Estrategia de antiagregacion plaquetaria post angioplastia coronaria con colocación de stent en pacientes con fibrilación auricular crónica: “La era de los doacs”

OBJETIVOS

• Evaluar el mejor esquema actual de antiagregación plaquetaria post angioplastia transluminal coronaria (ATC) con colocación de stent en pacientes con Fibrilación Auricular crónica (FAc) anticoagulados, teniendo en cuenta características clínico-epidemiológicas, riesgo hemorrágico y  trombótico.
• Analizar la efectividad de la antiagregación plaquetaria en este tipo de pacientes, a corto y largo plazo.
• Caracterizar tratamiento pertinente para reducir riesgo isquémico y hemorrágico.

INTRODUCCION

La inhibición de la actividad plaquetaria juega un rol fundamental en el tratamiento en pacientes sometidos a ATC con colocación de stent bajo anticoagulación oral (ACO). Si bien existen guías e indicaciones actuales, la aparición constante de nueva evidencia, sugiere el planteo de ciertos interrogantes a la hora de seleccionar el mejor esquema antiagregante en este tipo de pacientes. Años atrás la doble antiagregación plaquetaria (DAPT) en pacientes con FAc ACO, ha sido un breve apartado en las directrices para el manejo de pacientes con ATC con colocación de stent. Hoy en día con el objetivo de disminuir el riesgo hemorrágico e isquémico en cada paciente, las diferentes sociedades demuestran la importancia de ser precisos al momento de tomar una conducta. Frente al tiempo de publicación de diferentes estudios y el año de actualización de las guías, las discrepancias entre las diferentes sociedades se hicieron evidentes; por lo que se incorporan nuevas actualizaciones y metaanálisis de estudios, con el fin de discernir la mejor conducta en nuestros pacientes.

La selección del esquema de DAPT en pacientes con FAc bajo ACO sigue planteando cierta confusión a la hora de evaluar diversos escenarios, características de los pacientes y circunstancias; conformándose el riesgo isquémico vs hemorrágico, los cuales intervendrán con la decisión acerca de cual debería ser la mejor triple terapia antitrombótico (TTA) o  doble terapia antritrombótica (DTA). Dentro de estos haremos hincapié en balance entre riesgo isquémico y hemorrágico donde se evaluara DTA  (ACO mas inhibidor P2Y12) vs TTA (ACO mas DAPT), y su duración de tratamiento acorde. De cara al futuro, el desafío a la hora de optimizar el tratamiento en este tipo de pacientes deberá plantear posibles puntos ciegos e interrogantes respecto de las últimas indicaciones vs la nueva evidencia con el fin de disminuir los eventos hemorrágicos sin aumentar eventos isquémicos, teniendo en cuenta que la tendencia actual es la disminución de fármacos en los esquemas.

METODOLOGÍA

La investigación es de carácter documental, apoyada en una exhaustiva consulta de material bibliográfico en las fuentes electrónicas, la cual se realizó a través de la lectura y análisis críticos de los temas fundamentales expuestos para aumentar la comprensión y desarrollar los objetivos planteados. Se privilegia como unidad documental el motor de búsqueda pubmed, medline, medscape, publicaciones científicas cardiológicas: European Heart Journal, World Journal of Cardiology, Journal of the American College of Cardiology, New England of Medicine, Circulation, JAMA, Sociedad Argentina de Cardiología, Revista Española de Cardiología, Colegio Argentino de Cardioangiólogos Intervencionista. Se tuvieron en cuenta publicaciones desde 2000 hasta 2020. Igualmente, se acudió a la consulta de tesis clarificadoras. La búsqueda se organizó de acuerdo con los descriptores o palabras clave: inhibidores P2Y12, anticoagulantes orales, doble terapia antiagregante plaquetaria, triple terapia en síndrome coronario agudo y enfermedad coronaria estable, riesgo isquémico, riesgo hemorrágico, angioplastia con stents en pacientes anticoagulados, triple terapia luego de angioplastia coronaria, DOAC, NACO, atrial fibrillation and ACS dual and triple antiplatelet therapy, acute coronary syndrome, aspirin, clopidogrel, warfarin, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, dabigatran, coronary stents; risk of bleeding, ischemic risk after acute coronary síndrome, duración de la terapia plaquetaria triple, antiagregación. Realizadas todas las consultas, se procedió al análisis de sus contenidos, utilizando las técnicas documentales pertinentes, en las que se destaca el resumen analítico y el análisis crítico, para lo cual se aplicó la técnica de revisión cualitativa, metaanálisis, fundamentalmente de manera descriptiva.

Posteriormente se procedió a la confrontación de los argumentos y resultados principales expuestos por los autores con registros de información que sirven como base para la profundización del tema y comprensión de los hallazgos de resultados con el fin de construir una síntesis que nos aproxime a la propuesta correcta en el tratamiento para pacientes portadores de FA crónica anticoagulados post ATC con colocación de stent.

DESARROLLO

Enfermedad coronaria y FA

La prevalencia de los pacientes con FAc ACO sometidos a ATC con colocación de stent varía entre el 6% y el 10% dependiendo de los diferentes registros, las poblaciones incluidas y los síndromes tratados. Parece haber una mayor prevalencia de FA en los pacientes revascularizados por angina estable que en aquellos que lo son por síndrome coronario agudo (SCA). Así, se describe una prevalencia de un 10,2% en los pacientes estables frente a un 6,5% en los revascularizados por SCA^1. La terapia antitrombótica en pacientes con FA que son sometidos a ATC con colocación de stent sigue sin estar claramente definida. La anticoagulación oral no es útil en la prevención secundaria en pacientes con enfermedad coronaria, y la DAPT no es suficientemente efectiva para reducir los eventos cardioembólicos en la FAc; como así también la triple terapia genera un aumento importante del riesgo de sangrado. La complejidad de estos pacientes y la dificultad para incluirlos en ensayos clínicos realmente representativos de la vida real, han hecho que la mayor parte de la información sobre el régimen antitrombótico óptimo proceda de registros, metanálisis y recomendaciones de expertos y grupos de trabajo. Con la llegada de los nuevos anticoagulantes orales de acción directa (DOAC), fármacos más seguros y al menos igual de eficaces que los antagonistas de la vitamina K (AVK) para el tratamiento de la FAc, se están llevando cabo grandes trials y metaanálisis, con el objetivo de esclarecer la selección de terapia en estos pacientes.

La existencia de un importante número de pacientes con FAc ACO tratados con stent,ha llevado a la realización de 4 grandes ensayos clínicos que comparan la seguridad y la eficacia de los DOAC frente a los AVK, con el uso de diferentes regímenes antitrombóticos^2.

Antiagregantes plaquetarios

El término antiagregante plaquetario hace referencia a todos los medicamentos que interrumpen alguna fase de la agregación plaquetaria, la cual comprende la activación adhesión y agregación de las mismas en respuesta a una lesión de pared vascular con posterior formación de un trombo. El antiagregante de elección es aquel que consigue inhibir las vías de activación plaquetaria, estimular las vías de inhibición o ambas. El fármaco antiagregante plaquetario ideal, debería ser efectivo por vía oral, tener buena potencia antitrombótica y estar exento de toxicidad y riesgo hemorrágico significativo. Pero ninguno de los antiagregantes plaquetarios disponibles satisfacen estos requisitos. En la actualidad, la terapia de DAPT consiste en la utilización de Ácido Acetil Salicílico (AAS) en conjunto con un inhibidor del receptor P2Y12 (Clopidogrel, Prasugrel, Ticagrelor o Cangrelor)^1,2,3.

Con la evidencia existente la triple terapia antitrombótica (TTA), es recomendada con clopidogrel y/o AAS⁴, como se revisara más adelante. Por lo que a continuación, se desarrollarán las principales características y mecanismos de acción de los mismos; teniendo en cuenta que la indicación actual en este tipo de pacientes es utilizar el esquema antes mencionado.

Ácido acetilsalicílico (AAS)

A partir del año 1897, la empresa farmacéutica Friederich Bayer inició una investigación del AAS con mayor profundidad. De esto surge la denominación del AAS como Aspirina, su nombre comercial. En el siglo XIX, la acetilación del ácido salicílico le confirió la propiedad de transferir el grupo acetil a un residuo de serina en el sitio activo de la ciclooxigenasa logrando inhibir su función de forma reversible y prevenir la formación de prostaglandinas y tromboxano A2, evitando así la agregación plaquetaria. Luego de la activación inicial plaquetaria, participan diversos mecanismos para que esta activación sea transmitida a mayor número de plaquetas, produciendo lo que se conoce como fenómeno de reclutamiento plaquetario. Uno de estos cooperadores es el ácido araquidónico, donde el mismo es el sustrato de la ciclooxigenasa-1 (COX-1). Es aquí donde el AAS tiene su principal mecanismo de acción, al inhibir de forma reversible la COX-1. La dosis actual recomendada: 75 a 150 mg/día, administrando una dosis de carga de 160 a 325 mg para lograr una inmediata acción. Dentro de los efectos adversos se encuentran: aumento del riesgo de sangrado a partir de pólipos nasales o intestinales, cirugías mayores o menores (previo al procedimiento, indicar interrupción de la misma 7 días previos), epistaxis, úlcera gástrica o duodenal, dispepsia, vómitos, rinitis, hipersensibilidad (prurito, urticaria, broncoespasmo, angioedema). Contraindicaciones: alergia o hipersensibilidad, úlcera gastroduodenal aguda, crónica o recurrente, disfunción hepática grave, insuficiencia renal grave, metrorragia^5,6.

Clopidogrel

Es una tienopiridina que bloquea de forma irreversible a los receptores purínicos plaquetarios P2Y12 logrando inhibir la agregación plaquetaria. Es una prodroga que requiere transformación hepática y para eso se requiere de varias isoenzimas del citocromo P450, inhibiéndola de forma irreversible lo cual produce un retraso en su efecto antiagregante.  La dosis de carga recomendada para tratamiento conservador es de 300mg y en pacientes que reciben tratamiento invasivo se indican 600mg. En tanto que la dosis de mantenimiento es de 75 mg/día. Por su mecanismo de acción puede haber interacciones medicamentosas con inhibidores del CYP2C19 (omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina, efavirenz, ritonavir, cobicistat); estos medicamentos reducen los niveles del metabolito activo del clopidogrel.  Como efectos adversos puede generar hematomas, epistaxis, hemorragias digestivas, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, mareos, trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, púrpura. Dentro de las contraindicaciones encontramos : hipersensibilidad, insuficiencia hepática, hemorragia activa (hemorragia intracraneal, úlcera péptica sangrante)^7,8,9.

Anticoagulantes orales antagonistas de la vitamina K (AVK)

Warfarina

La warfarina, con su origen en 1960 para el tratamiento de los fenómenos trombóticos, es un derivado sintético de la cumarina que al antagonizar en forma competitiva la vitamina K e inhibir la síntesis de la enzima epóxido reductasa, lo hace también con los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, entre ellos los factores II, VII, IX, y X. En la actualidad se dispone de preparaciones comerciales compuestas por mezclas racémicas de los isómeros R y S, éste último mucho más potente que el primero en su antagonismo con la vitamina K. El metabolismo de este medicamento, en su mayoría hepático, se realiza por el sistema enzimático CYP2C9, cuyas mutaciones específicas, al igual que las de la vitamina K epóxido reductasa (VKORC 1), son determinantes en la respuesta terapéutica a la warfarina. La unión a proteínas constituye un determinante importante en las interacciones farmacológicas debido a que sólo la fracción libre es biológicamente activa. Si un fármaco es capaz de ocupar la albúmina y desplazar el medicamento de la misma, potenciaría en forma considerable sus propiedades anticoagulantes, de igual manera que todos aquellos medicamentos con metabolismo dependiente del citocromo   P 450 tendrían efectos en la concentración plasmática de warfarina, por el incremento o disminución del metabolismo de la misma. Otro factor a tener en cuenta y que suele omitirse en la práctica clínica es la dieta del paciente, teniendo en cuenta que el consumo de determinadas cantidades de vitamina K puede generar variaciones semana a semana del índice internacional normalizado (RIN). Se acepta que el consumo diario de la vitamina K debe ser entre 60 y 85 mcg/día; alimentos como espinacas, lechugas y espárragos, tienen altos valores de esta vitamina, por lo que se debe orientar a los pacientes respecto al consumo adecuado de esos vegetales.

 Además, interfiere con las propiedades biológicas de los anticoagulantes naturales las proteína C Y S, confiriéndoles la capacidad de inducir fenómenos procoagulantes durante un periodo que oscila entre 36 y 48 horas después de la administración de la primera dosis, obligando así al uso concomitante de heparinas en pacientes con eventos trombóticos. Con una alta absorción por vía gastrointestinal (90 %), la warfarina tiene un pico de acción anticoagulante a los tres días de inicio del tratamiento, una vez se produzca el aclaramiento de los factores procoagulantes biológicamente activos, en especial de la protrombina cuya vida media es larga, de aproximadamente 72 horas .

En la práctica diaria no existe completa claridad respecto a cual debe ser la dosis inicial de warfarina y a pesar de que las mutaciones genéticas se vienen estudiando ampliamente como determinantes de la respuesta inicial al medicamento, no se recomienda la detección temprana de las mismas para decidir el inicio de tratamiento. Cuando se compara dosis de carga de 5 o 10 mg, los resultados no han sido concluyentes respecto a la efectividad, ya que las complicaciones trombóticas y hemorrágicas pueden obedecer a la heterogenicidad de las poblaciones incluidas en los estudios. Por esta razón, la decisión de la mejor dosis inicial debe individualizarse de acuerdo con el contexto de cada paciente. Las complicaciones hemorrágicas en pacientes que reciben tratamiento con warfarina son variables en intensidad, siendo los tractos gastrointestinal y urinario, junto con los tejidos blandos los sitios afectados con más frecuencia. La mayor tasa de sangrado se encuentra alrededor de 2,2 por cada 100 pacientes/año, con sangrado del sistema nervioso central 0,5 por cada 100 pacientes/ año y sangrado que amenaza la vida del paciente 0,4 por cada 100 pacientes/año.

El objetivo de anticoagulación se debe individualizar de acuerdo con la enfermedad en tratamiento y con las características propias del paciente, realizando siempre una valoración minuciosa del riesgo de eventos adversos para cada caso; aunque en general se acepta en pacientes con FAc rango de RIN entre 2-3.

En cuanto a los efectos adversos, el sangrado ha sido la complicación más temida en los pacientes sometidos a tratamientos de anticoagulación. El grado de anticoagulación y los factores de riesgo de cada paciente son determinantes primordiales en la presencia o no de eventos hemorrágicos, siendo mayor de 5,0 el valor de RIN que se relaciona con aumento de la tasa de sangrados^10.

Acenocumarol

El acenocumarol actúa como antagonista de la vitamina K, ejerciendo su efecto anticoagulante por inhibición del VKORC1 con la subsiguiente reducción de la carboxilación de las moléculas de ácido glutámico localizadas en los puntos terminales de los factores de coagulación II, VII, IX y X y de la Proteína C o S. La actividad anticoagulante del acenocumarol se mide habitualmente utilizando RIN, de forma similar a la Warfarina, el valor normalizado para este tipo de pacientes es en el rango de 2 a 3; de la misma manera deberá utilizarse Heparina concomitante hasta alcanzar este rango, en eventos trombóticos agudos. Dependiendo de la dosis inicial, el acenocumarol prolonga el valor del RIN en aproximadamente 36-72 horas. El acenocumarol es una mezcla racémica de los enantiómeros R(+) y S(-), se absorbe rápidamente por vía oral con una biodisponibilidad mínima del 60%. La concentración plasmática máxima se alcanza al cabo de 1 a 3 horas después de una administración única de 10 mg, aunque la dosis diarias iniciales en nuestro medio varían de entre 1mg a 4mg. Debido a las variaciones interindividuales, como ocurre con la Warfarina, no puede establecerse una correlación entre la dosis en cuanto a las concentraciones plasmáticas de acenocumarol y el nivel de protrombina aparente. En cuanto a la distribución, la mayor parte del acenocumarol administrado se distribuye en el plasma, presentando una unión a proteínas del 98,7%, principalmente a la albúmina. El volumen aparente de distribución es 0,16-0,18 L/kg para el enantiómero R (+) y 0,22- 0,34 L/kg para el enantiómero S (-). El acenocumarol pasa a la leche materna, pero en cantidades muy pequeñas que no pueden ser detectadas por métodos analíticos convencionales. Se metaboliza intensamente, actuando el citocromo CYP2C9 como el catalizador principal. Otras enzimas implicadas en el metabolismo del acenocumarol son el CYP1A2 y CYP2C19. La variabilidad genética de CYP2C9 justifica el 14% de la variabilidad interindividual observada en la respuesta farmacodinámica de acenocumarol. El acenocumarol se elimina del plasma con una semivida de 8-11 horas. El aclaramiento plasmático aparente es de 3,65 L/h tras administración oral. El aclaramiento plasmático total del enantiómero R (+) del acenocumarol que posee una actividad anticoagulante significativamente mayor, es mucho menor que el del enantiómero S (-). Únicamente un 0,12-0,18% de la dosis se excreta inalterada en orina. La excreción acumulada de metabolitos y acenocumarol durante una semana representa el 60% de la dosis en orina y el 29% en heces La hemorragia es una reacción adversa frecuente, su aparición está relacionada con la dosis administrada, la edad del paciente y la naturaleza de la enfermedad subyacente pero no con la duración del tratamiento, similar a la Warfarina. Existen numerosas interacciones entre cumarinas y otros fármacos como se menciono previamente, al referirnos a la Warfarina. Los mecanismos de estas interacciones farmacocinéticas incluyen trastornos de la absorción, la inhibición o inducción del sistema enzimático metabolizador (principalmente CYP2C9).^11,12,13

La era de los DOAC

Los cuatro nuevos anticoagulantes con desarrollo clínico más avanzado son dabigatrán, rivaroxabán, apixabán y edoxabán (este último no comercializado en Argentina, por lo que se dejara fuera de la revisión). Al contrario que los anticoagulantes que disponíamos hasta el momento, estos fármacos inhiben sus dianas terapéuticas (trombina o factor Xa) de manera directa, en lugar de hacerlo a través de un cofactor u otros mecanismos indirectos. Aunque su unión a la zona catalítica de la trombina o del factor Xa es reversible, actualmente no existen antídotos disponibles para todos los fármacos pertenecientes a este grupo. Su inicio de acción es rápido, tanto como el de las heparinas subcutáneas. Hay otros fármacos en desarrollo como el darexabán y el betrixabán (inhibidores del factor Xa y trombina), pero no tienen estudios en fase III finalizados.

Rivaroxabán

Es un inhibidor potente y selectivo del factor Xa. Actúa uniéndose al centro activo del factor Xa y lo inhibe de manera reversible y competitiva. Inhibe tanto al factor Xa libre y Xa unido en el complejo protrombinasa. Se absorbe vía oral y su biodisponibilidad es superior al 80%; no interfiriendo los alimentos en su absorción. El pico plasmático se consigue a las 3 horas y la semivida es de 5 a 9 horas en adultos jóvenes y de 11 a 13 horas en ancianos. Aproximadamente un tercio se excreta vía renal sin metabolizar y el resto lo hace de forma inactiva vía renal y en materia fecal en partes iguales. Como otros inhibidores directos del factor Xa, el rivaroxabán prolonga el tiempo de protrombina y reduce el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA). El mejor test para monitorizar su concentración en plasma es la dosificación de unidades de inhibición del factor Xa (anti-Xa). Carece de antídoto, pero algunos estudios sugieren que la administración de concentrado de factores del complejo protrombínico puede ser de utilidad para corregir las alteraciones biológicas en la hemostasia. Las dosis anticoagulantes efectivas son de 20mg/día (iniciándose las primeras 3 semanas con 15mg/12hs para lograr concentración plasmática optima) y 15mg/día en pacientes con clearence de creatinina (ClCr) entre 30-49ml/min. En paciente con ClCr entre 15-30 ml/min deberá utilizarse con mucha precaución, siendo contraindicado con ClCr menor de 15ml/min.^14,15

Apixabán

Es un inhibidor selectivo y reversible del centro activo del factor Xa. Al igual que el rivaroxabán inhibe el factor Xa libre y el que está unido en el complejo protrombinasa. El fármaco se absorbe vía oral y su biodisponibilidad es superior al 50%. El pico plasmático se consigue a las 3 horas y su semivida puede oscilar entre 8 a 15 horas. Cerca del 25% se excreta vía renal, mientras el resto lo hace por materia fecal. La alteración de las pruebas de hemostasia son similares a la que produce el rivaroxabán, careciendo de antídoto y es posible que la administración de concentrado de factores del complejo protrombínico sea de utilidad en la reversión de las hemorragias. La dosis recomendada para pacientes con FAc es de 5mg/12hs; en caso de ClCr en 15-29 ml/min la dosis se reduce a la mitad 2.5mg/12hs, como así también en mayores de 80 años, peso menor 60kg y valor de creatinina sérica mayor de 1,5mg/dl. Contraindicándose en pacientes con Cl Cr menor 15ml/min^14,15.

Dabigatrán etexilato

El dabigatrán etexilato se transforma por las esterasas en dabigatrán, que es su metabolito activo. Es un inhibidor directo de la trombina. Su biodisponibilidad vía oral es baja, acercándose al 6%. El pico plasmático se consigue a las 2 horas, siendo su vida media de 8 horas tras una dosis única y de 12 a 17 horas tras múltiples dosis. El 80% de su eliminación es vía renal sin metabolizar. El dabigatrán prolonga el TTPA y tiene un efecto mínimo en el tiempo de protrombina. Prolonga el tiempo de trombina de una manera dependiente de la dosis. Aunque esta es una prueba habitual en los laboratorios de hemostasia y es muy sensible a fármacos inhibidores de la trombina, no es útil para monitorizar su efecto por ser demasiado sensible. Existe una variación del tiempo de trombina, el tiempo de trombina diluido con plasma, que tiene una excelente correlación con la concentración plasmática del dabigatrán. El dabigatrán también prolonga el tiempo de ecarina (TCE) dosis dependiente. El TCE y el tiempo de trombina diluido con plasma son las pruebas más recomendables para evaluar las concentraciones de dabigatrán. Las dosis anticoagulantes efectivas son de 150mg/12Hs y 110mg/día en pacientes con clearence de creatinina (ClCr) entre 15-30ml/min y  mayores de 75 años o peso menor de 60kg. En paciente con ClCr menor 15 ml/min esta contraindicado^14,15.  De todos los DOAC, es el único que tiene antídoto disponible en el mercado; se trata del Idarucizumab. Un fragmento de un anticuerpo monoclonal humanizado que se une en forma específica e irreversible al dabigatrán. . Tiene una afinidad 350 veces mayor que la que tiene el dabigatrán por la trombina y forma una unión equimolecular entre el anticuerpo y la droga, que la inactiva de inmediato. El complejo antídoto-droga es rápidamente eliminado por orina y en unas horas ya no quedan vestigios del agente reversor en el organismo. La dosis completa es de 5gr en bolo endovenoso a pasar en 5-10 minutos¹⁶ .

ESTRATIFICACIÓN DE RIESGO ISQUÉMICO Y HEMORRÁGICO

En los últimos años, y a raíz del aumento de sangrado al comparar DTA y TTA, su uso ha sido cuestionado. La TTA demostró en múltiples análisis el aumento en dos veces del riesgo de sangrado en comparación con DTA, así como también es sabido que el sangrado se asocia a mayor mortalidad intrahospitalaria. Se propone utilizar diferentes escalas o scores de riesgo isquémico y hemorrágico, evaluando con la combinación de los resultados de las mismas para generar el balance entre riesgo isquémico-hemorrágico de este tipo de pacientes a la hora de tomar decisiones acerca del tratamiento. Las más utilizadas y aceptadas actualmente serán las que describiremos en esta revisión.

Escalas de riesgo isquémico en pacientes con FA

CHADS2-VASC2

En 2009 el grupo de Birmingham propuso la nueva escala de riesgo CHA2DS2 -VASC (insuficiencia cardíaca, hipertensión, edad ≥ 75 años, diabetes mellitus, ictus, enfermedad vascular, edad 65-74 y sexo femenino), derivada de la población del  Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. La escala CHA2DS2 -VASC añade 3 factores de riesgo a la anterior  escala: la importancia de la edad, asignando 2 puntos a los pacientes con FA y edad > 75 años y 1 punto si tiene 65-74 años; 1 punto a la presencia de enfermedad vascular (infarto de miocardio, enfermedad arterial periférica o placa aórtica complicada), y otro punto si el sexo es femenino (no puntúa si es el único factor de riesgo presente). La escala CHA2DS2-VASC se demostró mejor que la escala previa  en la identificación de pacientes con verdadero bajo riesgo, ya que identifica a aquellos que no se benefician de iniciar terapia anticoagulante. Así, en un estudio de validación del esquema CHA2DS2-VASC en 4.670 pacientes, la escala CHA2DS2-VASC reclasificó a los pacientes con CHADS2 = 1. Un 26% de los pacientes presentaban una puntuación CHADS-VASC = 1, con un riesgo anual de ictus del 0,9%, y se  reclasificó a un 74% de los pacientes con CHADS 2 = 1 en una puntuación CHA2DS2-VASC ≥ 2, con un riesgo anual de ictus o embolia sistémica del 2,1%. La guía europea de 2012, la estadounidense de la AHA/ACC de  2014 y su actualización 2019, como así también las guías del NICE;  recomiendan el uso del esquema CHA2DS2  VASC para evaluar el riesgo embólico de los pacientes con FA no valvular (clase I B). Se recomienda la terapia anticoagulante oral para los pacientes con FA no valvular y CHA2DS2-VASC ≥ 2 (clase I). En el caso de los pacientes con CHA2DS2 -VASc = 1, se recomienda anticoagulación oral, con un balance riesgo beneficio  (clase IIa) y para los pacientes con CHA2DS2-VASC = 0, que son los pacientes con «verdadero bajo riesgo», la terapia anticoagulante no está recomendada.¹⁸

Un metaanálisis publicado recientemente que partió de que los pacientes con SCA sometidos a ATC y FAc concomitante, tienen un mayor riesgo de resultados adversos a corto y largo plazo y muerte, en comparación con los pacientes en el mismo entorno pero sin FA ; y que a su vez se desconoce el valor predictivo de la puntuación CHA2DS2-VASC en términos de mortalidad intrahospitalaria y eventos adversos perioperatorios después de la ATC en pacientes con SCA y FA. Analizó retrospectivamente los datos de los pacientes con diagnóstico principal de ingreso SCA que se sometieron a ATC y tenían FAc durante el período 2004-2014 de la gran base de datos de la Muestra Nacional de Pacientes Internos (NIS). Se calculó una puntuación CHA2DS2-VASC para cada paciente y se incorporó a una regresión logística ajustada multivariable para determinar su impacto independiente en los resultados hospitalarios que consisten en muerte, injuria renal aguda (IRA), hemorragia, lesión vascular y accidente cerebrovascular / ataque isquémico transitorio. Se incluyeron en el análisis un total de 283.890 pacientes con FAc que se sometieron a ATC tras un SCA. Concluyendo que el puntaje CHA2DS2-VASC proporciona información pronóstica importante en pacientes con SCA con FAc sometidos a ATC y se asocia de forma independiente con la muerte intrahospitalaria y los eventos adversos perioperatorios. Por lo tanto, la puntuación CHA2DS2-VASC podría utilizarse como una herramienta práctica y económica para la estratificación del riesgo en esta población¹⁹.

Escalas de Riesgo hemorrágico en pacientes con FA

Existen numerosas escalas para la evaluación del riesgo hemorrágico, como son: HAS-BLED, ATRIA, ORBIT, HEMO2RRAGHE; por lo que varios grupos han comparado estos esquemas. Se demostró la superioridad de la escala HAS-BLED con respecto a las escalas HEMORR2HAGE y ATRIA, ya que el esquema HAS-BLED demostró mayor poder predictivo de hemorragia intracraneal. Por otro lado, también se ha comparado el poder predictivo de las escalas HAS-BLED, ATRIA y ORBIT  en la predicción de cualquier sangrado clínicamente relevante. Las tres escalas mostraron un moderado poder predictivo de sangrado mayor, aunque el esquema HAS-BLED fue mejor que las dos restantes. Por último, se debe comentar que también se ha evaluado el papel de las escalas CHADS2 y CHA2DS2-VASC en la evaluación de los eventos, aunque presentan menor poder predictivo que el esquema HAS-BLED. Por todo lo expuesto, la escala HAS-BLED es la recomendada en la mayoría de las guías de práctica clínica para la evaluación del riesgo hemorrágico, y hay que destacar que una puntuación elevada en la escala HAS-BLED no debe ser razón de no iniciar o suspender la terapia con anticoagulación, sino que debe ser una alerta para evaluar y corregir los factores que generan esa elevada puntuación. A continuación se resumen la escalas de riesgo con mayor hincapié en las escala actualmente recomendada, HAS-BLED^20,21.

HAS-BLED

Esta escala fue validada en la Euro Heart Survey in Atrial Fibrillation Cohort . El acrónimo HAS-BLED representa cada uno de los factores de riesgo de sangrado y asigna 1 punto a la presencia de hipertensión arterial (presión arterial sistólica > 160 mmHg), función renal y  hepática alterada (creatinina > 200 μmol/l, diálisis o trasplante renal, cifras de bilirru-bina > 2 veces el límite de la normalidad o enzimas hepáticas > 3 veces el límite superior de la normalidad), ictus previo, historia de sangrado previo, RIN lábil o tiempo en rango terapéutico (TTR) < 60%, solo aplicable a tratamiento con antagonistas de la vitamina K, edad > 65 años y consumo concomitante de fármacos y alcohol en exceso (incluye los fármacos que puedan interferir con la warfarina/acenocumarol en el riesgo de sangrado, como antiinflamatorios no esteroideos y antiplaquetarios). Una puntuación de 0-1 se clasificó como bajo riesgo; 2, como riesgo moderado, y ≥ 3, como de alto riesgo.

El esquema HAS-BLED es el que presenta mayor poder predictivo de hemorragia intracraneal en comparación con otros esquemas de riesgo hemorrágico y además se ha validado para predecir riesgo de sangrado con anticoagulantes directos. También está validado para predecir el riesgo hemorrágico durante la terapia puente  a intervencionismo coronario percutáneo en pacientes con y sin FAc^22,23. La escala HAS-BLED es fácil de recordar y, sobre todo, identifica los factores modificables (por ejemplo, control de la presión arterial, suspensión del tratamiento concomitante con un antiagregante plaquetario)  que pueden reducir el riesgo hemorrágico de los pacientes^24,25.

Riesgo Isquémico-Hemorrágico en pacientes con SCA sometidos a ATC con colocación de stent

 El score TIMI evalúa riesgo coronario a los 14 días, en pacientes no seleccionados que padecen dolor torácico, e incluye los siguientes ítems en la valoración: igual o mayor a 65 años; tres o más de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, dislipidemia y antecedentes heredofamiliares, coronariopatía previa significativa (igual o mayor al 50%), consumo de AAS en los últimos 7 días, 2 episodios de angina en las últimas 24 horas, elevación de biomarcadores cardíacos y alteración del segmento ST de al menos 0,5 mm . Puntajes: Riesgo Bajo: 0, 1 y 2 puntos (MACE 0-8%) Riesgo Moderado: 3 y 4 puntos (MACE 13,2-19,9%) Riesgo Alto: 5, 6 y 7 puntos (MACE 26,2 – 40,9%) MACE: muerte, infarto nuevo o recurrente, angina refractaria²⁶.

El score de GRACE se utiliza como predictor de mortalidad intrahospitalaria luego de sufrir un SCA, y a los 6 meses de dicho evento. Toma en cuenta 9 variables: edad, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca, presión arterial sistólica, Killip y Kimball, enzimas cardíacas positivas, creatininemia, paro cardíaco al ingreso y desviación del segmento ST, y estratifica a los pacientes de la siguiente manera: 13 Riesgo Bajo: igual o menor a 108 puntos (menor a 1%) Riesgo Moderado: entre 109 y 140 puntos (1 a 3%) Riesgo Alto: mayor a 140 puntos (mayor a 3%). El score de GRACE es más eficiente que el TIMI, dado que toma variables continuas y no dicotómicas²⁷.  

La escala DAPT toma en cuenta 9 variables: edad, insuficiencia cardíaca congestiva/fracción de eyección del ventrículo izquierdo baja, tabaquismo, stent liberador de paclitaxel, stent de injerto venoso, IAM o ATC previa, IAM en el momento de la presentación, Diabetes Mellitus, diámetro del stent menor de 3 mm. Se obtiene un puntaje entre -2 y + 10. Un valor mayor o igual a 2 identifica pacientes con una reducción del riesgo isquémico y un aumento de riesgo hemorrágico moderado luego de 30 meses de DAP. Un valor menor a 2 predice una falta de reducción de riesgo isquémico y un aumento significativo del sangrado moderado y mayor²⁸.    

La escala PRECISE-DAPT definió un algoritmo predictivo que tomó en cuenta: clearence de creatinina, edad, hemoglobina, recuento leucocitario y sangrado espontáneo previo, para la atención ambulatoria de pacientes con DAPT. Esta escala incluyó pacientes con enfermedad coronaria sometidos a ATC emergente, urgente o electiva. El objetivo es comparar los efectos de un tratamiento prolongado (12 – 24 meses) con un tratamiento corto (3 – 6 meses) en el sangrado y la isquemia, en relación con el riesgo hemorrágico basal. En los pacientes considerados con riesgo hemorrágico alto, según la escala PRECISE-DAPT (Igual o mayor a 25 puntos), la DAPT no se asoció con beneficio sobre el riesgo isquémico, sin embargo, aumentó el sangrado. Por otro lado, en pacientes sin riesgo hemorrágico alto en el tratamiento prolongado (PRECISE-DAPT menor a 25 puntos), no aumentó el riesgo hemorrágico, pero redujo el riesgo isquémico combinado de IAM, trombosis definitiva del stent, ACV y revascularización del vaso ocluido. En definitiva, la duración menor a 12 meses de la DAPT para pacientes con riesgo hemorrágico alto, puede evitar que presenten complicaciones hemorrágicas excesivas²⁹.

El registro PARIS fue diseñado para evaluar las diferentes modalidades de finalización de DAPT y su influencia en los posteriores eventos clínicos. Sus resultados siguen siendo inciertos debido a que no se aleatorizaron distintos períodos de tiempo de duración de DAPT. A partir de este registro, se desarrollaron 2 escalas independientes, una de ellas tiene en cuenta: edad, anemia, clearence de creatinina, índice de masa corporal, tabaquismo y TTA, al momento de la externación; la otra escala tomó en cuenta: SCA, Diabetes Mellitus, clearence de creatinina, tabaquismo, ATC y cirugía de revascularización miocárdica previa (CRM). Se obtuvo un riesgo isquémico elevado en el 40% de los pacientes con riesgo hemorrágico alto, y el 65.3% de los pacientes tenían riesgo isquémico y hemorrágico bajos. Por lo tanto, sigue sin definirse la duración de DAPT a partir del registro PARIS³⁰.

La escala CRUSADE, evalúa el riesgo de sangrado en contexto de SCA. Esta escala toma variables al ingreso y durante el tratamiento, lo cual le da una buena precisión para predecir riesgo hemorrágico. Las variables a tener en cuenta son: hematocrito, clearence de creatinina, frecuencia cardíaca, tensión arterial sistólica, insuficiencia cardíaca, Diabetes Mellitus y enfermedad vascular periférica. Las variaciones en los ítems considerados otorgan un puntaje determinado y clasifica al riesgo hemorrágico en: muy bajo, bajo, intermedio, alto y muy alto. Se obtiene un puntaje entre -2 y + 10. Un valor mayor o igual a 2 identifica pacientes con una reducción del riesgo isquémico y un aumento de riesgo hemorrágico moderado luego de 30 meses de DAPT. Un valor menor a 2 predice una falta de reducción de riesgo isquémico y un aumento significativo del sangrado moderado y mayor³¹.

Primeros estudios en triple terapia antitrombótica.

Previo a la era de los DOAC, se realizaron 2 ensayos clínicos aleatorizados con el fin de  evaluar la seguridad de diferentes estrategias antitrombóticas con AVK: el WOEST y el ISAR-TRIPLE.

WOEST

El ensayo WOEST incluyó 573 pacientes con necesidad de ACO por diversas indicaciones, entre ellos el 69% con FA o Aleteo Auricular.  Fueron aleatorizados para recibir TTA (AVK mas clopidogrel y AAS), frente a  DTA (consistente en clopidogrel y AVK). Se observó una reducción importante del riesgo de sangrado (evento hemorrágico de cualquier tipo) al año de seguimiento en los pacientes que recibieron DTA (19,4% frente a 44,4%; hazard ratio [HR], 0,36; intervalo de confianza del 95% [IC95%], 0,26-0,50; p < 0,001), aunque este beneficio se debió principalmente a una reducción de los sangrados menores, y no se evidenció ningún incremento de los eventos aterotrombóticos en el grupo con DTA. Dicho estudio conto con numerosas limitaciones, entre las más destacadas, se encuentra la falta de poder estadístico para evaluar las variables de eficacia, la inclusión de pacientes de relativo bajo riesgo de eventos isquémicos (poco más del 25% con SCA) y la presencia de otros aspectos que pueden favorecer un aumento en la incidencia de hemorragias, como una duración excesiva del TTA en el grupo control (1 año, que es más de lo recomendado), el acceso femoral en la mayoría de los casos y la baja utilización de inhibidores de la bomba de protones. A pesar de todo, la relevancia del estudio WOEST es manifiesta, pues fue el primero en cuestionar la necesidad de TTA y en poner sobre la mesa la posibilidad de usar DTA inmediatamente tras la ATC con colocación de stent en este escenario³².

ISAR-TRIPLE

Este estudio aleatorizó 614 pacientes con indicación de ACO, de los cuales el 83,9% presentaban FA. Se realizó ATC con implante de stent liberador de fármaco, seguido de dos esquemas de TTA de diferentes duración; una larga de 6 meses, frente a una corta de 6 semanas. Ambas consistentes en AAS, clopidogrel y AVK seguidos de AAS y AVK. No se hallaron diferencias entre ambas duraciones de TTA en cuanto al punto final primario que fue el combinado de muerte, infarto de miocardio, trombosis de stent, ictus y sangrado mayor según la escala Thrombolysis in Myocardial Infarction [TIMI]) a los 9 meses (9,8% frente a 8,8%; HR, 1,14; IC95%, 0,68-1,91; p = 0,63), y tampoco se encontraron diferencias significativas en los eventos isquémicos y los eventos hemorrágicos por separado. No obstante, en un análisis de los eventos sucedidos a partir de las 6 semanas (una vez abandonado el clopidogrel en el brazo de TTA corto) se apreció un ligero aumento de las hemorragias de cualquier tipo según la clasificación del Bleeding Academic Research Consortium (BARC), en la rama de TTA de mayor duración³³.

 Ambos estudios presentaron limitaciones, siendo la principal la ausencia de poder estadístico para evaluar convenientemente la eficacia de las distintas estrategias analizadas en cuanto a prevención de eventos aterotrombóticos; sus resultados sugieren que la duración del TTA no debe prolongarse de manera injustificada para no incrementar el riesgo hemorrágico más de lo estrictamente necesario.

DOAC

Actualmente contamos con 4 nuevos estudios: Pioenner after PCI, Re-Dual PCI , Augustus trial y Entrust Af PCI trial. Si bien los 4 ensayos clínicos comparan en pacientes con FA revascularizados con ATC, la seguridad de los nuevos anticoagulantes frente al TTA con AVK, AAS y clopidogrel, y presentan criterios de inclusión y exclusión bastante similares, existen diferencias importantes en los regímenes antitrombóticos utilizados y en las dosis de los fármacos, que pueden tener alguna influencia en las conclusiones de los estudios y en su repercusión práctica. A continuación se resumen por orden cronológico los 4 grandes ensayos clínicos que ya están publicados, dejando de lado en Entrust Af PCI trial debido a que el Edoxaban no es comercializado en nuestro medio.  Se presentan los aspectos más relevantes y en la tabla se detallan el diseño, los objetivos y los principales hallazgos de cada uno de ellos.

PIONEER AF-PCI

El estudio PIONEER AF-PCI fue el primero en publicarse. Es un ensayo clínico multicéntrico e internacional que aleatorizó a 2.124 pacientes con FAc sometidos a ATC con colocación de stent a tres estrategias de tratamiento: rivaroxabán 15 mg/día e inhibidor P2Y12, rivaroxabán 2,5 mg/12hs y AAS más IP2Y12 o TTA (AVK, AAS y Clopidogrel). El punto final primario fue la ocurrencia de hemorragias clínicamente significativas (sangrados mayores o menores de la clasificación TIMI) o de hemorragias que requiriesen atención médica. El objetivo del estudio se alcanzó para los 2 grupos de rivaroxabán (16,8% y 18% frente a 26,7% para el grupo AVK; p < 0,001). En términos de eficacia, los eventos isquémicos (muerte de causa cardiovascular, infarto o ictus) y la mortalidad global fueron similares en los 3 grupos, si bien el estudio no tenía potencia estadística para evaluar diferencias en cuanto a eficacia. Los autores concluyen que el tratamiento con rivaroxabán 15 mg/día más clopidogrel o con rivaroxabán 2,5 mg/12 h más clopidogrel y AAS es más seguro que la TTA con AVK, clopidogrel y AAS³⁴.

RE-DUAL PCI

En RE-DUAL PCI se aleatorizaron 2.725 pacientes en 3 grupos (TTA con AVK, DTA con dabigatran 150 mg/12 hs y DTA con dabigatrán 110 mg/12 hs), partiendo de la hipótesis de que un tratamiento doble con dabigatrán y un IP2Y₁₂ puede ser más seguro que el tratamiento estándar basado en TTA en pacientes con FA sometidos a ATC. La incidencia del evento primario (sangrado mayor o clínicamente relevante de la International Society on Thrombosis and Haemostasis [ISTH]) fue del 15,4% para el dabigatrán a dosis de 110 mg y del 26,9% para el TTA (HR, 0,52; p < 0,0001 para no inferioridad y superioridad), y del 20,7% para el dabigatrán a dosis de 150 mg frente al 25,7% para el TTA (HR, 0,72; p < 0,0001 para no inferioridad). La incidencia del evento combinado para eficacia fue similar en los 3 grupos. El estudio concluye que en los pacientes con FAc sometidos a ATC con colocación de stent, el riesgo de sangrado fue menor en ambos grupos de dabigatrán comparados con el TTA, sin hallar diferencias en eficacia. El aspecto más relevante, sin duda, es el perfil de seguridad que aporta el dabigatrán con reducciones del 48% en los sangrados en los pacientes tratados con dabigatrán a dosis de 110 mg y del 24% en los tratados con dabigatrán a dosis de 150 mg. En favor de este estudio hay que mencionar que las dosis utilizadas fueron las mismas que en el estudio RELY, en el que se demostraron su eficacia y seguridad para el tratamiento de la FAc no valvular, que fueron confirmadas posteriormente en amplios registros de la vida real³⁵.

AUGUSTUS TRIAL

El estudio AUGUSTUS es un estudio prospectivo, multicéntrico y aleatorizado con un diseño factorial 2 x 2, que comparó el tratamiento con Apixabán frente a AVK, y aspirina frente a placebo, en pacientes con FAc y SCA o ATC electiva que van a ser tratados con un inhibidor de P2Y12. Evaluando la presencia de hemorragia mayor o menor clínicamente relevante según la escala ISTH, y las variables compuestas de muerte u hospitalización y muerte o evento isquémico (IAM, stent trombosis, ictus o revascularización urgente) a 6 meses de seguimiento. Contó con un total de 4.614 pacientes, de los cuales 2.306 recibieron Apixabán 5 mg/12hs o 2,5mg/12hs si presentaban al menos dos de las siguientes (> 80 años, menos 60 kg o creatinina > 1,5 mg/dl), 2.308 recibieron AVK y 2.307 fueron tratados con 81 mg de aspirina y 2.307 con placebo. La elección del inhibidor de P2Y12fue a elección del médico, el 92,6% recibió clopidogrel, 229 pacientes (10%) recibieron dosis de 2,5 mg de apixabán, y el tiempo medio en rango terapéutico calculado con método Rosendaal en pacientes con AVK fue del 59%. El CHADS-VASC medio fue 4 y HAS-BLED 3.Durante el seguimiento, 1.714 pacientes (37,3%) tuvieron un SCA y fueron sometidos a angioplastia, 1.097 (23,9%) tuvieron un SCA y fueron manejados médicamente, y 1.784 (38,8%) fueron sometidos a ATC electiva. A los 6 meses de seguimiento, los pacientes bajo tratamiento con apixabán presentaron de forma estadísticamente significativa menos hemorragias que los tratados con AVK (10,5% frente al 14,7%; hazard ratio [HR] 0,69; intervalo de confianza [IC] 95%: 0,58-0,81; p < 0,001 para no inferioridad y superioridad). Por otro lado hubo más hemorragias en los tratados con aspirina frente a placebo (16,1% frente a 9%; HR 1,89; IC 95%: 1,59-2,24; p > 0,001). El porcentaje de pacientes con sangrado fue aún mayor en los tratados con AVK y aspirina (18,7%) y menor en si tomaron apixabán y placebo (7,3%). Al analizar la variable combinada de muerte u hospitalización, hubo menos mortalidad o ingreso en el brazo de apixabán de forma estadísticamente significativa (23,5% frente al 27,4%; HR 0,83; IC 95%: 0,74-0,93; p = 0,002). La diferencia fue a expensas de menor incidencia de hospitalización. En cambio no se encontraron diferencias al comparar aspirina frente a placebo (26,2% frente al 24,7%; HR 1,08; IC 95%: 0,96-1,21). No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable muerte o evento isquémico entre los tratados con apixabán o AVK (6,7% frente al 7,1%). Y los pacientes tratados con aspirina tuvieron menor incidencia de eventos isquémicos pero sin significación estadística (6,5% frente al 7,3%). Los autores concluyen que en pacientes con FAc y SCA o ATC, el régimen de tratamiento con apixabán a dosis plenas y clopidogrel sin aspirina se asocia a menor tasa de sangrado y hospitalización sin incrementar de forma significativa los eventos isquémicos^36,37.

DISCUSIÓN

Indicaciones actuales en las guías.         

A continuación se pasa a describir las indicaciones actualizadas por las diferentes sociedades, con su respectivo nivel de evidencia y recomendación.

Según la Sociedad Argentina de Cardiología (SAC); en pacientes con FAc (CHA2DS2-VASC 2 o más) y síndromes coronarios estables o inestables de bajo riesgo clínico, manejados con una estrategia conservadora o invasiva mediante angioplastia es preferible la DTA hasta el año (IIa A). Para pacientes con FAc (CHA2DS2-VASC 2 o más) y síndromes coronarios inestables de alto riesgo isquémico o anatómico y bajo riesgo hemorrágico podría ser preferible la TTA durante 1 a 6 meses y luego DTA hasta el año (IIa C).  En pacientes con fibrilación auricular no valvular (CHA2DS2-VASC 2 o más), el tratamiento antitrombótico dual más razonable es la utilización de un DOAC (preferentemente apixabán o dabigatrán por sobre el rivaroxabán) más clopidogrel. En caso de contraindicaciones a los DOAC o imposibilidad de adherencia por costos, los AVK son los recomendados (IIa B). Luego del año, en pacientes con fibrilación auricular (CHA2DS2-VASC 2 o más) y síndromes coronarios estables o inestables de bajo riesgo, es razonable continuar con la anticoagulación oral sola (IIa C). Luego del año, en pacientes con fibrilación auricular (CHA2DS2-VASC  2 o más) y síndromes coronarios de alto riesgo, es razonable continuar con anticoagulación más aspirina en forma indefinida  (IIa C). Se recomienda la realización de un control de coagulación al ingreso en pacientes que estén tratados con anticoagulación oral (IC). Se recomienda que con el empleo de los stents farmacológicos actuales, el tratamiento anticoagulante y antiplaquetario  coadyuvante no tenga diferencias con los metálicos (IB).³⁸

A la hora de generar recomendaciones acerca de la DAPT en pacientes con FAc bajo tratamiento anticogulante por FAc, las guías AHA/ACC describieron recientemente: Si se prescribe una TTA a pacientes con FAc y un aumento del riesgo de ictus (según lo indicado por una puntuación de riesgo CHA2DS2 -VASC de 2 o superior) a los que se ha practicado una ATC con implante de stent por un SCA, es razonable optar por el clopidogrel con preferencia al prasugrel (IIa B). En los pacientes con FAc que tienen un aumento del riesgo de ictus (según lo indicado por una puntuación de riesgo CHA2DS2 -VASC de 2 o superior) y han sido tratados con una ATC con implante de stent por un SCA, es razonable el empleo de una DTA con un inhibidor de P2Y12 (clopidogrel o ticagrelor) y un antagonista de vitamina K en dosis ajustadas, para reducir el riesgo de hemorragia, en comparación con una TTA (IIa B). En los pacientes con FAc que tienen un aumento del riesgo de ictus (según lo indicado por una puntuación de riesgo CHA2DS2 -VASC de 2 o superior) y han sido tratados con una ATC con implante de stent por un SCA, es razonable el empleo de un tratamiento doble con un inhibidor de P2Y12 (clopidogrel) y dosis bajas de rivaroxabán de 15 mg diarios, para reducir el riesgo de hemorragia, en comparación con una TTA (IIa B). En los pacientes con FAc que tienen un aumento del riesgo de ictus (según lo indicado por una puntuación de riesgo CHA2DS2 -VASC de 2 o superior) y han sido tratados con una ATC con implante de stent por un SCA, es razonable el empleo de una DTA, con un inhibidor de P2Y12 (clopidogrel) y dabigatrán en dosis de 150 mg dos veces al día, para reducir el riesgo de hemorragia, en comparación con la TTA (IIa B). Si se prescribe una TTA  a pacientes con FAc que tienen un aumento del riesgo de ictus (según lo indicado por una puntuación de riesgo CHA2DS2 -VASc de 2 o superior) y a los que se ha practicado una ATC con implante de stent (farmacoactivos o metálicos sin recubrimiento) para un SCA, puede considerarse la posible conveniencia de una transición a la DTA a las 4 a 6 semanas (IIb B).³⁹

Por último las guías de la Sociedad Europea de Cardiología (SEC) 2020 sugieren las siguientes recomendaciones: En pacientes con FAc y puntuación CHA2DS2-VASC mayor o igual a 1 en hombres y mayor o igual a 2 en mujeres, después de un breve período de TTA (hasta 1 semana desde la evento agudo), se recomienda DAT como la estrategia predeterminada utilizando un DOAC a la dosis recomendada para la prevención del ictus y una agente antiplaquetario oral único (preferiblemente clopidogrel) IA. Se recomienda la administración de DAPT peri-procedimiento consistente en AAS y clopidogrel hasta 1 semana (IA). Se recomienda la interrupción del tratamiento antiagregante plaquetario en pacientes tratados con ACO después de 12 meses (IB). En pacientes tratados con un AVK se debe considerar el uso de clopidogrel, solo en pacientes seleccionados (HAS-BLED mayor o igual a 3 y bajo riesgo de stent trombosis) hasta por 12 meses (IIa B).
Cuando se usa rivaroxabán y las preocupaciones hemorrágicas prevalecen sobre las isquémicas, rivaroxabán 15 mg una vez al día debe considerarse en lugar de rivaroxaban 20 mg una vez al día, durante la duración de DAPT concomitante (IIaB). En pacientes con alto riesgo de sangrado, HAS-BLED mayor o igual a 3, dabigatrán 110 mg dos veces al día, debe considerarse en lugar de dabigatrán 150 mg dos veces al día para la duración de DAPT concomitante para mitigar el riesgo de hemorragia  (IIaB). En pacientes tratados con ACO, se debe considerar aspirina más clopidogrel durante más de 1 semana y hasta 1 mes en aquellos con alto riesgo isquémico u otras características anatómicas y/o de procedimiento que superan el riesgo de hemorragia (IIaC). La DTA  puede considerarse como una alternativa al TTA, en pacientes con riesgo moderado o alto de stent trombosis, independientemente del tipo de stent utilizado (IIb C). No se recomienda el uso de ticagrelor o prasugrel como parte de TTA (IIIC).⁴⁰

Comentario de estudios.

Pioneer AF-PCI fue el primer estudio que posicionó a los DOAC en pacientes con FAc sometido a ATC con colocación de stent, pero son varios los aspectos que deben comentarse al respecto. El estudio fue abierto y no dimensionado para demostrar superioridad o no inferioridad en relación con eventos isquémicos. Se hubieran necesitado 40.000 pacientes en total (es decir 13.300 por grupo) para demostrar superioridad. La mitad de las ATC fueron programadas y realizadas en pacientes estables y 65% utilizaron stents farmacológicos. La otra mitad eran anginas inestables (20%), infartos sin ST (18%) y con ST (13%), de lo que podemos deducir que se trataba de una población de bajo a moderado riesgo isquémico, de modo que sus resultados son difíciles de extrapolar a una población de mayor riesgo. Se desconoce si estas dos dosis de rivaroxabán son suficientes para la prevención del ictus en los pacientes con FAc, comparadas con los AVK o con el rivaroxabán a dosis de 20 mg/día en pacientes con función renal normal. La dosis de rivaroxabán de 15 mg/24 Hs, no está estudiada de forma generalizada en los pacientes con FAc en la prevención tromboembólica, y puede generar dudas sobre su recomendación a todo tipo de pacientes.  De la misma forma ocurre con la dosis de 2,5 mg/12 Hs, que ha sido estudiada en la cardiopatía isquémica pero no en la FAc, y que se presume como claramente insuficiente. El uso de estas dosis no aprobadas para el tratamiento de la FAc, si bien ha posicionado al Rivaroxabán como el primer DOAC estudiado en esta población y con un perfil de seguridad positivo, no ha generado una indicación con evidencia de suficiente peso en las guías, quizás por algunas situaciones, como el haber variables confundidoras en relación con la discrecionalidad del investigador para la elección del tiempo de administración del tratamiento antiplaquetario, lo cual puede haber determinado sesgos de selección en los pacientes incluidos. Los estratos de duración del tratamiento en 1, 6 y 12 meses no permiten ninguna comparación, ya que los pacientes no fueron aleatorizados para determinar diferencias de eficacia entre los distintos períodos de administración analizados, así como tampoco con la estrategia antiplaquetaria empleada. En el estudio no está mencionado qué porcentajes de pacientes discontinuaron las drogas por hemorragias o efectos adversos. Podemos preguntarnos también, si la menor incidencia de hemorragia fue por la selección del paciente, el tiempo de administración o el empleo de dosis bajas del rivaroxabán, como así también si el estudio partió desde el WOEST como base, por qué no hubo un brazo comparativo de warfarina más clopidogrel^41,42.

El REDUAL-PCI  fue un estudio abierto, donde las ATC con colocación de stent por SCA se llevaron a cabo en el 51% de los casos y el resto lo fue  en pacientes fueron estables. La población mayor de 80 años estuvo poco representada. La principal duda vino determinada por el hallazgo de una incidencia de trombosis del stent del 1,5% en el grupo de dabigatrán 110 mg/12Hs, frente al 0,8% en el grupo con TTA (p = 0,15); así como un aumento del infarto (4,5% frente a 3,0%; p = 0,09). Hay que mencionar que estas tasas de trombosis y de infarto no se observaron con la dosis más alta de 150 mg/12 Hs. Si bien las diferencias no fueron estadísticamente significativas, estos datos deben llevar a plantear si no se estará pasando de regímenes antitrombóticos muy potentes a otros demasiado livianos en aras de priorizar la seguridad sobre la eficacia.  Es interesante también observar que, a pesar del aumento de la tasa de hemorragia mayor observada con la TTA, la tasa de discontinuidad de los tratamientos por sangrado fue similar en los tres esquemas: hemorragia digestiva: 0,6%; hematuria: 0,4%; epistaxis: 0,3%; anemia: 0,2%; hematoma: 0,2%; hemorragia gingival: 0,2%. Cabe destacar que no hubo diferencias en mortalidad, hemorragias con riesgo de vida ni eventos isquémicos. La implicancia de ello podría deberse a  que la mayoría de las hemorragias mayores fueron definidas con criterios blandos basados fundamentalmente en valores de laboratorio (caídas del hematocrito, hemoglobina o necesidad de transfusión);  debido a que los pacientes del grupo 1 sangraron menos por el beneficio del dabigatrán o por el no uso de aspirina. A pesar de todo, el REDUAL-PCI debe considerarse como un estudio de gran importancia que permite valorar con mucha fuerza esta nueva opción terapéutica en los pacientes con FAc sometidos a ATC con colocación de stent, y quizás de forma más concreta en aquellos que muestren un alto riesgo hemorrágico^41,42.

El estudio AUGUSTUS pone de manifiesto que, en pacientes tratados con un inhibidor de P2Y12, principalmente clopidogrel, el uso concomitante de apixabán se asocia a menor incidencia de sangrado y de la variable combinada de muerte y hospitalización, con igual tasa de eventos isquémicos en comparación con el tratamiento concomitante con AVK y que el tratamiento con aspirina conlleva un aumento de incidencia de sangrado sin encontrar diferencias en las variables combinadas de muerte u hospitalización, y muerte o evento isquémico. Cabe destacar que la dosis de apixabán utilizada en este estudio es la recomendada para la prevención de eventos cardioembólicos, persistiendo la menor incidencia de hemorragias, a diferencia de lo ocurrido en estudios previos con distintos anticoagulantes directos. Sin embargo, no se debe pasar por alto que los pacientes tratados con AVK solo estuvieron el 59% del tiempo en rango terapéutico, lo cual es más bajo que en otros estudios similares, con un 3% por encima RIN 3 puntos, y 23% del tiempo, por debajo de 2 puntos. Por otro lado, los pacientes que están tratados con AAS presentan menor incidencia numérica de eventos isquémicos y casi la mitad de trombosis de stent, a pesar de no ser estadísticamente significativa, el estudio no tiene el valor estadístico suficiente para detectar eventos isquémicos pero parece ser un dato a tener en cuenta sobre todo en pacientes con alto riesgo isquémico y bajo hemorrágico. Además el periodo de mayor riesgo isquémico es en las primeras semanas tras el SCA, y en este estudio los pacientes suspendieron la TTA entre una y dos semanas tras el evento isquémico, por tanto siguen sin estar claro los efectos de una retirada pronta de la aspirina. Por último, no se encuentran diferencias en cuanto al manejo del SCA. Tras la estabilización inicial, la estrategia de apixabán más clopidogrel mantiene el beneficio independientemente del tipo de estrategia terapéutica del SCA. Podemos concluir que, sin olvidarnos de la importancia de individualizar según el riesgo trombótico y hemorrágico de cada paciente, la estrategia de doble terapia con apixabán y clopidogrel parece segura y ventajosa frente a la triple terapia o el tratamiento con AVK en pacientes con FA y SCA o ATC programada. No cabe duda de que este estudio confirma la superioridad de los DOAC en esta población por su claro mejor perfil de seguridad. Pero probablemente no genera evidencia suficiente para una discontinuación de la AAS de forma rutinaria en estos pacientes. Debemos señalar la presencia de más eventos trombóticos en el grupo placebo frente al grupo AAS con el doble de trombosis del stent, diferencias que si bien no alcanzaron significancia estadística pueden generar dudas por la falta de poder estadístico para detectar eventos isquémicos. Y no debemos olvidar que los pacientes fueron aleatorizados días o semanas después del evento isquémico, habiendo todos tomado AAS hasta la aleatorización^41,42.

Estudios actuales de comparación.

Un metaanálisis publicado y realizado por Alexander Sullivan y col., con el objetivo de comparar la DTA vs TTA en pacientes con FAc sometidos a ATC, a partir de los 4 grandes ensayos clínicos randomizados de los DOAC (PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI, AUGUSTUS, ENTRUST-AF -PCI). Incluyo 10238 pacientes (5498 tratados con DTA y 4740 con TTA). Un total de 859 pacientes presentaron MACE (8.4%) con 94 episodios de stent trombosis (0.92%). Los eventos adversos cardiovasculares mayores fueron similares entre ambos grupos (9% en el grupo DTA y 7.6% en el TTA; OR 1.09;IC95%:0.94-1.26). Se observó un aumento no significativo en el riesgo de IAM con DTA (OR 1.23; IC95%:0.99-1.54), sin diferencias en el riesgo de ACV isquémico (OR 1.04; IC95%:0.70-1.54) y en la mortalidad total (OR 1.11; IC95%: 0.90-1.36). Sin embargo, los pacientes del grupo TTA, presentaron menor riesgo de stent trombosis (1.1% TTA vs 0.7% DTA; OR  1.57;IC95%: 1.02-2.40). El numero necesario a tratar (NNT) con TTA vs DTA para prevenir una stent trombosis fue 242. Un total de 1696 (16.7%) pacientes presentaron sangrado mayor, con un 0.48% de hemorragia intracraneal. Los eventos hemorrágicos fueron menos frecuentes con el doble esquema ( 13.6% DTA vs 20.2% TTA; OR 0.59; IC95%: 0.53-0.65), al igual que la hemorragia intracraneal (OR 0.54 IC95%: 0.31-0.96).  De esta forma los autores concluyeron en este metaanálisis de 4 ensayos clínicos randomizados, en los pacientes con FAc bajo anticoagulación sometidos a ATC con colocación de stent, que la DTA presenta un modesto aumento en el riesgo de stent trombosis comparado con la TTA, pero reduce de manera significativa riesgo de sangrado, incluido el riesgo de hemorragia intracraneal. La adecuada evaluación del riesgo isquémico y de sangrado en estos pacientes es esencial para individualizar el régimen antitrombótico⁴³.

Por su cuenta Toshiki Kuno y col., de Mount Sinai, realizaron un metaanálisis, donde investigaron la eficacia y seguridad de distintas estrategias antitrombóticas en pacientes con FAc sometidos a ATC con colocación de stent de manera individual. Se analizaron 5 ensayos controlados aleatorizados, que incluyeron un total de 11,532 pacientes (WOEST, PIONEER AF-PCI, RE-DUALPCI, AUGUSTUS, ENTRUST-AF PCI). Nueve estrategias antitrombóticas fueron comparadas, incluyendo TTA y DTA con AVK, combinaciones TTA y DTA con DOAC (apixaban, dabigatrán, rivaroxabán, edoxabán). El punto final primario de seguridad fue el sangrado primario definido por el ensayo. El punto final primario de eficacia fue el MACE cardiovascular definido por cada uno de los estudios. El punto final secundario fue el combinado de muerte, infarto, accidente cerebrovascular y stent trombosis. Los resultados mostraron que la TTA con AVK, aumentó significativamente el sangrado en comparación con la mayoría de las combinaciones (por ejemplo, frente al inhibidor de AVK + P2Y12: OR: 2.11; 95% CI [1,76-2,52], P <0,001). De todas las combinaciones, la DTA con apixaban mostró el riesgo de hemorragia más bajo (por ejemplo, frente a inhibidor AVK + P2Y12: OR: 0,63; IC del 95% [0,51-0,78], P <0.001) y se clasificó como el mejor tratamiento. No hubo diferencias significativas en resultados isquémicos de MACE entre varios regímenes antitrombóticos, aunque hubo una significativa heterogeneidad en este análisis (I2 = 69.7%, P = 0.0068), sin una significativa inconsistencia (P = 0.12). El riesgo de de mortalidad por todas las causas, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, trombosis del stent no tuvo diferencias significativas entre ninguno de los pares de comparadores. Es importante destacar que la comparación de los estudios tienen fuertes limitaciones: presentan diferentes definiciones de los eventos, diferentes riesgos de los pacientes incluidos, diferentes dosis de NACO elegidas,  diferentes tiempos de AAS y clopidogrel⁴⁴.

Otro grupo dirigido por Renato Lopes, investigador principal del estudio Augustus, publicó recientemente un nuevo metaanálisis evaluando la seguridad y la eficacia de los distintos regímenes evaluados en los estudios recientemente publicados. Se incluyeron cinco estudios aleatorios (WOEST, PIONEER AF-PCI, RE-DUAL PCI, AUGUSTUS, ENTRUST-AF PCI). El número total de participantes incluidos en el estudio fue de 11532. La edad media de los participantes fue de entre 70 y 72 años, 69% a 83% eran hombres, 20% a 26% eran mujeres, y los participantes eran predominantemente blancos (mayor a 90%). En comparación con la TTA con AVK, los OR para el sangrado mayor TIMI fueron 0,57 (0,31-1,00) para AVK más el inhibidor P2Y12 (iP2Y12), 0,69 (0,40-1,16) para la TTA con DOAC, y 0.52 (0.35-0.79) para DTA con DOAC. Para el evento MACE, usando TTA con AVK  como referencia, los OR fueron 0.97 (0.64-1.42) para DTA con AVK, 0.95 (0.64-1.39) para TTA con DOAC y 1.03 (0.77-1.38) para DTA con DOAC. En el análisis de otros eventos mostró como hemorragia intracraneal, el único esquema que logró reducción del evento frente a la referencia fue DTA con DOAC: OR 0.53 (0.30-0.89). En referencia al IAM y la stent trombosis, no se hallaron diferencias entre los esquemas. Podemos concluir entonces de este metaanálisis, que generalmente se debe evitar un régimen de TTA con AVK  porque los regímenes en los que se suspende la aspirina pueden reducir el riesgo de hemorragia y no hay diferencias en la efectividad antitrombótica. La DTA con DOAC puede ser la opción de tratamiento más favorable y el régimen antitrombótico preferido para la mayoría de los pacientes con FAc sometidos a ATC con colocación de stent. Una de las heterogeneidades clínicas a destacar del metaanálisis es la tasa de SCA que presentaron los estudios, así como el tiempo de uso de aspirina que permitieron o los criterios de inclusión y exclusión. Es importante resaltar que en todos los casos, se habla de esquemas al alta más que esquemas de inicio, ya que todos los pacientes recibieron aspirina al ingreso. Por otro lado, más allá de las generalidades, seguimos sugiriendo la búsqueda del esquema ideal para cada paciente, de acuerdo a los riesgos isquémicos y hemorrágicos que tenga⁴⁵.

Otro metaanálisis publicado en el congreso 2020 de la SEC, presentado por B. Liao y Col., analizaron los resultados de hemorragias y eventos cardiovasculares comparando  regímenes DTA y TTA con DOAC y AVK, versus AVK. Se basaron en búsquedas en las bases de datos MEDLINE, Embase y Cochrane en busca de ensayos aleatorizados originales con términos de búsqueda relevantes desde enero de 1980 a diciembre de 2019. Dos autores evaluaron los estudios para su inclusión y extrajeron los datos para agrupar los criterios de valoración de eficacia y seguridad. La búsqueda arrojó 331 artículos, con 22 textos completos revisados ​​y seis ensayos aleatorizados con un total de 12.146 pacientes incluidos. Las DTA habían reducido la hemorragia mayor y menor TIMI (odds ratios 0,59, intervalo de confianza del 95%: 0,44-0,80), así como todas las hemorragias, mayores y menores (odds ratios 0,55-0,59, todas P <0,05), sin diferencias en mortalidad, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, stent trombosis o MACE (odds ratio 0,91-1,26, todos P> 0,05), en comparación TTA. Los regímenes con DOAC tuvieron hemorragias mayores y menores TIMI más bajas (odds ratio 0,64, 0,49-0,85), así como hemorragias mayores, menores e intracraneales (odds ratios 0,36-0,66, todas P <0,05), y sin diferencias en MACE o mortalidad por todas las causas (odds ratios 0,85-1,13, todos P> 0,05), en comparación con la TTA con AVK. Concluyendo que la DTA con DOAC redujo significativamente el sangrado sin aumento de eventos cardiovasculares y mortalidad en comparación con sus contrapartes, y en general debe recomendarse en pacientes que necesitan terapia antiplaquetaria dual y anticoagulante a largo plazo⁴⁶.

CONCLUSIÓN

Todos los estudios mencionados han sido diseñados con el objetivo de optimizar la seguridad por sobre la eficacia.

El paciente con tratamiento anticoagulante que es revascularizado percutáneamente presenta en general un mal pronóstico en el medio y largo plazo, con una alta incidencia de eventos isquémicos, tromboembólicos y hemorrágicos. Haciendo hincapié en que deberá individualizarse la terapia en este tipo de pacientes, podrá tenerse en cuenta que: la intensidad y la duración del tratamiento antitrombótico tienen que estar determinadas por el cuadro clínico que establece la revascularización y por los riesgos isquémico, tromboembólico y hemorrágico del paciente. El tipo de stent ha dejado de ser una variable que influya en la decisión del tratamiento antitrombótico de esta población, y la mayoría de los pacientes deberán ser tratados con stents farmacoactivos, por su mayor eficacia respecto a los convencionales y por su mayor seguridad; cuando se elija por TTA, su duración debe reducirse lo máximo posible y se centrará en el periodo de mayor riesgo isquémico y de trombosis del stent, con el fin de poder minimizar el riesgo hemorrágico. Para ello las guías sugieren DOAC por sobre AVK mas clopidogrel y AAS; prefiriéndose Dabigatran y Apixaban, por sobre Rivaroxaban, en sus dosis ajustadas a cada paciente. Por el elevado costo de los DOAC, en nuestro medio predomina la utilización de AVK,  donde deberá mantenerse el RIN en los niveles inferiores efectivos. En aquellos pacientes en los que se priorice el riesgo isquémico y en los que sea asumible el riesgo hemorrágico,  se recomienda en general una duración de 1 a 6 meses de TTA y luego DTA hasta los 12 meses. En aquellos pacientes en los que se priorice el riesgo hemorrágico sobre el isquémico, podrá indicarse DTA desde la revascularización por 12 meses, evaluando la posibilidad de realizar TTA durante el evento agudo (al menos 7 dias). El uso de prasugrel y ticagrelor está claramente desaconsejado en esta población; Independientemente de las recomendaciones antitrombóticas, deben aplicarse siempre medidas generales relacionadas con el procedimiento con el fin de reducir los eventos hemorrágicos, utilizar los Scores de riesgo tanto isquémico como hemorrágico, y sus respectivos valores de corte para estimar la ponderancia en cada paciente enfocándose en los factores corregibles; como asi también realizar una continua evaluación y seguir en el tiempo los factores de riesgo tanto para sangrado como para isquemia.

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AGRADECIMIENTOS.

Agradezco a mi familia, amigos, compañeros de residencia y jefes de servicio por el apoyo brindado para la realización del presente trabajo.