No solo por la ERC en sí, sino por la imposibilidad de indicar el tratamiento médico óptimo con sustento científico en la ERC avanzada. En el curso de la ICC es probable que la disfunción progrese por los motivos mencionados, si no además por otras situaciones como la edad, la presencia de diabetes o hipertensión previas o el uso de medicamentos. De esta manera se debe reforzar en dos medidas preventivas que pueden cambiar desenlaces mayores en esta población. Primero, diagnosticar de manera precoz la disfunción renal en el paciente con IC-FEr para poder enfocar de manera más enérgica las medidas higiénico-dietéticas y de tratamiento necesarias para evitar la progresión del SCR. Y segundo, cuando esta se encuentre presente, el no suspender de manera ¨precoz y errónea¨ los fármacos que disminuyen eventos cardiovasculares por el riesgo de efectos adversos, sino monitorearlos mas estrictamente, a fin de no privar de su beneficio a este grupo.
C- Fisiopatología
Existen múltiples modelos fisiopatológicos que explican el síndrome clínico de la ICC. Inicialmente se describía que en la falla cardíaca había un exceso de retención de sodio y agua causados por anomalías en el flujo renal (el modelo cardiorrenal). Posteriormente se asoció a la ICC con la caída del gasto cardíaco y el aumento de las resistencias vasculares sistémicas (modelo cardiocirculatorio o hemodinámico). Estos no pudieron explicar por si solos la progresión de la enfermedad, vinculando este fenómeno con el remodelado cardiovascular desencadenado por la activación de los múltiples sistemas neurohormonales (modelo neurohumoral), entre ellos el sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). En base a estos se explicaron los beneficios fisiopatológicos de las estrategias terapéuticas empleadas, hasta llegar al modelo actual, el biomolecular¹³. Pero en el SCR se añaden otros componentes patológicos, llamados conectores cardiorrenales. La relación entre ambos órganos es compleja ya que se encuentran enlazados en múltiples procesos fisiológicos. En estudios experimentales se conoce que la disfunción crónica de alguno de estos órganos desencadena este proceso patológico binario. El mismo presenta un carácter bidireccional en la cual están comprendidos múltiples enlaces patológicos hemodinámicos y no hemodinámicos, dentro de los cuales los segundos son los más importantes en el estado de disfunción cardiorrenal crónica. Estas conexiones permiten que en conjunto se inicien, perpetúen y aceleren el declive de ambos, siendo de esta manera el SCR una vía común en la evolución de ambas enfermedades¹⁴.
Factores hemodinámicos
Inicialmente se interpretó que el principal mecanismo era la alteración de la perfusión renal secundaria a la caída del gasto cardíaco. En la actualidad, se conoce que el aumento de la presión venosa renal es otro mecanismo hemodinámico asociado, y quizá el más relevante. El ascenso de la presión venosa renal conduce a la elevación de la presión a nivel del intersticial renal afectando de manera directa a los capilares intersticiales, peritubulares y a los túbulos provocando una caída de la perfusión renal por aumento de la resistencia a nivel del parénquima. La presión venosa a nivel auricular derecha entre 0 y 15 mmHg presenta poco efecto sobre la presión intrarrenal, pero aumentos más allá de estos causaron aumentos lineales de la presión a nivel intersticial renal. El subanálisis del estudio ESCAPE el aumento de la relación presión venosa central/ presión de enclavamiento pulmonar se asoció de manera lineal con el deterioro de los parámetros de función renal presentando significancia estadística. Se produce así una caída del gradiente de presión arteriovenoso, reduciendo la tasa de ultrafiltración glomerular¹⁵. El descenso del gasto cardíaco o el aumento de la presión venosa renal generan una caída de la TFG si no actúan los mecanismos gatillados por la activación neurohormonal compensatoria. Entre ellos la vasoconstricción de la arteriola aferente y sobre todo de la eferente (autorregulación tubuloglomerular) que se encargará de mantener la TFG hasta estadios avanzados de caída de la presión de perfusión o al aumento de la presión intersticial. El aumento de la presión hidrostática a nivel glomerular desencadenado por la vasoconstricción arteriolar produce hiperfiltración, resultando en un daño endotelial directo con aparición de la microalbuminuria, resultando en un daño progresivo de las unidades funcionales renales llevando a la ERC. El disminuir la hiperfiltración gatillada por los mecanismos hemodinámicos mediante la terapia de bloqueo del SRAA produce una caída inicial de la TFG, pero como se detalló a largo plazo no está vinculada con mayor deterioro de la función renal en estos pacientes, de hecho, produce un efecto nefroprotector¹⁶. Por último, la elevación de la presión intra abdominal (mayor a 8 mmHg), se asoció a disfunción de órganos intra abdominales en una cohorte de pacientes con deterioro de la función ventricular y disfunción renal. La ascitis y el edema visceral generados en el contexto del SCR elevan la presión intrabdominal (PIA), que a su vez deteriora la función renal (p 0,009). Existe alta correlación (HR de 0,77; p 0,001) entre la reducción de la PIA y la mejoría de la función renal¹⁷. Este mecanismo se encontraría en estados avanzados del SCR crónico.
Sistemas neurohormonales (Sistema renina – angiotensina – aldosterona, sistema nervioso simpático – hormona antidiurética y péptidos natriuréticos).
La caída del volumen minuto y de la TFG produce una exagerada activación de los sistemas neurohormonales, que estarían vinculados con la progresión del SCR. Entre ellos se encuentra el SRAA, que se encarga de producir una cascada de mecanismos adaptativos a nivel sistémico. Dentro de estas, la activación de la renina induce luego de varios pasos enzimáticos la producción de angiotensina II, que a su vez produce vasoconstricción de las arteriolas periféricas, incluida la arteriola eferente y eferente renales, con mayor efecto a nivel de la primera. Los niveles elevados de angiotensina II y la producción de aldosterona, favorecen la retención hidrosalina y fibrosis a nivel miocárdico, vascular y renal. El SRAA activa también la producción sistémica de catecolaminas por el sistema nervioso simpático (SNS) y de mediadores inflamatorios como el TNF-α o la Il-6. La activación crónica del SRAA además altera la función mitocondrial y aumenta la producción de radicales libres. Es menester destacar que frenar su activación reduce la presión a nivel intraglomerular reduciendo la tasa de caída de filtrado glomerular y la proteinuria¹⁸ˉ¹⁹.
De manera paralela se activan sistemas contrarreguladores como los péptidos natriuréticos (PN), que producen vasodilatación y a nivel renal desencadenan natriuresis con aumento de la TFG. A pesar de esto, estos mediadores no logran evitar los efectos deletéreos generados por la activación del SRAA. Se utilizó el nesiritide, un análogo de los PN en ensayos clínicos en pacientes con IC descompensada no asociándose una disminución de la tasa de muerte, hospitalizaciones o impacto a nivel renal, presentando un beneficio no significativo en la mejoría sintomática²⁰.
El SNS es activado por el SRAA, el exceso de catecolaminas promueve el aumento reflejos cardíacos excitadores produciendo daño oxidativo y apoptosis a nivel tisular cardíaco como renal. La activación de este sistema se encuentra vinculado también con el aumento de mediadores inflamatorios y la producción de radicales libres. El SNS actúa como un potenciador de los mecanismos gatillados por el SRAA, además de promover la liberación de renina, angiotensina II y aldosterona²¹.
Por último, la activación de la horma antidiurética mediada por los reflejos baro y osmorreceptores se encarga de promover mayor reabsorción de agua y sodio. Los agentes que antagonizan a la hormona antidiurética (ADH) como el tolvaptan mejoran la sintomatología, preservando la función renal en pacientes con ICC descompensada en ensayos clínicos, sin presentar mayores beneficios clínicos jerarquizables²².
Todos estos mecanismos establecen un círculo vicioso que debe ser frenado antes de que el daño cardiorrenal sea irreversible. Es importante destacar que la activación del SRAA es el mecanismo deletéreo mas importante, ya que como se describió promueve la activación de los otros sistemas, la inflamación, la disfunción endotelial, la aparición de alteraciones en el metabolismo hidrocarbonado y por último la progresión de la ERC.
Inflamación y disfunción endotelial.
El SCR se produce un estado proinflamatorio secundario a múltiples factores como la activación de los sistemas neurohumorales, la disfunción cardiorrenal crónica, la uremia y los factores de riesgo cardiovascular vinculados con este síndrome entre ellos la HTA y la insulinorresistencia. Todos estos están vinculados con el desarrollo de disfunción endotelial y por lo tanto en la alteración de la liberación de distintos autocoides que promoverán remodelado cardiorrenal²³. En esta población en estudios experimentales se identificaron varias vías que conducen a mayor estrés oxidativo, entre ellas la alteración de la función mitocondrial generando radicales libres de oxígeno, la sobreexpresión del gen NF-KB que conducen a la mayor transcripción de mediadores inflamatorios (fosfolipasa A2, MCP-2 y CSF-1 y COX-2) contribuyendo a mayor activación del SRAA. El aumento de la proteína C reactiva, interleucina-6 o el TNF alfa está vinculada con aumento de la mortalidad en estos pacientes. Se encuentra establecido que la terapia antiinflamatoria no redujo desenlaces clínicos tanto en los pacientes con ICC o con ERC ²⁴.
Anemia, eritropoyetina y déficit de hierro.
La anemia desarrollada en el contexto del SCR favorece la aceleración y progresión del daño renal y cardíaco. Esta es el resultado de interacciones complejas entre la función cardíaca, la homeostasis de la médula ósea, la disfunción renal, el déficit de hierro o vitaminas y a efectos secundario de medicaciones. Las activación de los sistemas neurohormonales e inflamatorios juegan un papel clave en el inicio y progresión de este trastorno. Se produce además resistencia a eritropoyetina (EPO) y producción inadecuada de esta hormona. Los receptores de la EPO están presentes en el corazón, riñón y sistema vascular. En consecuencia, esta hormona presenta efectos fuera de su papel en la eritropoyesis, entre ellos modular la liberación de óxido nítrico, disminuir los niveles de radicales libres, amortiguar la inflamación y disminuir la activación del SRAA²⁵.
En una cohorte de más de 12 mil pacientes con ICC en un seguimiento a 8 años, el 17% presentaba el diagnóstico de anemia, de los cuales el 58% era de trastornos crónicos. Se realizó un ajuste por variables clínicas y demográficas demostrando que los ancianos, las mujeres y los portadores de enfermedad renal crónica presentaban mayor riesgo de desarrollarla, (OR de 3.2, 95% intervalo de confianza 2.8 a 3.6). Los pacientes anémicos estuvieron asociados a mayor mortalidad hospitalaria, una estadía más prolongada en internación y más reingresos a los 90 días de manera estadísticamente significativa. La presencia de anemia no solo está vinculada con deterioro de la ICC, sino que está asociada a la caída de la TFG. El porcentaje de pacientes con hemoglobina menor a 12 gr/dl aumento del 26,7% al 75,5%, cuando la TFG disminuyó de más de 60 mil/min/1.73 m2 a menos 15 mil/min/1.73 m2 ²⁶.
Se conoce que mejores niveles de hematocrito se asocian con mejores desenlaces cardiovasculares, pero también renales. Pero su elevación con análogos de la EPO cuando su objetivo es presentar 13 gr/dl de hemoglobina no parece conferir ningún beneficio y se encuentra asociado con daño potencial relacionado con los efectos adversos. En los portadores de ERC deberíamos indicarla cuando los niveles de hemoglobina se encuentren por debajo de 11-10 gr/dl o relacionemos la progresión de la sintomatología vinculada con la anemia²⁷. En cambio, el aporte de hierro endovenoso a la población con ICC que presenta déficit se asoció a disminución del número de internaciones y mejoraría de la sintomatología. El déficit de hierro es un marcador pronóstico independiente a la presencia de anemia en los pacientes con ICC²⁸.
A pesar de los avances de la terapia de bloqueo neurohormonal, la mortalidad y la hospitalización en la insuficiencia cardíaca sigue siendo inaceptablemente alta lo que sugiere que los tratamientos de esta comorbilidad podrían tener un efecto positivo significativo. La corrección de la ferropenia es un nuevo objetivo terapéutico en la ICC. Independientemente de la etiología del descenso del recuento globular y la ferropenia, estos se encuentran vinculados con la activación de los sistemas neurohumorales, sobrecarga de volumen, hipoxia e isquemia y activación de mecanismos inflamatorios y oxidativos. De esta manera se presenta un claro conector entre ambos sistemas que debe ser tratado²⁹. No es menor destacar que la terapia que bloquea el SRAA se asoció mejores niveles de hematocrito en la ICC.
Otros mecanismos: Uremia, hipervolemia, y alteración del metabolismo fosfo-cálcico.
La elevación de las toxinas urémicas como el indoxil sulfato, el ácido acético y el ácido hipúrico ligados a diversas proteínas presentó una relación directa negativa con la caída del consumo máximo de oxígeno (VO2 Max) y de esta manera con la disfunción ventricular³⁰. Son potentes activadores de vías inflamatorias, de daño oxidativo y endotelial, y estimulan el remodelado cardiovascular. La disminución de la función renal en estadio III-IV también está asociado a mayor sobrecarga de volumen, debido al descenso de la TFG, esto conlleva a aumento de la precarga y poscarga ventricular. Por último, las anormalidades del metabolismo calcio-fósforo están asociadas con la progresión de la ERC, así como con el desarrollo de complicaciones cardiovasculares. El hiperparatiroidismo desencadenado con el remodelado vascular y aumento de la progresión de la enfermedad ateroesclerótica en este grupo de pacientes³¹.
Impacto macroscópico a nivel cardíaco y renal
El resultado de los mecanismos previamente descriptos predispone al paciente portador de este cuadro a presentar ateroesclerosis acelerada con posibilidad de desarrollar eventos isquémicos con eventual descenso de la fracción de eyección. Más allá de poder presentar un fenotipo isquémico necrótico, se puede expresar con la presencia de remodelado miocárdico produciendo hipertrofia ventricular y disfunción diastólica. Se evidenció en una cohorte de pacientes que los cambios ecocardiográficos son muy prevalentes en pacientes en hemodiálisis, y que estos mismos son factores independientes de mortalidad. Esto es confirmado en diferentes series en la que se determinó el efecto de la masa, el volumen y la relación masa-volumen del ventrículo izquierdo se encuentra relacionada con la mortalidad en pacientes renales crónicos³².
A nivel renal, la compensación por mantener la TFG conlleva a estimular la hiperfiltración en el glomérulo y esto produce un aumento de la toxicidad producida por la albúmina. Se desencadena así la pérdida paulatina de unidades funcionales renales, desencadenando una hipertrofia de las nefronas restantes, recién expresando la elevación de la creatinina plasmática cuando la caída de la TFG es significativa. Histológicamente se observan cambios compatibles con glomeruloesclerosis, daño tubular y fibrosis intersticial. La hiperfiltración glomerular (HF) es un mecanismo adaptativo en la disfunción renal con el fin de compensar la pérdida continua de nefronas debido a la activación de los mecanismos deletéreos. Esta se encuentra asociada con un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en individuos sanos de mediana edad. La HF podría ser un marcador fácilmente identificable de un medio metabólico desfavorable o de disfunción vascular. Por último los cambios vasculares generados por la ERC, puede predisponer al desarrollo de hipertensión arterial sistémica ³³ˉ³⁴. (Ver figura N°2).
Metabolismo hidrocarbonado alterado en el paciente con síndrome cardiorrenal.
De acuerdo con distintos ensayos clínicos aleatorizados un porcentaje no menor de pacientes con ICC presenta alteración del metabolismo hidrocarbonado con hiperglucemia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina. Se evidenció tasas de hasta 50% de prediabetes y 20% de diabetes en la población del PARADIGM HF³⁵. Es asi que surge el interrogante de cual es la proporción de prediabetes en estos pacientes. Estos mecanismos están vinculados como otros conectores del SCR antes detallados, es decir con la activación neurohormonal, la disfunción endotelial, la inflamación y mayor compromiso estructural reno-cardíaco. Se ha demostrado in vitro que la estimulación simpática induce una sobrexpresión de cotransportador sodio-glucosa tipo 2 a nivel renal. De esta manera no es difícil analizar los beneficios que podrían presentar estas moléculas, los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT2). Esto estaría dado en base a su mecanismo de acción a nivel renal y extrarrenal que tendrían que ver con acciones pleiotrópicas a nivel cardíaco, renal y vascular³⁶ˉ³⁷. Además, su uso estaría vinculado con la elevación de los niveles de hematocrito. De esta manera se analizará en cuanto al tratamiento, un nuevo modelo fisiopatológico, el modelo cardiorrenometabólico, en el que las alteraciones metabólicas se encuentran vinculadas a la potenciación de los conectores previamente descriptos y por el cual las nuevas moléculas presenten beneficios clínicos³⁸. (Ver figura N°3).
D- DIAGNÓSTICO
La ERC es un trastorno que presenta elevada prevalencia, alta morbimortalidad y genera elevados costos en salud presentando un paralelismo epidemiológico con la insuficiencia cardíaca³⁹. La primera cursa frecuentemente de manera asintomática, y existe un interés creciente en evaluar la disfunción renal para detectarla en sus estadios más precoces, tanto para retrasar su progresión como para reducir su elevado riesgo cardiovascular y progresión de la caída de la TFG. En la actualidad hay un aumento de la prevalencia de los factores de riesgo vinculados con el síndrome cardiorrenal entre ellos la hipertensión arterial, la diabetes mellitus, la obesidad, el síndrome metabólico y el envejecimiento poblacional. Por lo tanto, en el futuro se espera que el número de pacientes portadores de SCR aumente⁴⁰.
El solicitar marcadores de función renal, la estimación del filtrado glomerular, la determinación de un biomarcador como la microalbuminuria y los métodos por imágenes son cruciales para la valoración de la ERC. Al igual que lo que ocurre con la estimación de la función por fracción de eyección a través del ecocardiograma Doppler, estos no presentan una sensibilidad y especificidad elevada. Se valorarán algunos de los métodos que se disponen para el diagnóstico de ERC en el paciente con ICC.
Marcadores de disfunción renal y tasa de filtrado glomerular
Los niveles de creatinina dependen de múltiples factores como la volemia, la masa muscular, la edad, el peso y la dieta. Por otro lado, la TFG debe reducirse al menos en un 50 % para que la creatinina empiece a elevarse por encima del rango de normalidad, por lo que es un marcador poco sensible y tardío de disfunción renal. La urea puede ser un marcador de cuan activado se encuentre el SRAA, pero también su valor está sujeto a múltiples variables. De esta manera una de las grandes dificultades es la ausencia de biomarcadores tempranos, sensibles y accesibles para esta población. La lipocalina asociada a la gelatinasa de neutrófilo (NGAL) junto con el NT-proBNP han sido estudiados, pero la evidencia es menor en pacientes con SCR crónico. Otros biomarcadores como la cistatina C, la IL-18, el KIM-1, también pueden ser de utilidad en el diagnóstico precoz de la insuficiencia renal aguda como crónica, pero no se encuentran universalmente disponibles⁴¹.
Por los motivos antes mencionados el cálculo del filtrado glomerular es considerado el mejor indicador de la función renal, ya que equivale a la suma de la tasa de filtración de todas las nefronas funcionantes, por lo que su estimación es una medida aproximada de la masa renal funcionante. La TFG normal varía en función de la edad, sexo y tamaño corporal. En adultos jóvenes oscila entre 120-130 ml/min/1,73 m2 y va declinando con la edad a un ritmo aproximado de 1 ml/min/1,73 m2 /año a partir de los 20-30 años. La TFG no se puede medir directamente y se evalúa mediante el cálculo del aclaramiento de sustancias que únicamente se eliminan por filtración glomerular y que no tengan reabsorción ni secreción tubulares. Para esto se han utilizado diferentes fórmulas, utilizando por su practicidad y accesibilidad a la creatinina. La medicación de la TFG por medio del aclaramiento de esta última es uno de los más accesibles, presentando la dificultad la necesidad de la recolección de orina de 24 horas con las imprecisiones que esto puede acarrear. Se recomienda su utilización con TFG iguales o superiores a 90 ml/min/1,73 m2, o en pacientes que cursan con hiperfiltración glomerular. También debe emplearse en situaciones extremas de edad y peso, pacientes que siguen dietas especiales, alteraciones de la masa muscular, hepatopatía grave, embarazo, trastornos agudos o para el ajuste de fármacos de elevada toxicidad y eliminación renal⁴². Es aconsejable realizar estas estimaciones de manera anual en el SCR y realizarlo de manera periódica en caso de progresión o ajuste de medicación.
Por el otro lado las ecuaciones para el cálculo de la TFG infraestiman el valor real del filtrado y no es aconsejable su utilización en el caso de inestabilidad, en el curso crónico se recomiendan la de CKD-EPI y la de MDRD por su representatividad en la población con ERC. En la actualidad ambas formulas debido a su facilidad de implementación y a su mayor precisión son las recomendadas por la mayoría de las sociedades científicas. Para valores de TFG entre 15 y 60 ml/min/1,73 m2 ambas muestran mayor exactitud diagnóstica. Por encima de estos valores el comportamiento de las ecuaciones es variable en función del tipo de población estudiada y del método de creatinina utilizado. En el caso de sujetos con TFG iguales o superiores a 90 ml/min /1,73 m2, o en pacientes con nefropatía diabética incipiente que cursan con hiperfiltración glomerular, las ecuaciones infraestiman el valor real del filtrado y no es aconsejable su utilización⁴³.
Albuminuria
El aumento de la excreción de albúmina en orina es un marcador de daño renal glomerular. Se ha demostrado ser un indicador precoz de progresión de la enfermedad renal y marcador de riesgo cardiovascular. La albuminuria en orina de 24 horas se considera el método de referencia para la detección. Se recomienda realizar el cociente albúmina/creatinina en una muestra de orina aislada de primera hora de la mañana. Esta medición ofrece una estimación precisa evitando la recolección de orina de 24 horas y presenta mayor exactitud diagnóstica. Se considera normal una excreción de albúmina en orina < 20 mg/día. Valores persistentes de albuminuria de entre 30 y 300 mg/día reciben el nombre de microalbuminuria, más de 300 mg/dl/día se denomina macroalbuminuria. En caso de que la determinación de microalbuminuria en orina sea positiva, es necesario confirmar su positividad en otra muestra de orina, a lo largo de un período de 3-6 meses (14-18). En un estudio de cohorte de más de 4500 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica que fue dividido en 3 grupos basados en los que no presentaban albuminuria (45%), microalbuminuria (38%) y macroalbuminuria (17%). La presencia de micro y macroalbuminuria estuvieron asociados a mayor edad, diabetes mellitus, hipertensión arterial, enfermedad vascular periférica, fibrilación auricular y clase funcional III/IV. Y en estos su vez se objetivó menor sobrevida y mayor tasa de hospitalizaciones cardiovasculares. La microalbuminuria estuvo asociada de esta manera a un aumento de la mortalidad con un hazard ratio (HR) de 1.18 (95% CI 1.18-1.38, P=0.03) y la macroalbuminuria con un HR 1.33 (95% CI 1.10-1.61, P=0.04) ⁴⁴ˉ⁴⁵. Es así que la disminución de este parámetro mediante las medidas de prevención cardiovascular y terapias como los IECA o como se analizara con los ISGLT2, mejorarán los desenlaces clínicos mayores.
E- PREVENCIÓN Y TRATAMIETO CARDIORRENAL
Los pacientes con patología cardiovascular, entre ellos los que presentan el diagnóstico de ICC son vulnerables al desarrollo de disfunción renal. Esta a su vez puede estar presente sin constatar una elevación significativa de la creatinina plasmática. El detectar de manera precoz la caída de la TFG o la presencia de albuminuria permitirá establecer medidas terapéuticas más precoces y enérgicas. El paradigma terapéutico de la ERC cambio en el último tiempo, no solo se establece como fin disminuir la caída de la TFG, si no estabilizarla o incluso revertirla. El controlar los factores de riesgo en esta población, incluyendo el cese del hábito tabáquico, el descenso de peso, el control de la tensión arterial y la glucemia, el promover el ejercicio controlado son medidas que detienen la progresión del SCR (Disminución de la caída de la TFG y la albuminuria). Como se estableció la alteración del metabolismo fosfocálcico y la anemia pueden estar presentes al momento de la valoración por lo que se deben solicitar los estudios pertinentes y se deberá realizar un manejo multidisciplinario³⁹.
Se debe tener en cuenta de que a medida que progresa la disfunción renal el arsenal terapéutico para este complejo síndrome disminuye, marcando un contraste con el pronóstico cardiovascular que presentan. Como en otras entidades clínicas cuando la evolución progresa a estadios más avanzados, la sobrevida no mejora con métodos convencionales. Se debe priorizar el tratamiento de la ICC por su valor pronóstico, por sobre los efectos a nivel renal que puedan presentar las terapéuticas por todo lo establecido previamente⁴⁶. Se analizarán los grupos farmacológicos más utilizados en la ICC y se analizara desde la perspectiva cardiorrenal.
Bloqueantes del sistema renina angiotensina aldosterona (Antagonistas de la enzima convertidora de angiotensina / Antagonistas del receptor de angiotensina II)
Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) presentan como mecanismo de acción el bloquear al SRAA. La activación de este eje se encuentra vinculado con la progresión de la insuficiencia cardíaca y renal. Su beneficio a nivel cardiovascular a corto plazo se produce por la disminución las resistencias vasculares periféricas, y de esta manera mejorar el volumen minuto cardíaco. A largo plazo su inhibición disminuye el remodelado adverso cardiovascular⁴⁷. La activación del SRAA es el gatillo de los conectores patológicos cardiorrenales, estimula la acción del SNS, la secreción de ADH, disfunción endotelial, inflamación, alteración del metabolismo hidrocarbonado y efectos deletéreos a nivel renal. Se ha demostrado en ensayos clínicos aleatorizados (ECAs) que mejoran la sintomatología, disminuyen las internaciones por ICC y la mortalidad cardiovascular. Este efecto se evidenció en el estudio CONSENSUS, en la que presentó una reducción del 40% en la mortalidad por todas las causas a los 6 meses (RR de 0.60; P=0.002; NNT=6) en un grupo de pacientes con menos de 35% de FEY en clase funcional IV y en el SOLVD treatment con un descenso del 16% en la mortalidad por todas las causas (RR de 0.84; IC:95% 0.74-0.95; P=0.0036) en una población con menos de 35% de FEY, pero con clase funcional leve a moderada⁴⁸ˉ⁴⁹. Se realizaron múltiples revisiones y metaanálisis en la que se evidenció un descenso de la mortalidad y una notable disminución en la readmisión por ICC a la internación⁵⁰.
A nivel renal los IECA han disminuido desenlaces renales mayores como el descenso de la caída de la TFG y la albuminuria⁵¹ˉ⁵². Se realizaron análisis post hoc de algunos estudios antes mencionados en el contexto de ICC, en el caso del CONSENSUS se constató que en los primeros meses hubo un aumento promedio de 10-15% de los niveles de creatinina plasmática, persistiendo con valores estables a largo plazo. El aumento de este parámetro más allá del 30% fue solo evidenciado en el 11% de los pacientes, principalmente en los que se constataba hipotensión arterial diastólica (p=0.006) y los que habían requerido mayor dosis de diuréticos de asa⁵³. En el caso del SOLVD treatment, en los pacientes con ERC con TFG menor a 49 mil/min/1.73 m2, la elevación de creatinina sérica fue significativamente mayor en aquellos sin ERC (p=0,003) durante el primer año de seguimiento, pero no hubo diferencias significativas en los niveles de potasio sérico (aumento medio, 0,2 mEq / L, ambos)⁵⁴. En base a un análisis que se realizó en 12 ECAs de pacientes con ICC con o sin diabetes mellitus se evidenció que existe una fuerte asociación entre aumentos agudos de la creatinina sérica de hasta un 30% que tienden a estabilizarse dentro de los primeros 2 meses de tratamiento y preservación a largo plazo de la función renal. Este llamado pseudo deterioro de la función renal, no parecería estar asociado a peor pronóstico. Por lo tanto, la retirada de los IECA en estos pacientes debe ocurrir sólo cuando el aumento de la creatinina supera este porcentaje dentro de los primeros 2 meses de iniciado el tratamiento, o se desarrolla hiperkalemia, es decir, nivel de potasio sérico de 5.5 mEq/L o más⁵⁵.
En el caso de los antagonistas del receptor de angiotensina II, en diferentes estudios, entre ellos el CHARM Alternative se vio una reducción del 23% en la variable combinada de mortalidad cardiovascular u hospitalización por ICC (el 33 frente al 40%; p < 0,001) ⁵⁶. Conclusiones similares se evidenciaron en otros estudios y metaanálisis, estableciendo que no difieren en eficacia para reducir la mortalidad por todas las causas y las hospitalizaciones por ICC, y que estos deben considerarse como alternativas adecuadas a los IECA. A nivel renal los ARA II han demostrado como los IECA disminuir la progresión de la caída de la TFG y la proteinuria⁵⁷ˉ⁵⁸. También se ha objetivado el pseudo deterioro de la función renal en este grupo farmacológico, presentando las mismas características pronósticas que en el caso de los IECA.
Uno de los mayores beneficios de estas drogas, es el efecto a nivel de la autorregulación renal, disminuyendo el hiperfiltrado glomerular y en un segundo momento la albuminuria, estos están vinculados con la vasodilatación de las arteriolas glomerulares, sobre todo de la eferente. La presencia de albuminuria este asociado a mayor progresión de la ERC y su estaría asociada a una mejor respuesta por parte de estos grupos farmacológicos. La protección está vinculada con efectos en el control de la tensión arterial y estos mecanismos mencionados. Los bloqueadores del sistema renina-angiotensina, ya sea inhibidores de la enzima convertidora (IECA) o antagonistas del receptor de angiotensina II (ARAII), han demostrado en múltiples estudios, tanto en nefropatías con proteinuria diabéticas y no-diabéticas, un beneficio en retardar la progresión de la ERC más allá del efecto producido por el descenso de la tensión arterial. Estos fármacos retardan la progresión a través de mantener cifras tensionales adecuadas, disminuir la presión del capilar glomerular, desacelerar el proceso de fibrosis renal y disminuir la permeabilidad del capilar glomerular a las proteínas, disminuyendo así el daño glomerular y tubulointersticial. Los IECA y los ARA II se asociaron con reducciones similares en la mortalidad en pacientes con ERC, incluso en los pacientes en estadios avanzados de falla renal⁵⁹.
La dosis óptima utilizada se encuentra establecido en base a los ensayos randomizados. En el estudio ATLAS (The Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival) se valoraron dosis altas o bajas de lisinopril, se analizó la aparición de efectos secundarios y la necesidad de interrumpir o reducir la dosis de fármaco por efectos adversos como la hipotensión arterial o la disfunción renal. En sólo 4,2% no se pudo incrementar la dosis por síntomas de hipotensión (2%) o disfunción renal o hiperpotasemia (2,3%). En más del 90% de los pacientes de ambos grupos fue posible realizar la titulación de dosis, permaneciendo estable a lo largo del seguimiento. Los porcentajes de abandono fueron 27,1% en el de baja dosis y 30,7% en el de alta dosis. En general, los pacientes con un mayor riesgo de intolerancia a los IECA (presión sistólica <120 mmHg, creatinina plasmática mayor a 1.5 mg/dl, edad mayor a 70 años y diabéticos) toleraron las dosis elevadas. En base a estos resultados y a otros estudios es el motivo por el cual debemos tratar de elevar a la máxima dosis tolerada por los pacientes, demostrado que esta medida disminuye el número de internaciones por insuficiencia cardíaca, pero no presenta un impacto contundente en la mortalidad cardiovascular⁶⁰ˉ⁶¹. Distintos análisis indican claramente que existe una brecha sustancial entre las recomendaciones de las guías de tratamiento y La tasa de prescripción del mundo real para los inhibidores del SRAA. Entre pacientes con comorbilidades cardiorrenales se evidenció que más de la mitad se les prescribió menos de la dosis recomendada y aproximadamente del 14% al 16% había interrumpido el tratamiento⁶²ˉ¹¹. Una observación extremadamente importante de este estudio es que los pacientes que estaban en tratamiento y no se encontraban con dosis máximas o que interrumpieron tuvieron peores resultados cardiorrenales y mayor mortalidad que los pacientes con dosis máximas. No es menor también destacar, que las dosis bajas o intermedias también serían eficaces para frenar el SRAA, y prevenir efectos deletéreos, presentando menor tasa de hipotensión arterial⁶³.
En cuanto a los efectos adversos tanto con el uso de IECA o ARA II la incidencia de hiperpotasemia es infrecuente en los diferentes estudios siendo de 6,0% y 1,1% utilizando una definición de >5,5 y >6,0 mEq/L respectivamente. Los predictores independientes de hiperpotasemia (>5,5 mmol / L) fueron el valor de creatinina sérica basal, el potasio sérico, la clase funcional III o IV, el diagnóstico de diabetes mellitus o fibrilación auricular, todos presentando una asociación estadísticamente significativa⁶⁴. Los pacientes que se sabe que obtienen el mayor beneficio de estos fármacos (pacientes con ERC con DBT o IC) son los mismos que presentan mayor riesgo de desarrollar hiperpotasemia. Hay baja incidencia de hiperkalemia con el uso de estas drogas en ERC en estadio III o IV, si bien presenta más riesgo de desarrollarla⁶⁵.
Otros de los efectos adversos es el deterioro de la función renal en las primeras semanas de inicio de la terapia con el uso de estas drogas presenta una analogía del uso de betabloqueantes en la población con ICC, ya que disminuyen la TFG aumentando de esta manera la creatinina, pero a la vez reducen la hiperfiltración glomerular y la albuminuria, mecanismos vinculados con efectos deletéreos renales a largo plazo. Dentro de lo observado se produce un aumento de menos del 30% de la creatinina manera sostenida, aumentos mayores tienen criterio de suspensión de la medicación y valorar otras situaciones que pueden gatillar la elevación de esta, como la hipotensión arterial, la estenosis de las arterias renales, el uso asociado de diuréticos o de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
Estas dos reacciones adversas han llevado a que se decline el uso de esta medicación en pacientes en estadios renales crónicos. Pero a la vez en la población portadora de SCR presenta un mayor beneficio a largo plazo en función de la mejoría de los desenlaces renales más allá de los cardiovasculares. Se encuentra actualmente realizándose el estudio STOP ACEi, en el que valorará la utilidad de estas drogas en el contexto de disfunción renal crónica severa, valorando seguridad y eficacia en pacientes con deterioro severo de la función renal⁶⁶.
El tratamiento con ARA II o IECA son pieza clave del tratamiento de la IC-FEr y ERC por separado, ya que han demostrado reducción de la morbimortalidad en estos síndromes. Los IECA son de primera elección respecto a los ARA II que se deberían utilizar sólo en caso de intolerancia o alergia a los primeros. En base a lo descripto se debe medir la creatinina y la TFG en 1 a 4 semanas luego del inicio de la terapia en base al riesgo del paciente, es decir cuan deteriorada este su función renal. Un aumento menor al 25-30%, que se estabiliza durante el primer mes como se estableció se asoció con una respuesta beneficiosa a largo plazo, en comparación de los pacientes que no presentan modificación de los niveles de creatinina. Se debe controlar además el descenso de la albuminuria con estas drogas, por cada reducción del 50% de la albuminuria, el riesgo de enfermedad renal terminal, de trastornos cardiovasculares y el de insuficiencia cardíaca disminuye 45, 18 y 27% respectivamente. Resulta interesante destacar que los que deterioran TFG de manera leve (pseudo deterioro de la función renal), son los que más se benefician de su uso a nivel cardíaco y suspender la terapéutica se encuentra asociada a mayor mortalidad cardiovascular.
El uso combinado de IECA y ARA II se ha desaconsejado tanto en el contexto de IC y ERC por el mayor riesgo de eventos adversos. En base a lo establecido hay recomendación del uso de estos grupos farmacológicos en SCR con deterioro leve a moderado de la TFG, no contando con la evidencia suficiente para recomendarlo en caídas severas de la TFG (ERC en estadio IV o V).
Antagonista del receptor de angiotensina II / Inhibidor de neprilisina (ARNI).
Los péptidos natriuréticos (PN) como el cerebral (BNP) y auricular tienen una amplia gama de efectos cardiovasculares, entre ellos la disminución de la resistencia vascular periférica y la contracción de volumen intravascular. Presentan además un efecto contrarregulador en el que inhiben la secreción de renina y aldosterona. A nivel renal producen vasodilatación selectiva en las arteriolas aferentes aumentando la presión de los capilares glomerulares, y de esta manera la filtración glomerular. Inhiben la reabsorción de sodio y de agua con un efecto natriurético y diurético respectivamente. La neprilisina es esencial para el catabolismo de los péptidos endógenos vasoactivos, entre ellos los PN, la bradiquinina y la adrenomodulina. La inactivación de la neprilisina por medio de moléculas como el sacubitril resulta en el aumento de los niveles de estas sustancias, que limitan la sobre activación neurohumoral, y así la retención del sodio y el remodelado cardiovascular⁶⁷.
En una población de más de 8400 pacientes con ICC en clase funcional II-III y con FEY menor a 40%, fueron randomizados a recibir sacubitril/valsartán (LCZ696) o enalapril, el primero presentó una diminución del combinado de muerte cardiovascular e internación por ICC (21,8%) en el grupo (HR de 0,80; IC de 95%, 0,73 a 0,87; P <0,001). Presentó además disminución significativa de la muerte cardiovascular y las hospitalizaciones por IC en un 21% (P <0,001). Es importante destacar que se evidenció menor caída de la TFG e hiperpotasemia que en el grupo enalapril. Como criterio de exclusión los pacientes debían presentar una TFG estimada de ≥ 30 ml/min/1.73 m2⁶⁸. Presentaron un riesgo de 6% de presentar hiperkalemia severa es decir niveles mayores a 6 mEq/L muy similar al grupo que recibió enalapril. A partir de estos estudios el sacubitril/valsartán está recomendado como sustituto de los IECA o ARA II para reducir adicionalmente el riesgo de hospitalización por ICC y muerte cardiovascular sumados a la terapia médica óptima. Se ha demostrado ser seguros en una población con ERC, siendo seguro y eficaz en estabilizar la función renal a los 6 meses⁶⁹. En un estudio de ICC con fracción de eyección preservada, el tratamiento con LCZ696 durante 36 semanas se asoció con la preservación de la TFG en comparación con la terapia con valsartán, pero presentando un aumento en la albuminuria. El aumento de la albuminuria pareciera estar vinculado con el aumento de la presión a nivel intraglomerular generado por la vasodilatación desencadenada por los PN, pero no está asociado con la caída de la tasa de filtrado glomerular⁷⁰.
Se evaluó los desenlaces renales del sacubitril/valsartán en 54 pacientes con ICC en un seguimiento ambulatorio. Los pacientes fueron evaluados y fueron comparados con un grupo de 30 controles históricos. Los mismos presentaban una edad media de 65 años, una TFG media de 59 mil/min/1.73m2. La presión arterial sistólica disminuyó durante el seguimiento (p = 0,014), mientras que la FEY aumentó ligeramente (p <0,001). La función renal mejoró después de 12 meses en comparación con los controles históricos (p para interacción <0,001) y se encontró un mayor beneficio en sujetos menores de 65 años (p para interacción = 0,002) y pacientes con ERC (p para interacción = 0,009). Se registró un aumento estadísticamente significativo (p = 0,009), pero no de manera clínica, del potasio sérico. Este es el primer estudio centrado en los efectos renales de sacubitril/valsartán en la ICC con fracción de eyección reducida un contexto clínico de la vida real. La TFG mejorada, a pesar de una presión arterial más baja, representa una importante confirmación no evidenciada en otros ensayos clínicos⁷՚ˉ⁷². Se evidenció además que esta molécula mejora los niveles de hematocrito en pacientes con SCR, de esta manera mejorando uno de los conectores y potenciadores de este síndrome. En cuanto a los efectos adversos y tasa de abandono fueron del 10%, son similares a los publicados en los ensayos clínicos, el efecto adverso más frecuente fue la hipotensión arterial⁷⁴.
De esta manera se presenta evidencia suficiente para utilizar este grupo farmacológico en el SCR con ERC leve a moderada (estadios I, III y III) siendo seguro y eficaz al disminuir la caída de la TFG y no presentar a la vez un riesgo elevado y frecuente de hiperkalemia. Se necesitan más estudios para definir su seguridad y eficacia en esta población, y valorar que sucede con lo que presentan menos de 30 mil/min/1.73 m2 de clearence de creatinina. Al igual que con el uso de IECA o ARA II se debe tener precaución en controlar la función renal y los niveles de potasio, sobre todo en la ERC con caída moderada de la TFG.
Bloqueadores β-adrenérgicos
El SCR provoca un estado de hiperactividad simpática que estimula las propiedades cardíacas y aumenta las resistencias vasculares sistémicas. Estos mecanismos se encuentran vinculados con la fibrosis y necrosis dando lugar al remodelado ventricular. El papel de los betabloqueantes es atenuar el efecto tóxico determinado por las catecolaminas, presentando así una acción antirremodelado, antiisquémica, antiarrítmica y mejora el metabolismo cardíaco. A nivel renal los receptores adrenérgicos estimulan la liberación de renina estimulando de esta manera la activación del SRAA. Los bloqueadores β-adrenérgicos se han evaluado en numerosos ECAs y ha demostrado mejorar la clase funcional y la FEY, aliviar los síntomas, reducir la carga de la hospitalización y prolongar la sobrevida. Este grupo farmacológico no produce disminución de la TFG, a pesar de esto, los ensayos en ICC han excluidos pacientes con disfunción renal grave, posiblemente debido a preocupaciones sobre la excreción renal reducida de ciertas moléculas, como el atenolol, el nadolol o el sotalol. En el MERIT-Heart Failure la eficacia fue consistente en las categorías de TFG examinadas (<45, 45 a 60 y >60 ml/min/1,73 m2). El efecto de metoprolol fue más pronunciado en pacientes con TFG menor a 45 ml/min/1,73 m2⁷³. Se ha demostrado la misma eficacia en otros estudios y metaanálisis presentando además un adecuado perfil de seguridad en estos estadios de disfunción renal⁷⁴ˉ⁷⁵ˉ⁷⁶. Se encuentra así evidencia robusta para la indicación de estas drogas en ERC en todos los estadios, es decir incluyendo a deterioros moderados a severos de la TFG. Si bien no se ha demostrado impacto clínico directo en desenlaces renales mayores, seguramente la ausencia de indicación en el SCR estará vinculada con un peor pronóstico cardiorrenal seguramente por progresión de la ICC.
Antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM).
Los antagonistas del receptor de aldosterona (Espironolactona y eplerenona) al bloquear el receptor de aldosterona de manera selectiva o no selectiva producen por vías directas e indirectas la disminución de las acciones mediadas por este esteroide, entre ellas la producción de la angiotensina II y el aumento del tono simpático, sobre todo en pacientes que presentan tratamiento con IECA o ARA II. Su mayor beneficio en el análisis de subgrupos en los pacientes tratados con estos principios activos en los estudios abala la existencia de la activación aldosterónica por otras vías ajenas al SRAA, fenómeno reconocido como escape aldosterónico. He aquí la importancia que pareciera inhibir este eje en el SCR por todas las vías posibles. El efecto diurético es modesto, y esto se demuestra evidenciando que no hay diferencias considerables en el peso de los pacientes, tampoco afectando de manera significativa la tensión arterial o la frecuencia cardíaca. Por lo tanto, se establece que el mecanismo más importante radica en un efecto cardioprotector desencadenado por disminuir la síntesis de colágeno, es decir la fibrosis miocárdica. Inhibir el eje no solo implica un mecanismo de freno del SRAA, si no también simpaticolítico, antiinflamatorio y reducir el estrés oxidativo, de esta forma se presenta un efecto contra el remodelado miocárdico por todas las vías deletéreas activadas en el SCR. Como se estableció previamente los IECA y ARAII presentan un efecto a nivel vascular mejorando la distensibilidad arterial y disminuyendo la disfunción endotelial, se vincula también, que estos efectos están mediados por los antagonistas mineralocorticoides. Se ha estudiado que la aldosterona a nivel renal produce glomeruloesclerosis, fibrosis intersticial renal y tubulopatía. Hasta hace poco, la evidencia del uso de ARM en contexto de falla renal crónica no parecía presentar beneficio en disminuir la caída del filtrado glomerular o la disminución de la albuminuria. De acuerdo con los últimos hallazgos, esto pareciera no ser así, y que el bloqueo más selectivo en pacientes renales crónicos produce una mejoría de los desenlaces renales como la caída de la tasa de filtrado glomerular y la albuminuria. Los pacientes con disfunción renal crónica presentan a medida que disminuyen su TFG un aumento relativo de la volemia que puede ser parcialmente abolido por el efecto de estas moléculas. Pero por el otro lado los que presentan ERC en estadio avanzado, sobre todo a partir del estadio III, evolucionan con una disminución en la eliminación de potasio. Por esto, el riesgo de desarrollar hiperkalemia con el uso de ARM y más aún con la terapia añadida que bloquea el SRAA es mayor. Esta situación a veces no es trasladable a todos los pacientes con ERC, encontrando poblaciones con falla renal moderada a severa con una eliminación no tan deteriorada de este ion⁷⁷ˉ⁷⁸.
En la población con ICC sintomáticos con menos de 35% de fracción de eyección presentan disminución de la mortalidad, internación por progresión de esta y mejoría sintomática con el uso de los ARM. Estos estudios presentan como criterio de exclusión, en función de disminuir la probabilidad de hiperkalemia, a la insuficiencia renal grave (menos de 30 mil/min de clearence de creatinina o menos de 2.5 mg/dl de creatinina) y lo que presentan un potasio mayor a 5 mEq/L. Se deben resaltar dos puntos, uno de ellos es que la población presentaba como media, una creatinina plasmática de 1.1 mg/dl y por el otro lado los que presentaban clearence de creatinina más deteriorados no presentaban aumentos significativos de la creatinina. Se enfatiza de esta manera que no se constató en estos estudios randomizados un aumento significativo de la creatinina en contra del placebo, que la incidencia de hiperkalemia fue menor a 5% en la mayoría de los estudios, y que la tasa de hiperkalemia severa definida como potasio mayor a 6 mEq/L o complicaciones por hiperkalemia fueron muy infrecuentes, presentando mayor riesgo los que presentaban creatininas más elevadas⁷⁹ˉ⁸⁰.
De esta manera esta terapéutica no se encuentra contraindicada en la ERC leve a moderada, es decir clearence de mayores a 30 mil/min/1.73 m2 de hecho, en base a análisis post hoc, los pacientes con ERC presentaban mayor beneficio. Si bien hay que presentar precaución y realizar controles más frecuentes de laboratorios en los que presentan TFG entre 30-60 mil/min/m2. Se puede establecer que en este rango de disfunción renal se pueden utilizar la dosis de 25 mg/día (en vez de la dosis objetivo de 50 mg/día), o utilizarla en días alternos en caso de potasio mayores a 5.5 mEq/L. Se deberá suspender el tratamiento en caso de potasemias mayores a 6 mEq/L. No hay evidencias jerarquizable del uso de ARM en ERC con menos de 30 mil/min/1.73 m2. Se encuentra actualmente disponibles terapias quelantes de potasio como el patiramer, para disminuir la posibilidad de la hiperpotasemia en pacientes con ERC e ICC y de esta manera se pueden emplear estas moléculas incluyendo a los antagonistas del SRAA, y de esta manera preservar el beneficio clínico que brindan estos grupos farmacológicos en el SCR⁸¹.
Por último, cuando se utilizan estos grupos farmacológicos se deben tener en cuenta diferentes situaciones clínicas. Primero esta población se encontrará en tratamiento con algún antagonista del SRAA (IECA, ARAII o INRA) presentando de esta manera mayor riesgo de hiperkalemia, de todos modos, de acuerdo con los resultados establecidos previamente se realizaron en base a una población tratada en más de un 90% con alguna de estas drogas, se enfatiza que el riesgo de hiperkalemia es bajo. Segundo, los pacientes más ancianos son los que presentan mayor riesgo, y esto es debido a que cuentan con TFG más bajas⁸².
Los ARM han demostrado ser beneficiosos en los pacientes con IC con fracción de eyección reducida y están demostrando también mejorar los desenlaces renales en los renales crónicos presentando de esta manera un efecto protector cardiorrenal. Quedará por establecer en una población con ICC que sucederá con las moléculas más selectivas y por el otro lado realizar mayor uso de quelantes de potasio en la población que tenga riesgo de hiperkalemia severa para poder contar con los beneficios brindados.
Inhibidores del cotransportador sodio glucosa (ISGLT2).
En los últimos años ha surgido una nueva estrategia terapéutica en los pacientes con IC-FEyR y en la ERC produciendo un cambio en el modelo del tratamiento de estos síndromes, la utilización de inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (ISGLT2). Su beneficio a nivel cardiorrenal no es aún del todo comprendido⁸³. En grandes ECAs estos presentaron disminución de desenlaces cardiovasculares mayores, entre ellos el más jerarquizable e indiscutible, el de disminuir la internación por ICC, un punto de quiebre en cuanto a la evolución y el pronóstico de esta población. Además, desde el punto de vista renal han demostrado atenuar la progresión de la caída de la TFG y la albuminuria en renales crónicos. Se analizará un nuevo modelo, el cardiorrenometabólico y porque estas moléculas presentan beneficios en los portadores del SCR⁸⁴.
En el estudio de la fisiopatología de la ICC, se dio paso por un modelo cardiorrenal, hemodinámico, neurohormonal y por último el genético. Debido a la eficacia clínica que presentan los ISGLT-2 surge el interrogante si jugará algún rol la hiperglucemia y otras alteraciones metabólicas secundarias a la insulinorresistencia y a la hiperinsulinemia en el desarrollo y la progresión de la ICC. Se conoce desde hace años la interrelación de la DBT como un factor de riesgo para el desarrollo de ICC, y que cuando estos la desarrollan, presentan mayor tasa de internaciones por reagudización y mortalidad cardiovascular. En el modelo cardiorrenometabólico estas noxas quizá presenten mayor peso del que se creen aún. Este modelo es más abarcativo y no solo comprende las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado, sino que propone al riñón como un amplificador de daños en este contexto (Ver figura N°3). El mecanismo de acción de los ISGLT2 es inhibir al cotransportador sodio-glucosa tipo 2 a nivel tubular renal, y de esta manera presenta efecto diurético, natriurético y glucosúrico. El último mecanismo establece que estas moléculas sean utilizadas como un antidiabético oral, pero además presentan otros efectos secundarios indirectos o ¨pleiotrópicos¨ no del todo aclarados que producen mejoría de parámetros clínicos y de laboratorio en el SCR. En base a lo establecido en la fisiopatología del SCR se gatillan múltiples mecanismos deletéreos que se potencian entre si produciendo círculos viciosos que se interrelacionan de manera “multidireccional”. La activación del SRAA, el sistema nervioso simpático, la inflamación y el estrés oxidativo generan ICC y ERC por separado. Además, la disfunción desencadenada de estos dos órganos potencia la activación de estos mecanismos deletéreos. Estos “gatillos” activados por diferentes vías generan la aparición de un nuevo componente, el metabólico, comprendido por la hiperglucemia, la insulinorresistencia y el hiperinsulinismo. A nivel cardiovascular estos últimos generan un remodelado directo (hipertrofia y fibrosis miocárdica, disfunción endotelial y cambios a nivel de las túnicas vasculares), activación de la inflamación, alteración en el metabolismo celular energético y generación de radicales libres. Quizá lo más interesante es que estimulan los sistemas neurohormonales entre ellos el más importante, que es el SRAA, quizá por disminuir el volumen extravascular y mejorar el intravascular⁸⁵ˉ⁸⁶. Por el otro lado la resistencia a la insulina conlleva además a la aparición de vasoconstricción arterial e hipervolemia potenciando los mecanismos antes descriptos. Es así como se genera un escenario claro para el desarrollo del síndrome de ICC. Un tercio de los pacientes con ICC sin DBT presentan hemoglobina glicosilada mayor a 5.7 gr/dl, los mecanismos generadores del SCR conllevan a la aparición de insulinorresistencia e hiperglucemia (efectos mediados por las catecolaminas, el cortisol y el glucagón). De esta manera la población con diabetes está predispuesta al desarrollo de ICC, y la ICC predispone a la aparición de insulinorresistencia, hiperinsulinismo e hiperglucemia, es decir desarrollar glucemia alterada en ayunas, intolerancia oral a la glucosa o incluso la DBT.
En el riñón la alteración del metabolismo hidrocarbonado produce una progresión del daño de dicho parénquima por la hiperglucemia misma, generando un daño celular múltiple (glomerular, tubular e intersticial). La vasodilatación de la arteriola aferente secundaria a la inhibición del reflejo tubuloglomerular (no solo mediada por esta vía, sino también por la hiperinsulinemia) y la glucosuria desencadena hiperfiltrado generan hipertensión glomerular. Este hiperfiltrado glomerular conlleva a mayor daño de la membrana basal renal con pérdida de su electronegatividad con la aparición de albuminuria⁸⁷ˉ⁸⁸. También a destacar, la activación del SRAA y el SNS favorecería la sobreexpresión de receptores SGLT2 a nivel renal en este contexto, potenciando el daño tubular directo por la reabsorción de glucosa. A largo plazo estos cambios producen una disminución de unidades funcionales renales por daño celular y a la compensación de otras nefronas que con el tiempo claudicaran y llevaran a la ERC⁸⁷ˉ⁸⁸ˉ⁸⁹.
Es menester recordar que la ICC genera caída del volumen minuto e hipertensión intersticial renal desencadenan el descenso de la TFG, con activación del SRAA y estimulando al reflejo tubuloglomerular, desencadenando vasodilatación de la arteriola aferente y vasoconstricción de la eferente. Estos mecanismos son generadores de hiperfiltrado glomerular potenciando así los mecanismos deletéreos. Las nefronas hiperfiltrantes son una vía común de daño en los pacientes con disglucemias, DBT, ERC y la ICC, que actúa como otro potenciador de daño cardiorrenal. Como todo mecanismo compensatorio presentará un límite y llevara al paciente si no se detiene al desarrollo del SCR⁹⁰.
SCR e ISGLT2
De esta manera se presentaron los mecanismos fisiopatológicos deletéreos agregados en la ICC, es decir la aparición la insulinorresistencia con la hiperglucemia, y la ERC propiamente dicha con la hiperfiltración glomerular. Quizá sea por este motivo, que los pacientes con ICC se benefician de principios activos que frenen de manera directa e indirecta la potenciación de la activación del SRAA que genera la alteración del metabolismo hidrocarbonado, pero por sobre todo la progresión de la ERC generados por la hiperfiltración glomerular y la albuminuria deletérea.
Se encuentran en estudio ya hace más de diez años la glifozinas o los ISGLT-2, publicándose múltiples estudios desde el hallazgo de manera inesperada del beneficio de estas al disminuir la tasa de internaciones por ICC en pacientes diabéticos de alto riesgo cardiovascular.
En el contexto del paciente con IC-FEr con menos de 30% de FEY y bajo tratamiento médico óptimo tanto en diabéticos como en no diabéticos se observó disminución de la mortalidad cardiovascular de manera marginal en el DAPA-HF, disminuyendo más del 30% del riesgo de internaciones por insuficiencia cardíaca⁹¹. En el segundo gran estudio, el EMPEROR Reduced, con una población con mayor clase funcional (III y IV) y mayor optimización de las terapias médicas y eléctricas usando empaglifozina no se logró significancia estadística en el desenlace de muerte cardiovascular, disminuyendo nuevamente las internaciones por ICC⁹². En un metaanálisis de estos dos estudios, los ISGLT-2 disminuyen la muerte de cardiovascular en los pacientes con ICC, no llegando al desenlace de muerte en el EMPEROR Reduced probablemente por presentar pacientes más graves y con mayor tratamiento óptimo⁹³.
Desde el punto de vista fisiopatológico se conoce su efecto a nivel renal, pero se proponen múltiples mecanismos por los cuales resultan ser beneficiosos a nivel cardiovascular. Uno de ellos es debido a su efecto diurético que permite la optimización de la precarga y poscarga ventricular, quizá esta acción se encuentre vinculado con el beneficio a corto plazo. Los mecanismos a largo plazo se deberían a la disminución del edema intersticial a nivel vascular y miocárdico, mejoría del metabolismo energético miocárdico, inhibición del intercambiador Na+/H+ y reducción de la necrosis y fibrosis miocárdica. A nivel renal estas drogas reducen el efecto nocivo que genera la reabsorción de glucosa y aumenta la oferta de sodio a nivel de la mácula densa disminuyendo la activación del reflejo túbuloglomerular. El inhibir este mecanismo disminuye la vasodilatación de la arteriola aferente disminuyendo la presión intraglomerular y de esta manera el hiperfiltrado con la albuminuria. Pero quizá uno de los interrogantes por resolver es si el mayor beneficio presentado estaría vinculado con la disminución de la activación directa e indirecta del SRAA y la progresión de la ERC, mecanismos por los cuales otros grupos farmacológicos han presentado beneficio.
Estos efectos no solo se observan a nivel de la ICC, sino además en el paciente con ERC tanto diabéticos como no diabéticos en el que se ha demostrado un descenso de la caída de la TFG y disminuir la carga filtrada de proteínas. En el estudio CREDENCE en una población de pacientes diabéticos con ERC en estadio II-III, se estableció un efecto renoprotector al disminuir el compuesto renal mayor (trasplante renal, necesidad de diálisis o enfermedad renal en estadio terminal), disminución de los niveles de albuminuria y enlentecimiento en la progresión de la caída de la TFG⁹⁴. En el estudio DAPA-CKD (Dapaglifozin in Patients with Chronic Kidney Disease) en una población con diabetes y sin diabetes la dapaglifozina disminuyó de manera significativa los desenlaces cardiovasculares y renales mayores (progresión de la ERC, requerimiento de diálisis o trasplante renal). No es menor destacar que en ambos estudios la población se encontraba bajo tratamiento con IECA o ARA II, presentando de esta manera un efecto agregado⁹⁵.
Hay algunas características en base a los estudios que predicen mayor respuesta como el deterioro de la FEY, sintomáticos con clase funcionales leves a moderadas (II-III), ERC en estadio II-III y los que presentan mayores niveles de albuminuria. Las poblaciones con clase funcionales más altas y con ERC grave no presentan un beneficio tan marcado en el análisis de subgrupos, planteando si es posible revertir los daños deletéreos de los mecanismos activados en el SCR grave, será que el daño parenquimatoso es tan grave que no se puede revertir y el efecto diurético tampoco no llegue a manifestarse. De esta manera actualmente se cuenta con evidencia científica para los pacientes con IC-FEr y para los renales crónicos con proteinuria. Estas drogas presentan un adecuado perfil de seguridad, la tasa de efectos adversos en los diferentes ensayos no difiere con el grupo placebo, siendo el más frecuente es la infección urinaria no complicada. No presentando otros efectos nocivos vinculados a los otros grupos farmacológicos como la hipotensión arterial o aumento de creatinina y de potasio séricos.
A modo de resumen se concluye que los ISGLT-2 presentan tres grandes efectos. El diurético que permite optimizar las cargas ventriculares, un efecto que puede ser más pronunciado en los pacientes congestivos. Y los vinculados con el beneficio a largo plazo vinculados con evitar el remodelado cardiorrenovascular adverso. Estos son el control metabólico (disminución de la hemoglobina glicosilada, tensión arterial y peso) y el beneficio renoprotector (Disminución de la hiperfiltración glomerular, la proteinuria y la disminución de la TFG) y el cardioprotector ya explicado⁹⁶.
4- Discusión
El SCR se encuentra afecta a 1/3 de la población con ICC, según los diferentes registros. Sin embargo, este síndrome complejo que ensombrece el pronóstico de los pacientes con ICC, se encuentre probablemente sub diagnosticado. Sabemos por los estudios randomizados que avalan el uso de los grupos farmacológicos para la IC-FEr, que los pacientes presentaban valores de creatinina media de 1.1 a 1,2 mg/dl o un clearence de creatinina entre 50-60 mil/min/1.73 m2. Esto refleja por un lado la presencia de al menos un deterioro leve de la TFG. En segundo lugar, el diagnóstico de SCR era realizada por cálculo de TFG o por valor de creatinina sérica, sin tener en cuenta la presencia de otros marcadores como la albuminuria, que podría anticipar nuestro diagnóstico sobre todo cuando presentan caídas leves de la TFG.
El modelo cardiorrenometabólico amplía la visión fisiopatológica de la ICC, el SRAA promoverá la disfunción cardiorrenal y de manera indirecta la alteración del metabolismo de los hidratos de carbono con la generación de insulinorresistencia, hiperinsulinismo e hiperglucemia. Estos ultimas noxas lamentablemente potenciarán al SRAA y generarán a su vez daño cardiorrenal directo. Por otro lado, la hiperfiltración glomerular generada por sobre activación del SRAA es un mecanismo adaptativo y deletéreo para compensar la caída de la TFG. Esta hiperfiltración se encuentra asociada al desarrollo de albuminuria, con el riesgo de presentar mayor daño renal crónico. Se establece así, una visión fisiopatológica más amplia, comprendiendo el impacto de los ISGLT2 en esta red de conectores cardiorrenales.
Hasta el momento, las medidas farmacológicas que mas impacto clínico han brindado son los grupos de moléculas que inhiben de manera directa o indirecta el SRAA. Los antagonistas del SRAA (IECA, ARA II, ARNI y ARM) han presentado en los estudios disminución de desenlaces mayores como mortalidad cardiovascular e internaciones por ICC. Se ha establecido además su eficacia renal al disminuir la progresión de la ERC y la albuminuria, presentando en las poblaciones estudiadas un bajo riesgo de caída significativa de la TFG (pseudo deterioro) y de hiperkalemia. Este pseudo deterioro de la función renal estuvo vinculado a mejores desenlaces cardiovasculares con estos grupos farmacológicos. Probablemente en la vida real el temor a los efectos adversos y el desconocimiento de la eficacia en puntos renales desencadene una sub indicación en el uso de estos grupos farmacológicos. Si no se indicaran estas terapéuticas seguramente la población con ICC presentaran mayor riesgo de ERC, esto lamentablemente no se puede comprobar actualmente. Terapias vasodilatadoras arteriales o venosas como la asociación hidralazina – dinitrato de isosorbide han demostrado beneficio por su efecto hemodinámico, pero no han disminuido el porcentaje de muerte súbita, probablemente por no presentar un efecto anti remodelado significativo. De hecho, actualmente se encuentra en revisión si esta asociación presenta beneficio, y no es menor establecer su baja adherencia terapéutica, las dosis necesarias generalmente son altas y que en la población con ERC la terapia con hidralazina se debería ajustar.
Se pueden utilizar estos grupos farmacológicos hasta la ERC en estadio III, no se recomendaría su utilización en estadios más avanzados por el riesgo de hiperkalemia. La aparición de los quelantes de potasio, jugarán un rol en el mantener estas terapias en falla renal avanzada, y así poder contar con su beneficio cardiovascular. Por otro el uso de dosis bajas de estas moléculas ante caso de intolerancia también produciría efectos beneficiosos a nivel cardiorrenal. En base a la evidencia el uso de ARNI presenta mayor eficacia a nivel cardiovascular y probablemente a nivel renal. Los desenlaces renales son habitualmente tardíos, es decir se ve el beneficio de la magnitud de las terapias nefroprotectoras a largo plazo, por lo tanto, queda dilucidar con mas estudios que sucede con el uso de los ARNI, probablemente al presentar efectos beneficios a nivel de ICC se vea plasmado en un mejor perfil renal a largo plazo.
Los ISGLT2 inhiben de manera directa como indirecta la activación del SRAA, si bien se han explicado múltiples mecanismos de estos grupos farmacológicos, hipotéticamente en base a esta monografía se propone que sería el responsable del beneficio cardiorrenal de este grupo farmacológico. Han demostrado disminuir en los múltiples estudios, los desenlaces renales (Progresión de ERC, requerimiento de diálisis o trasplante renal) y disminuir la mortalidad cardiovascular e internaciones por ICC. No es menor establecer que estos beneficios se encuentran agregados a las otras terapias. Presentan un adecuado perfil de seguridad, por lo tanto, se espera que no cuenten con la restricción de su uso por el riesgo de efectos adversos como las otras terapias. La evidencia de insulinorresistencia y realizar el diagnóstico de DBT en la población con ICC nos marcará mayor riesgo y posibilidades terapéuticas. Un interrogante es conocer si los pacientes con síndromes intermedios (intolerancia a la glucosa o con glucosa en ayunas alterada) podrán presentar mejor respuesta a los ISGLT2.
Estas drogas presentan un nicho en los pacientes con IC-FEr con o sin ERC, y en la fracción de eyección preservada cuando presentan disfunción renal, por otro lado, se plantean otros escenarios como los que presentan intolerancia a los antagonistas del sistema renina angiotensina aldosterona ya sea por hipotensión arterial sintomática o hiperkalemia o aún peor, el temor médico al uso de bloqueantes del SRAA. Se puede plantear estas drogas dentro del arsenal terapéutico de inicio en conjunto con los betabloqueantes. Estos fármacos cambian de manera contundente el modo de enfocar no solo la diabetes, sino a la ICC y a la ERC.
Es así como mediante las medidas higiénico-dietéticas, el control de la anemia y el tratamiento farmacológico el evitan la caída de la TFG o la presencia de albuminuria serían objetivos terapéuticos en este síndrome. Todos los grupos farmacológicos establecidos presentan un efecto renoprotector tanto de manera directa como indirecta. No hay estudios enfocados en una población con SCR con ERC moderado, y esto es una deuda para esta patología. (Ver figura N°4).
5- Conclusión
La importancia de realizar el diagnóstico de SCR crónico radica en comprender que dentro de la ICC hay un gran espectro de intensidad de daño renal que el paciente puede presentar. La imposibilidad de poder clasificar de manera sencilla a los pacientes en qué tipo de SCR presentan, no debe de quitarle la importancia clínica, pronóstica y terapéutica de realizar diagnóstico de ser portador de esta ¨bidisfuncionalidad¨. La ERC es causa y consecuencia en la ICC, sus mecanismos patogénicos son múltiples, complejos y se entrelazan entre sí. La aparición de la disfunción renal crónica desencadena un doble golpe, actúa como potenciador de los conectores patológicos y a la vez está vinculado con una disminución de la prescripción de las terapias que han demostrado disminuir la morbimortalidad. El riesgo real renal de los pacientes con ICC quizá siempre estuvo oculto por las terapias nefroprotectoras usualmente utilizadas. El aumento de sobrevida de los pacientes con ICC gracias a las mejoras en las terapéuticas, traerá en consecuencia presentarán más riesgo de ERC en su evolución; por lo tanto, proteger al riñón en estadios precoces de la ICC significara realizar cardioprotección. El arsenal terapéutico para el paciente portador del SCR es limitado, y el tratamiento con antagonistas del SRAA pareciera no ser suficiente y a veces incluso no es utilizado. Los ISGLT-2 plantean un arma complementaria, no desplazan a los inhibidores del SRAA, pero quizá pueden ser más utilizados en la práctica por el no presentar el riesgo de hiperkalemia y falla renal. Sus múltiples efectos beneficios presentando un adecuado perfil de efectos adversos llevara a estas drogas a posicionarse seguramente en la primera línea de tratamiento frente al paciente cardiorrenal. Se ha demostrado que disminuyen el riesgo residual cardiorrenal que presentaban estos pacientes. Los beneficios cardiorrenales son claros a corto plazo, ahora también ofrecen una respuesta a largo plazo que queda aún por descubrir, como qué sucederá con puntos vinculados con la enfermedad coronaria como angina infarto o revascularización dado el impacto metabólico que presentan. (Ver figura N°5).
En el futuro, debido al envejecimiento población y la eficacia de las terapéuticas habrá una mayor proporción de pacientes con SCR. No solo debido a la edad, sino al aumento de prevalencia de patologías crónicas no trasmisibles como la HTA, la DBT, la obesidad y el síndrome metabólico (todos asociados con daño cardiorrenal). La causa de muerte del paciente con SCR continúa siendo la cardiovascular, por lo que una de las principales medidas cardioprotectoras es proteger al riñón aún en estadios avanzados de la afección renal.
Aún quedan factores por dilucidar, pero esta monografía ha intentado promover una visión integradora del SCR, formas de predecir su manifestación, y estrategias para su mitigación. El primer paso es anticiparse al daño, a fin de poder retrasar su aparición. Esta, tal vez, junto al manejo de los factores de riesgo cardiovascular, podría ser una de las llaves para torcer el pronóstico adverso y la elevada mortalidad de los pacientes con ICC.
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- Tablas y figuras
Figura N°1. Clasificación del SCR. Modificado de Borja Quiroga, Rafael Santamaría y Manuel Gorostidi. Nefrología al día. Síndrome Cardiorrenal. Disponible en: https://www.nefrologiaaldia.org/301.
Figura N°2: Mecanismos vinculados con la hiperfiltración glomerular. 1. La acción de la angiotensina II es preferentemente en la arteriola eferente, predominando que desencadene hipertensión glomerular. La hiperinsulinemia (Metabolismo hidrocarbonado alterado) y la inhibición del reflejo tubuloglomerular producen vasodilatación de la arteriola aferente. En el caso de la ICC la estimulación del reflejo tubuloglomerular y la resistencia a la insulina desencadena vasocontricción de la arteriola aferente, con hipertensión a nivel del glomérulo. Modificado de Tonneijck L, Muskiet MH, Smits MM, van Bommel EJ, Heerspink HJ, van Raalte DH et al. Glomerular Hyperfiltration in Diabetes: Mechanisms, Clinical Significance, and Treatment. J Am Soc Nephrol. 2017 Apr;28(4):1023-1039.
Figura N°3. Modelo cardiorrenometabólico. La caída del gasto cardíaco y de la TFG desencadena la activación de los múltiples conectores renales. La presencia de hipertensión arterial, obesidad, síndrome metabólico o trastorno del metabolismo de hidratos de carbono potencia a los conectores. GC: Gasto cardíaco. HTA: Hipertensión arterial. ERC: Enfermedad renal crónica. Modificado de Ronco C, Bellasi A, Di Lullo L. Cardiorenal Syndrome: An Overview. Adv Chronic Kidney Dis. 2018 Sep;25(5):382-390.
Figura 4°. Evidencia del tratamiento actual de la IC-FEr en el contexto del SCR. IECA: Inhibidores del sistema renina angiotensina aldosterona. ARA II: Antagonistas del receptor de angiotensina II. BB: Betabloqueantes. ARM: Antagonistas del receptor mineralocorticoides. ISGLT-2: Inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2. CDI: Cardiodesfibrilador implantable. TRC: Terapia de resincronización cardíaca. H-ISDN: Hidralazina-Dinitrato de isosorbide. Elaboración propia con base en Damman K, Tang WH, Felker GM, Lassus J, Zannad F, Krum H, et al. Current evidence on treatment of patients with chronic systolic heart failure and renal insufficiency: practical considerations from published data. J Am Coll Cardiol. 2014;63(1558-3597; 0735-1097; 9):853–71.
Figura N°5: Las terapias que inhiben al SRAA disminuyen su activación y de esta manera el remodelado cardiorrenal. Los bloqueantes del SRAA e ISGLT2 producen además mejoría de las cargas ventriculares y glomerulares. Los ISGLT2 presentan un efecto adicional que es el mejor control de la glucemia, peso y tensión arterial. Elaboración propia con base en Verma S, McMurray JJV, Cherney DZI. The Metabolodiuretic Promise of Sodium-Dependent Glucose Cotransporter 2 Inhibition: The Search for the Sweet Spot in Heart Failure. JAMA Cardiol. 2017 Sep 1;2(9):939-940.
8. Agradecimientos
Agradezco a mi familia, a mis compañeros de año y de guardia, y a la residencia por su constante motivación en los últimos meses sobre todo en el contexto de la pandemia. A los médicos del establecimiento y tutores, por su asesoramiento y ayuda para concluir la monografía.
