Nuevos enfoques sobre la etiología y fisiopatología de la disfunción ventricular asociada al tratamiento del cáncer: acercándonos a la medicina de precisión

Posted On 30 Jul 2019
Comment: Off

Pablo Garcia – Pavia, Yuri Kim, Maria Alejandra Restrepo Cordoba et al. Circulation 2019. 140: 31 – 41

Comentario: Dra. María Estela Tettamanti
Consejo de Cardio Oncología de la Sociedad Argentina de Cardiología

Ante la mayor supervivencia de los pacientes con cáncer, la morbimortalidad asociada a los efectos secundarios de las terapias oncológicas es un tema de gran preocupación y relevancia. Las antraciclinas son una de las drogas antineoplásicas más utilizadas. Su dosis acumulada, la presencia de factores de riesgo cardiovasculares, las edades extremas y el género femenino en los pacientes se han descrito como posiblemente asociados a su cardiotoxicidad. Sin embargo, éstos no siempre están presentes, por lo que es posible que existan otros factores de riesgo para su desarrollo que aun no han sido debidamente identificados. Entre ellos podría considerarse la susceptibilidad genética individual de cada paciente.

Últimamente se han publicado reportes de coexistencia de miocardiopatía dilatada y cardiotóxica en una misma familia, así como también que hasta un 15% de las miocardiopatías periparto y un 10% de las enólicas se asocian a portación de variantes genéticas patogénicas en el gen de la titina. Estos datos permiten presuponer que un agente agresor externo podría desenmascarar el efecto patogénico de una mutación subyacente, permitiendo así la expresión del fenotipo miocardiopático en estos pacientes.

Los autores de este artículo han sido pioneros en estudiar la asociación entre el desarrollo de miocardiopatías asociadas al tratamiento del cáncer (MTC) y la presencia de variantes genéticas raras para genes de miocardiopatías en un ensayo especialmente diseñado para ello. Estudiaron 213 pacientes con MTC de tres cohortes diferentes: 99 adultos con diversas neoplasias reclutados retrospectivamente en distintos hospitales de España y Reino Unido; 73 adultos con cáncer de mama reclutados prospectivamente y 41 niños con leucemia mieloide aguda reclutados prospectivamente, ambas cohortes en Estados Unidos de Norteamérica. En estos 3 grupos se realizó la secuenciación, entre otros, de 9 genes pre- especificados asociados al desarrollo de miocardiopatía dilatada y se comparó la prevalencia de variantes raras con la de 2053 pacientes de una base de datos oncológica y de 445 voluntarios sanos y población de referencia emparejada por ancestría (grupos control).

Las características clínicas y los resultados fueron estratificados por genotipos. 90% de los pacientes recibieron antraciclinas, y las cohortes de adultos no mostraron diferencias significativas en cuanto a la presencia de factores de riesgo cardiovasculares. Los pacientes portadores de MTC mostraron una mayor incidencia de variantes en el panel de genes estudiado, en relación a los controles de comparación, especialmente para el gen de la titina (variantes que generan truncamiento de la proteína, TTNtv): 7,5% en los pacientes con MTC vs 1,1% en los pacientes de la base de datos oncológica, 0,7% en los voluntarios sanos y 0,6% en la población de referencia ancestral. A su vez, los pacientes adultos portadores de TTNtv tuvieron una mayor incidencia de fibrilación auricular e insuficiencia cardiaca y una menor capacidad de recuperación de la función sistólica del ventrículo izquierdo que los no portadores.

Elegantemente, en paralelo, los investigadores desarrollaron un modelo en ratones wild type y mutados para TTNtv en los que replicaron los resultados hallados en los humanos, encontrando que tanto los ratones como los miocardiocitos TTNtv mostraron disfunción ventricular persistente ante la exposición a antraciclinas, mientras que los ratones y miocardiocitos wild type no lo hicieron.

Conclusiones e Implicaciones clínicas:

Si bien los autores no analizaron datos sobre pacientes expuestos a antraciclinas que no hubieran desarrollado disfunción ventricular, han demostrado un aumento en la prevalencia de variantes genéticas raras en genes que codifican para miocardiopatías, especialmente TTNtv, en pacientes adultos y niños portadores de MTC. A su vez, han confirmado en un modelo básico que los ratones portadores de TTNtv tratados con antraciclinas desarrollan disfunción ventricular sostenida, a diferencia de los ratones wild type.

Estos hallazgos permitirían identificar pacientes de alto riesgo para el desarrollo de MTC y abren una nueva perspectiva en el estudio de estrategias cardioprotectoras con la intención de reducir la incidencia de las MTC y mantener la eficacia antineoplásica del tratamiento oncológico.

En la actualidad, el diagnóstico etiológico de la disfunción ventricular asociada al tratamiento del cáncer suele ser, la mayoría de las veces, un diagnóstico por exclusión de otras causas de disfunción ventricular y tampoco existe hasta el momento una verdadera definición de miocardiopatía cardiotóxica. El nuevo enfoque de este problema propuesto por García – Pavia, Kim, Restrepo – Córdoba et al, supone un cambio de paradigma en el abordaje del mismo, siendo a su vez un interesante modelo de investigación traslacional y, quizás, en un futuro no muy lejano, de medicina de precisión, que pueda favorecer el desarrollo de tratamientos personalizados para los pacientes, permitiendo mantener la mayor eficacia terapéutica de las drogas oncológicas con la menor cantidad de efectos adversos cardiacos posibles o sin ellos.

Quienes a diario asistimos a pacientes expuestos a drogas con potencial cardiotóxico, vemos con interés e ilusión los resultados de estos nobles esfuerzos de la comunidad médica por entender mejor la etiología y fisiopatología de una entidad que aún no conocemos del todo. Partiendo de la base de que sólo conociendo estos aspectos de una enfermedad podremos comprenderla, tratarla correctamente, y hasta prevenirla, creemos que estos resultados son un estímulo para abrir nuevas líneas de investigación sobre esta hipótesis. Confiamos también en que, a futuro, estos hallazgos nos permitirán contar con herramientas más precisas para enfrentarnos a las MTC y cuidar mejor de la salud cardiovascular de nuestros pacientes.

INSCRIBITE A NUESTRO NEWSLETTER

SAC Móvil

¡Descarga nuestra aplicación para navegar nuestro contenido de una manera más fácil y dinámica!