Por Dres. Tamara Zaobornyj, Germán González | Consejo de Investigación Básica
Nebivolol for improving endothelial dysfunction, pulmonary vascular remodeling, and right heart function in pulmonary hypertension
Frédéric Perros et al.
J Am Coll Cardiol. 2015 Feb 24;65(7):668-80. doi: 10.1016/j.jacc.2014.11.050.
La disfunción de las células endoteliales (CE) juega un papel central en la patogénesis de la hipertensión arterial pulmonar (HAP), promoviendo vasoconstricción, proliferación del músculo liso e inflamación. Estos efectos podrían ser el resultante de un desbalance en la producción de mediadores vasoactivos como el óxido nítrico, las prostaciclinas, la endotelina, la serotonina y el tromboxano. Varias terapias vasodilatadoras han demostrado ser eficaces para mejorar la disfunción endotelial en la HAP. La aparición de nuevas drogas para el tratamiento de la HAP ha aumentado notablemente la sobrevida y ha mejorado la calidad de vida en estos pacientes. Actualmente, el objetivo terapéutico se direcciona a actuar farmacológicamente sobre una de las tres vías alteradas, la endotelina, el óxido nítrico y las prostaciclinas. Sin embargo, la mortalidad global de pacientes con HAP continua siendo elevada.
El nebivolol es un bloqueante de receptores β de tercera generación con propiedades vasodilatadoras mediadas por la estimulación de la óxido nítrico (NO) sintasa endotelial (eNOS).
En el estudio de Perros et al. se compararon los efectos del nebivolol con los de metoprolol, un β-bloqueante selectivo para receptores β1 sobre:1) la proliferación de CE pulmonares (P-CE) control y HAP en cultivo; 2) la producción de factores vasoactivos y proinflamatarios y; 3) la diafonía (crosstalk) con células musculares lisas de arteria pulmonar (AP). Asimismo, se evalúo los efectos de ambos β-bloqueantes en anillos de AP previamente contraídos y se compararon los efectos de ambos β-bloqueantes en HAP experimental.
Las P-CE de HAP mostraron sobreexpresión de mediadores proinflamatorios como la interleuquina-6 (IL-6) y la proteína quimioatractante de monocitos-1 (MCP-1), el factor de crecimiento de fibroblastos-2 y el potente agente vasoconstrictor endotelina-1, en comparación con las células control. Interesantemente, este fenotipo patológico fue corregido por el nebivolol en una manera dosis-dependiente, mientras que el metoprolol no fue eficaz. Además, se confirmó que las P-CE de pacientes con HAP proliferan más que las células control y estimulan en mayor medida la mitosis de células musculares lisas. Esta alteración fue normalizada por el nebivolol y no por el metoprolol. Además, el nebivolol y no el metoprolol, indujo la relajación de AP dependiente del endotelio y del óxido nítrico. El nebivolol fue más potente que el metoprolol en la mejora de la función cardiaca, el remodelamiento vascular pulmonar, y la inflamación de ratas con hipertensión pulmonar inducida por monocrotalina.
Los resultados presentados en este estudio concuerdan con hallazgos previos que mostraron en un modelo de estrés oxidativo inducido por Angiotensina II, que el nebivolol a diferencia del metoprolol normaliza la función endotelial, reduce la producción del radical libre superóxido, aumenta la biodisponibilidad de NO, e inhibe la regulación positiva de la enzima NAD(P)H oxidasa.
El trabajo concluye que el nebivolol podría ser una opción prometedora para el manejo de la HAP, mejorando la disfunción endotelial, el remodelamiento vascular pulmonar, y la función cardiaca derecha. Sin embargo, los autores claramente sugieren que hasta que los estudios clínicos se lleven a cabo, el uso rutinario de β-bloqueantes en HAP no puede ser recomendado.
De esta manera, aunque el nebivolol parece ser seguro en un modelo de HAP experimental inducida por monocrotalina, los efectos de esta droga en pacientes son desconocidos. Es por ello que, los autores son cautelosos en sugerir la incorporación de nuevas drogas que actúen sobre los receptores β adrenérgicos para ser utilizadas como estrategia terapéutica hasta que más datos estén disponibles y, en este sentido la investigación clínica con nebivolol o drogas con un perfil farmacológico similar están garantizados.
