Ticagrelor vs. clopidogrel: sin diferencia en los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad arterial periférica sintomática

Posted On 24 Ene 2017
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Por las Dras. Antonella Ciccale Smit y Evangelina Piersigilli, Grupo Vascular del Consejo de Eco-Doppler Cardíaco y Vascular “Dr. Oscar Orías”

Ticagrelor versus Clopidogrel in Symptomatic Peripheral Artery Disease
Hiatt W, Patel M, et al.
N Engl J Med 2017; 376:32-40 January 5, 2017 – DOI: 10.1056/NEJMoa1611688

La enfermedad arterial periférica (EAP) es una de las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis sistémica. Aunque muchos pacientes con EAP no presentan evidencia clínica de enfermedad cardíaca o cerebral asociada, su riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM), accidente cerebrovascular (ACV) isquémico o muerte de causa cardiovascular(CV) es elevado.

La terapia actual para reducir el riesgo de eventos asociados a la aterosclerosis, que consiste fundamentalmente en el uso de antitrombóticos y estatinas, se basa en estudios de pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) o enfermedad coronaria estable. Hasta ahora, no se han realizado trabajos a gran escala enfocados en pacientes con EAP, por lo que la evidencia para establecer tales recomendaciones es limitada.

En el estudio CAPRIE1, la monoterapia con clopidogrel demostró ser más efectiva que la aspirina para reducir eventos CV en el subgrupo de pacientes con EAP, en comparación con pacientes con otras formas de enfermedad CV estable. El ticagrelor, un nuevo y potente antiagregante inhibidor del receptor plaquetario de ADP P2Y12, demostró beneficio en pacientes con SCA (estudio PLATO 2, 3) y con enfermedad coronaria estable (definida como IAM previo, estudio PEGASUS 4, 5). La presencia de EAP en pacientes con SCA incrementa el riesgo de eventos CV subsiguientes. En el PLATO el ticagrelor se asoció a una mayor reducción absoluta de eventos en pacientes con EAP, en comparación con pacientes sin EAP. Un subanálisis del PEGASUS que evaluó la eficacia del ticagrelor en pacientes con EAP, mostró que estos pacientes tuvieron una mayor reducción relativa de riesgo de eventos con ticagrelor que la población sin EAP. Además, el ticagrelor redujo los eventos mayores en miembros inferiores (isquemia arterial aguda y revascularización).

Sobre la base de la evidencia anterior, y ante la necesidad de evaluar terapias específicas para estos pacientes, se desarrolló el estudio EUCLID con la hipótesis de que la monoterapia con ticagrelor sería superior a la monoterapia con clopidogrel para prevenir los eventos CV en pacientes con EAP sintomática.

El estudio tuvo un diseño aleatorizado, doble ciego e incluyó 13.885 pacientes de 28 países, con EAP sintomática que fueron adjudicados aleatoriamente a ticagrelor 90 mg dos veces al día (n = 6.930), o clopidogrel 75 mg al día (n = 6.955). Se incluyeron pacientes >50 años de edad con alguno de los siguientes criterios: revascularización previa de miembros inferiores al menos 30 días antes de la randomización o evidencia de EAP dada por un índice tobillo-brazo (ITB) ≤ 0,8, o un índice dedo-brazo ≤0,6 cuando el ITB fuera mayor a 1,4. Los criterios de exclusión fueron: uso actual de doble terapia antiplaquetaria o aspirina, riesgo aumentado de sangrado, uso prolongado de terapia anticoagulante y ser homocigoto para el alelo del citocromo P-450 2C19. El objetivo primario de eficacia fue el punto final combinado de muerte CV, IAM o ACV isquémico. Dentro de los objetivos secundarios de eficacia se evaluó la isquemia arterial aguda con hospitalización. El objetivo primario de seguridad fue el sangrado mayor (según criterios TIMI).

La mediana de edad de los pacientes fue de 66 años, 72% eran hombres, el 43% fue incluido por ITB anormal (media 0,71) y el 57% restante por revascularización previa. El 30% eran tabaquistas activos y el 38% tenía diabetes. El 76,6% tenía claudicación, el 4,6 % isquemia arterial aguda y el 18,7% estaba asintomático. La mediana de seguimiento fue de 30 meses.

El objetivo primario de eficacia ocurrió en 751 (10,8%) pacientes con ticagrelor y en 740 (10,6%) pacientes con clopidogrel (HR 1,02; IC 95%: 0,92 – 1,13; p = 0,65). La única diferencia significativa entre los dos grupos fue la tasa de ACV isquémico: 1,9% para ticagrelor y 2,4% para clopidogrel (HR 0,78; IC 95%: 0,62 – 0,98; p= 0,03). Otros objetivos secundarios que incluyeron isquemia arterial aguda y revascularización fueron similares en ambos grupos. Los resultados en cuanto a eficacia fueron consistentes en todos los subgrupos excepto en pacientes sometidos a cirugía cardíaca, carotídea o stent coronario en quienes se observó una asociación a favor de ticagrelor. El sangrado mayor ocurrió en 1,6% de los pacientes en ambos grupos (HR: 1,10; IC 95%: 0,84 – 1,43; p = 0,49). Las tasas de sangrado fatal, sangrado intracraneal y sangrado menor (según criterios TIMI) fueron similares en ambos grupos. La discontinuación del tratamiento fue mayor con ticagrelor (30,1%) que con clopidogrel (25,9%) (HR 1.21; IC 95%: 1,14 a 1,29; p <0.001), debido a la aparición de efectos secundarios: disnea y sangrados menores (2,4% vs 1,6% p <0,001).

Comentarios

La evidencia previa en pacientes con SCA y enfermedad coronaria estable (PLATO, PEGASUS) sugería que el ticagrelor podía ser beneficioso en los pacientes con EAP. El EUCLID, un estudio randomizado a gran escala, que incluyó más de 13.000 pacientes con EAP sintomática, demuestra que el ticagrelor no fue superior al clopidogrel en la reducción de eventos CV y que su discontinuación fue significativamente mayor. Algunas consideraciones en relación a los resultados podrían ser:

Se excluyeron pacientes homocigotas para alelo del citocromo P-450. Aunque en el estudio lo mencionan como una limitante, los pacientes excluidos por este motivo fueron menos del 4% de los inicialmente evaluados.

Los pacientes con EAP podrían ser fenotípica y biológicamente distintos a los pacientes con enfermedad coronaria. Este estudio nos muestra el problema de extrapolar los resultados obtenidos en otros territorios vasculares. Su diferente comportamiento también se ha observado en los análisis de subgrupos de muchos otros estudios.

El clopidogrel probablemente sea un antiagregante muy efectivo en estos pacientes, lo que podría dificultar una mayor reducción de eventos con ticagrelor.

No hubo una rama de monoterapia con aspirina, por lo que no se pudo evaluar el efecto de ambas drogas en comparación a la aspirina; aunque la evidencia disponible ya demostró la superioridad del clopidogrel sobre la aspirina en estos pacientes.

A pesar de no haber confirmado su hipótesis, debemos resaltar la importancia del EUCLID ya que hasta la actualidad, es el estudio de mayor escala en pacientes con EAP y sugiere que el clopidogrel probablemente sea una droga efectiva en estos pacientes (aunque la mayoría reciba aspirina). Desafortunadamente, aunque la EAP se asocia a un altísimo riego de eventos, la evidencia disponible sobre su tratamiento es muy limitada. De ahí la importancia de avanzar con la investigación de esta patología y poder conocer la mejor estrategia terapéutica para estos pacientes.

Referencias

1. CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329-39.

2. Wallantin et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-57.

3. Patel et al. Cardiovascular events in acute coronary syndrome patients with peripheral arterial disease treated with ticagrelor compared with clopidogrel: data from the PLATO Trial. Eur J Prev Cardiol 2015;22:734-42.

4. Bonaca et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015;373:1791-800.

5. Bonaca et al. Ticagrelor for prevention of ischemic events after myocardial infarction in patients with peripheral artery disease. J Am Coll Cardiol 2016;67:2719-28.

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