Análisis de la Dra. Paula Pérez Terns y el Dr. Enrique Fairman

La insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (ICFEp) asociada a obesidad representa uno de los grandes desafíos clínicos del presente. No solo por su elevada prevalencia, especialmente en mujeres, sino por la dificultad diagnóstica, la carga sintomática que conlleva y la escasa evidencia terapéutica sólida disponible hasta hace muy poco. El estudio SUMMIT (1), ofrece una propuesta concreta y prometedora para este fenotipo tan frecuente como olvidado: el uso de tirzepatida, un agonista dual de GIP y GLP-1.

En este ensayo internacional, aleatorizado y doble ciego, se incluyeron 731 pacientes con ICFEp (FEVI ≥50%), obesidad (IMC ≥30 kg/m²), limitación funcional (6MWD entre 100 y 425 m) y síntomas significativos (KCCQ-CSS ≤80), con o sin diabetes. La intervención consistió en tirzepatida semanal (hasta 15 mg) frente a placebo durante al menos 52 semanas. El seguimiento mediano fue de 104 semanas, y se evaluaron como objetivos primarios el combinado de muerte CV o empeoramiento de IC (hospitalización, tratamiento intensivo o aumento de diuréticos), y el cambio en el puntaje KCCQ-CSS.

Los resultados fueron trascendentes: tirzepatida redujo el riesgo del objetivo combinado (HR 0.62; IC95% 0.41–0.95; p=0.026), con un efecto particularmente marcado en la reducción de hospitalizaciones por IC (HR 0.44) y una mejora clínica significativa en calidad de vida (+6.9 puntos en KCCQ-CSS frente a placebo). A esto se sumó una pérdida de peso del 13.9% y una reducción del 34.9% en PCR ultrasensible, indicador indirecto del efecto antiinflamatorio del fármaco. El beneficio fue consistente en subgrupos, incluyendo aquellos con niveles bajos de NT-proBNP, dato especialmente relevante para este fenotipo, donde los péptidos natriuréticos muchas veces no reflejan adecuadamente la sobrecarga hemodinámica.

La seguridad fue aceptable: si bien los eventos adversos gastrointestinales fueron más frecuentes con tirzepatida, llevaron a la discontinuación solo en el 4% de los pacientes. La mortalidad CV fue baja en ambos grupos, sin diferencia significativa, aunque cabe señalar que muchos de estos decesos no fueron precedidos por eventos de IC, lo que subraya la complejidad fisiopatológica del síndrome.

SUMMIT, al igual que previamente STEP-HFpEF  (2)con semaglutida, apunta a un nuevo paradigma terapéutico: tratar la obesidad visceral y la inflamación subyacente como blanco central en la ICFEp. Tirzepatida combina un efecto de pérdida de peso superior al de otros agonistas GLP-1 con acciones potencialmente beneficiosas a nivel cardíaco y metabólico.

A la luz de estos hallazgos, la terapia con este tipo de drogas emerge como una opción beneficiosa en pacientes con ICFEp y obesidad, y es probable que deban integrarse a nuestra práctica clínica. En un escenario donde “preservada” muchas veces no significa “compensada”, contar con herramientas efectivas y seguras representa un avance sustancial. SUMMIT no es solo un estudio, es un llamado a cambiar la forma en que abordamos la ICFEp del paciente obeso.

Un cambio en la concepción de la ICFEp. 

Desde que se estableció el uso del BNP todos los estudios con IC incluyeron a este valor elevado como criterio de inclusión.  En su momento resultó muy llamativo que tanto en el estudio I PRESERVE (3) como en el TOPCAT (4) el beneficio con la intervención fue mayor en la mitad con BNP inferior.  Inicialmente Packer (5) fue muy crítico y -en forma elegante e irónica- descalificó el resultado -y también a la patología-.  Sin embargo la reiteración del resultado invitó a reflexionar sobre su significado.  El paciente obeso produce menos BNP y esto dificulta su diagnóstico y priva al paciente de un mecanismo de protección.  Paradójicamente estos pacientes -que podrían beneficiarse con la intervención- quedaban excluidos de los estudios.  Simultáneamente se observaba que las intervenciones neurohormonales extendían su beneficio hacia fracción de eyección mayor que 40%,  llegando estimativamente a ser beneficiosas hasta 60% de fracción de eyección.  De manera que los estudios con ICFE levemente reducida o preservada intentaron incluir pacientes mayoritariamente en ese rango de fracción de eyección.  Pues bien, el SUMMIT rompe con todas estas observaciones.  Si bien el BNP es un criterio de inclusión no resulta excluyente, es decir pacientes sin BNP elevado también podían incorporarse.  Por otro lado, el piso de fracción de eyección se desplazó de 40/41% a 50%.  Claramente el estudio apunta a otra población.  Desplaza el eje del tratamiento de la modulación neurohormonal – indiscutible en FE reducida y aquellos que aunque con FE mayor se comportan como tal- hacia pacientes con enfermedad metabólica inflamatoria como claramente es el caso de los incluidos en este estudio.  SUMMIT nos invita a revisar criterios paradigmáticos de diagnóstico con consecuencias terapéuticas como es el uso excluyente del péptido natriurético como criterio de inclusión.  A partir de la evidencia aprendimos que el paciente obeso, con insuficiencia cardíaca puede no tener péptidos natriuréticos elevados y sin embargo beneficiarse de la terapéutica.  Omitir esta consideración puede privar del tratamiento a quienes más podrían precisarlo.

Como en otros estudios con GLP1 AR se observa que el beneficio es independiente de la preexistencia de la IC (6). Resulta atractivo plantearse si se trata de una intervención sobre la IC o sobre la enfermedad cardiorrenometabólica. 

1.Packer M, Zile M, Kramer C, Baum S, Litwin S, Menonj V et al. Tirzepatide for heart failure with preserved ejection fraction and obesity.  N Engl. J Med 2025;392:427-437

2.Butler J, Shah S, Petrie M, Borlaug B, Abildstrom S, Davies M et al. Semaglutide versus placebo in people with obesity-related heart failure with preserved ejection fraction: a pooled analysis of the STEP-HFpEF and STEP-HFpEF DM randomized trials.  Lancet 2024;403:1635-1648.

3.Anand I, Rector T, Cleland J, Kuskowki M, McKelvie R, Persson H et al. Prognostic value of baseline plasma amino-terminal pro-brain natriuretic peptide and its interactions with irbesartan treatment effects in patients with heart failure and preserved ejection fraction: findings from the I-PRESERVE trial.  Circ Heart Fail 2011; 4:569-577

4.Anand I, Claggett B, Liu J, Shah A, Rector T, Shah S et al. Interaction Between Spironolactone and Natriuretic Peptides in Patients With Heart Failure and Preserved Ejection Fraction: From the TOPCAT Trial. JACC Heart Fail 2017; 5:241-252

5.Packer M.  Can brain natriuretic peptide be used to guide management of patients with heart failure and a preserved ejection fraction.? The wrong way to identify new treatments for a nonexistent disease. Circ Heart Fail 2011; 4:538-540.

6.Pratley R, Tuttle K, Rossing P, Rasmussen S, Perkovic V, Wendelboe  O et al. Effectos of semaglutide on heart failure outcomes in diabetes and chronic kidney disease in the FLOW trial. J Am Coll Cardiol 2024; 84:1615-1628