Comentado por el Dr. Augusto Lavalle Cobo

Desde la publicación del estudio LEADER, en el que por primera vez se demostró la reducción de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular establecida con análogos del receptor GLP-1 (no exendínicos) la investigación sobre el impacto cardiovascular y renal de este grupo farmacológico ha cobrado gran relevancia en diversos escenarios clínicos. En este contexto, ha ganado protagonismo un concepto que antes parecía subestimado en la práctica diaria: el impacto negativo de la enfermedad renal crónica (ERC) en la salud cardiovascular y la sobrevida de estos pacientes.

En este congreso se presentó el estudio SOUL (Semaglutide Cardiovascular Outcomes Trial), un ensayo doble ciego y aleatorizado que evaluó el uso de semaglutida en su formulación oral en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular aterosclerótica (ECVA) y/o enfermedad renal crónica (ERC).

El objetivo primario fue la ocurrencia de MACE (infarto no fatal, accidente cerebrovascular no fatal y muerte cardiovascular). De forma jerarquizada, se analizaron primero un objetivo compuesto renal (muerte cardiovascular o relacionada con la enfermedad renal, filtrado glomerular persistente <15 mL/min/1,73 m² o reducción ≥50%, y necesidad de terapia de sustitución renal), luego la muerte cardiovascular y, por último, eventos adversos mayores en miembros inferiores.

Se aleatorizaron 9.650 pacientes mayores de 50 años para recibir 14 mg diarios de semaglutida oral o placebo. La dosis se tituló cada 4 semanas, iniciando con 3 mg, luego 7 mg y finalmente 14 mg.

La población incluida tuvo una edad media de 66 años, con predominio masculino (71%). Entre los antecedentes, el 56,6% tenía ECVA, el 12,8% ERC y el 27% ambas condiciones. El índice de masa corporal promedio fue de 31, la HbA1c del 8% y la mediana de duración de la DM2 de 14,7 años. Además, el 26% de los participantes utilizaba iSGLT2 al momento de la aleatorización.

El uso de semaglutida redujo significativamente el objetivo primario en un 14% (HR 0,86; IC 0,77-0,96; p=0,0028) tras una mediana de seguimiento de 49,5 meses. Durante la presentación se destacó una reducción absoluta del riesgo del 2% a 3 años, con un número necesario a tratar de 50.

En el objetivo renal compuesto, la reducción del 9% no alcanzó significación estadística, lo que convirtió el resto de los análisis en exploratorios. Dentro de estos puntos exploratorios me resulta interesante destacar la reducción del 31% en eventos adversos mayores en miembros inferiores (HR 0,71; IC 95% 0,52-0,96). El beneficio cardiovascular fue consistente en todos los subgrupos analizados (género, edad, IMC, TFG y medicación concomitante). Por último, el perfil de seguridad fue similar al reportado en estudios previos con semaglutida.

Este estudio aporta nueva evidencia sobre el impacto cardiovascular de este grupo farmacológico en pacientes con DM2, demostrando por primera vez la superioridad de la formulación oral, algo no observado en el ensayo PIONEER 6, el estudio de seguridad cardiovascular de esta molécula. Hasta el momento, semaglutida es el único análogo del receptor GLP-1 oral que ha demostrado reducir eventos cardiovasculares.  

Por último, es importante destacar el bajo porcentaje de mujeres incluidas en el estudio, a pesar de que esta patología no es exclusiva del hombre. Esto resalta la necesidad de promover una mayor equidad en la investigación clínica, en esta caso puntual en en lo que respecta a la representación de género.