A polypill strategy to improve adherence: results from FOCUS (Fixed-dose Combination Drug for Secondary Cardiovascular Prevention) Project
José M. Castellano, Ginés Sanz, José L. Peñalvo, Sameer Bansilal, Antonio Fernández-Ortiz, Luz Alvarez, Luis Guzmán, Juan Carlos Linares, Fernando García, Fabiana D’Aniello, Joan Albert Arnáiz, Sara Varea, Felipe Martínez, Alberto Lorenzatti, Iñaki Imaz, Luis M. Sánchez-Gómez, Maria Carla Roncaglioni, Marta Baviera, Sidney C. Smith Jr., Kathryn Taubert, Stuart Pocock, Carlos Brotons, Michael E. Farkouh, Valentin Fuster.
J Am Coll Cardiol. 2014;64(20):2071-2082. doi:10.1016/j.jacc.2014.08.021
Resumen: Dr. Alejandro Di Ció
Comentario: Dr. Alberto J. Lorenzatti
Consejo de Cardiología Clínica
Se estima que la mitad de la reducción en la mortalidad cardiovascular observada en los últimos 20 años en países occidentales es atribuible a la utilización apropiada de fármacos en prevención secundaria. Sin embargo, la falta de adherencia al tratamiento interfiere en este proceso y contribuye a la pandemia actual que es la enfermedad cardiovascular. Existen diferentes factores que influyen en la adherencia (socioeconómicos, sistemas de salud, características de la enfermedad y del paciente), pero los más importantes son la complejidad del tratamiento y el número de pastillas diarias. La utilización de combinaciones fijas de fármacos ha demostrado mejorar la adherencia y el control de los factores de riesgo. Sin embargo, no existen estudios clínicos randomizados que analicen el impacto de una polipíldora en la adherencia en pacientes post IAM.
El estudio FOCUS fue realizado en dos fases concurrentes pero secuenciales. En la fase 1 se analizaron los diferentes factores que contribuyen a la falta de adherencia en pacientes post IAM, mientras que en la fase 2 se analizó el efecto de una polipíldora (AAS, ramipril y simvastatina) en la adherencia y control de los factores de riesgo en un subgrupo de estos pacientes.
La fase 1 incluyó 2.118 pacientes de cinco países diferentes: España, Italia, Argentina (representando casi el 25% de la población estudiada), Paraguay y Brasil. Fueron enrolados entre enero de 2011 y enero de 2014. Pertenecían a diferentes estratos socioeconómicos, eran mayores de 40 años de edad, con antecedentes de IAM en los últimos 2 años. Por reclutamiento lento, luego de los primeros 591 pacientes se modificó el protocolo para incluir pacientes con historia de IAM independientemente del tiempo transcurrido desde el mismo. La adherencia fue estimada a través del Cuestionario de Morisky-Green (MAQ), que consiste en cuatro simples preguntas. La edad media fue de 64 años, el 80% eran hombres y el tiempo medio transcurrido desde el IAM fue de 3,5 años. La mayoría de los pacientes tenían indicado un tratamiento acorde a las guías (altas tasas de indicación de AAS, Estatinas, IECA/ARAII y betabloqueantes). La tasa de adherencia al tratamiento fue del 45,5%. En el análisis según el modelo de regresión multivariable, las variables asociadas con menor adherencia fueron la edad < 50 años, la presencia de depresión, un régimen complejo de medicación (aquellos que recibían alguna medicación por una vía que no fuera oral), la escasa cobertura de salud y un nivel bajo de sostén social.También se estimó la accesibilidad económica para obtener la medicación según el país, calculado como el número de días que debe trabajar el empleado público de menor salario para comprar la medicación de manera particular para un mes de tratamiento. En Argentina fueron necesarios 16,96 días de trabajo, mientras que en Paraguay 5,7 días, Brasil 4,4 días, Italia 0,72 días y España 0,65 días.La fase 2 del estudio presentó un diseño randomizado, abierto, superpuesto a la fase 1 (piggy-back study), de dos grupos paralelos: polipíldora (AAS 100 mg, simvastatina 40 mg y ramipril en 3 dosis diferentes: 2,5 mg, 5 mg y 10 mg, para permitir la titulación) vs las tres medicaciones por separado, una vez al día. Sus objetivos fueron evaluar la eficacia, seguridad y eficiencia de la polipíldora respecto al tratamiento clásico. Se excluyeron aquellos pacientes con dislipidemias secundarias, angioplastía con stent con drogas en el último año, insuficiencia cardíaca CF III-IV, creatinina > 2 mg/dl, expectativa de vida menor a 2 años y embarazadas o premenopáusicas.
Se incluyeron un total de 695 pacientes de la fase 1 y se los randomizó a polipíldora (350 pacientes) o tratamiento estándar (345 pacientes) con un seguimiento a 9 meses. La adherencia se evaluó a través del MAQ y del recuento de pastillas (adherencia adecuada: recuento entre 80-110%). Para considerarse adherentes, debían cumplir con ambos criterios.
A 9 meses, la adherencia en el grupo del tratamiento estándar fue del 41% vs 50,8% con la polipíldora (p = 0,019; análisis por intención de tratar) y del 55,7% en el tratamiento estándar vs 65,7% con la polipíldora (p = 0,012; análisis según protocolo). Esta diferencia persistió aún luego del ajuste por las covariables que demostraron asociación en la fase 1.
No hubo diferencias en la presión arterial sistólica (128,6 mmHg rama estándar vs 129 mmHg rama polipíldora) ni en el colesterol LDL (91,7 mg/dl vs 89,9 mg/dl respectivamente). El 32,5% de los pacientes del grupo estándar y el 35,4% del grupo polipíldora presentaron efectos adversos, y no hubo diferencias en los eventos adversos serios (6,6% vs 6% respectivamente) o en la mortalidad (1,03 en cada grupo).
Conclusiones
La edad < 50 años, la depresión y el tratamiento médico complejo se asocian con menor adherencia a la medicación en pacientes post IAM. La adherencia mejora con mayor cobertura de salud y mejor sostén social. En esta población de prevención secundaria, la utilización de la polipíldora presentó mayor adherencia que el tratamiento con los tres fármacos por separado.Se necesitan estudios a largo plazo para evaluar si la utilización de una combinación fija de fármacos se traduce en un beneficio en la morbimortalidad cardiovascular.
Comentario
Desde que Wald y Law dieran a conocer hace 10 años la idea de una polipíldora (para otros multipíldora o combopíldora) para prevenir hasta el 80% de la mortalidad de causa cardiovascular, mucho se ha debatido e incluso varios estudios previos han sido realizados con el propósito de verificar si se trataba de un concepto plausible y de utilidad clínica.
En realidad, la idea original estaba dirigida a la prevención primaria, pero en el caso del estudio FOCUS, la estrategia fue planteada para la prevención secundaria del Infarto de Miocardio bajo el concepto de que la polimedicación como así también los costos de varios fármacos por separado llevan a una pérdida de adherencia a la terapéutica y por ende a una disminución en los potenciales beneficios de la misma.
Así, en los pacientes que ya han padecido un evento cardiovascular y en los que es obligado el uso de aspirina, beta bloqueantes, estatinas e inhibidores de la enzima conversora (IECA) para prevenir nuevas complicaciones, la idea de una polipíldora ofrece ventajas prácticas que hacen al abaratamiento y a la simplificación terapéutica y que deberían favorecer su adopción por parte de médicos y pacientes. En este caso, la polipíldora sustituye en una sola presentación a tres o cuatro principios activos. Así entonces, las dos ventajas principales de esta estrategia en prevención secundaria serían la mejor adherencia al tratamiento al disminuir la complejidad del mismo, la mayor disponibilidad de la medicación en países como el nuestro y la reducción de los costos. Aunque esta estrategia de “sustitución” es muy atractiva, la evidencia de su utilidad en la práctica clínica no había podido ser establecida hasta la realización del estudio FOCUS. El estudio UMPIRE incluyó 2.000 pacientes de diferentes países estudiando tanto individuos en riesgo de enfermedad coronaria como pacientes que ya habían padecido un evento cardiovascular. Sus resultados demostraron una mejoría de casi 20% en la adherencia al tratamiento.
El estudio FOCUS demuestra también un clara mejoría en la adherencia al tratamiento y tiene a su vez el valor de que buena parte de la población en estudio pertenece a tres países Latinoamericanos (Argentina, Brasil y Paraguay) donde la accesibilidad a los recursos terapéuticos presenta todavía falencias que atentan contra los resultados esperados en prevención cardiovascular.
Un párrafo aparte, merece el análisis de los costos terapéuticos, que para el caso de nuestro país fueron significativamente más altos que incluso en otros países de la región y en este aspecto una única medicación que incluya tres o cuatro principios activos de probada eficacia en Prevención Cardiovascular Secundaria podrá facilitar la accesibilidad, la adherencia y por ende los resultados terapéuticos.
En resumen, el concepto de polipíldora en prevención cardiovascular es un campo muy atractivo por su potencialidad en la simplificación y sustitución de los componentes por separado y a partir del estudio FOCUS queda muy bien definido el papel de esta estrategia terapéutica en prevención cardiovascular. La naturaleza multifacética y multifactorial de las alteraciones fisiopatológicas en la enfermedad cardiovascular aterosclerótica avala la utilidad de la polipíldora y constituye otro argumento para nuevos desarrollos e investigaciones. La polipíldora puede convertirse en una intervención eficaz para combatir la creciente epidemia de la enfermedad cardiovascular en países en desarrollo mejorando la disponibilidad y la accesibilidad a la medicación al la vez que reduciendo los costos, como así también incrementando la adherencia en el escenario actual de la polimedicación de este tipo de pacientes.
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* Castellano JM, Sanz G, Peñalvo JL, Bansilal S, Fernández-Ortiz A, MD, Alvarez L, Guzmán L, Linares JC, García F, D’Aniello F, Arnáiz JA, Varea S, Martínez F, Lorenzatti AJ, Imaz I, Sánchez-Gómez LM, Roncaglioni MC, Baviera M, Smith Jr. SC, Taubert K, Spocock S, Brotons C, Farkouh ME, Fuster V. “A polypill strategy to improve global secondary cardiovascular prevention: From concept to reality”. JACC (Journal of the American College of Cardiology)volume 64, issue 6, year 2014, pp. 613 – 621.
