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La mirada del cardiólogo frente a las pruebas de diagnóstico de trombofilia en pacientes con enfermedad tromboembólica

Por los Dres. Marina Baglioni e Ignacio M. Bluro MTSAC, Director Consejo de Medicina Vascular de la SAC

Thrombophilia Testing and Venous Thrombosis
Jean M. Connors.
N Engl J Med 2017; 377:1177-1187 – DOI: 10.1056/NEJMra1700365.

Prescribir la solicitud de pruebas para detección de trombofilia es una tarea sencilla. Ahora bien, determinar a quién solicitarla y qué hacer con el resultado obtenido -sin dudas- no lo es. Tanto las trombofilias hereditarias como adquiridas aumentan el riesgo de enfermedad trombo embólica (ETE). Sin embargo, la mayoría de los pacientes con ETE no tienen indicación de someterse a una prueba de detección de trombofilia ya que no existe evidencia sólida que sustente la realización de las mismas y es al menos dudoso que los resultados cambien la conducta terapéutica. Hasta el momento, ninguna sociedad científica ha realizado recomendaciones formales en relación a la indicación de determinar la presencia de trombofilias en pacientes con ETE. Los datos disponibles muestran que no existe diferencia en la tasa de recurrencia de eventos trombo embólicos entre pacientes con y sin trombofilia o entre aquellos a los que se someten a estudios de trombofilia y los que no. (1) El resultado de estos estudios es muchas veces mal interpretado llevando a sobre-tratar pacientes con resultados positivos que padecieron un evento trombótico asociado a un factor desencadenante y por lo tanto tienen un bajo riesgo de recurrencia; mientras que pacientes con antecedentes familiares de ETE recurrente pueden arrojar resultados negativos y a pesar de esto padecer un riesgo elevado de recurrencia. (2,3)

Un paciente con un evento trombo embólico agudo debe ser tratado y anticoagulado independientemente de la causa que dio origen al mismo. Por otra parte muchas pruebas diagnósticas como el dosaje de Proteína C y S, antitrombina III y anticoagulantes lúpicos pueden arrojar resultados falsamente negativos debido a la formación del trombo, presencia de procesos inflamatorios, el efecto del tratamiento u otras condiciones clínicas concomitantes. Por lo tanto no existe ninguna indicación para solicitar estos estudios al momento del diagnóstico ya que esto no cambiará la conducta terapéutica.

La mirada del cardiólogo frente a las pruebas de diagnóstico de trombofilia y en pacientes con enfermedad tromboembólica

Estudio de Trombofilia

La evaluación de pacientes seleccionados puede estar indicada no para definir el tratamiento en agudo, si no para facilitar la toma de decisión en otros miembros de la familia. Por ejemplo si una mujer con antecedentes familiares importantes de trombosis está contemplando el uso de anticoncepción con estrógeno el identificar la presencia de un factor protrombótico puede hacer que uno se incline por otro método anticonceptivo. La primera pregunta debería ser ¿para que se solicita el estudio de trombofilia y cómo su resultado modificará el manejo del paciente? Como comentaremos más adelante la presencia de una trombofilia hereditaria no modifica la duración de la anticoagulación. Por otro lado no hay ninguna evidencia que sugiera que los pacientes con trombofilias deban tratarse diferente de los que no presentan tal condición, y en caso de estar expuestos a una condición pro trombótica transitorio ambos deberían recibir profilaxis.

El diagnóstico de una condición pro trombótica es válido para explicar por qué un paciente sufrió un evento trombótico y así mejorar la adherencia al tratamiento prolongado. (4)

El paciente debe haber completado el tratamiento anticoagulante y no debe estar bajo tratamiento anticoagulante al momento de evaluar la presencia de una trombofilia hereditaria. Se recomienda que los antagonistas de la vitamina K sean suspendidos al menos por 2 semanas y los anticoagulantes directos por no menos de 5 vidas medias (2 a 3 días) previos a la realización de cualquier estudio de laboratorio. En caso de que el riesgo de suspender el tratamiento se considere muy alto como para suspenderlo, entonces la decisión de continuar con el mismo ya se habrá sido tomada y la presencia de una condición pro trombótica no alterará la conducta.

Por último, la evaluación de una condición pro trombótica no tiene lugar cuando el evento se asocia a una cirugía u otra condición de alto riesgo de trombosis.

La mirada del cardiólogo frente a las pruebas de diagnóstico de trombofilia y en pacientes con enfermedad tromboembólica

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Factores a estudiar

Los factores hereditarios que está demostrado se asocia a un mayor riesgo de ETE son el déficit de proteína C, proteína S, antitrombina III, la mutación del Factor V Leiden y del gen de la protrombina 20210. La evidencia actual sugiere que la contribución de las trombofilias heredadas al desarrollo de eventos trombóticos arteriales es por lo menos escasa. Por lo tanto, las pruebas para la detección de trombofilias hereditarias no se deberían solicitar en forma sistemática en pacientes con infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o trombosis arterial periférica.

Por otro lado la presencia de anticoagulantes lúpicos, si bien no representan una característica hereditaria, suele incluirse en el estudio de pacientes con sospecha de estados protrombóticos y su presencia se asocia al desarrollo de eventos trombóticos tanto venosos como arteriales. Es de remarcar que la sola presencia de un anticoagulante lúpico positivo no constituye un síndrome antifosfolipídico. El diagnóstico de síndrome antifosfolipidico se realiza cuando se cumplen los criterios clínicos y de laboratorio. (Tabla 4)

Manejo del evento trombo embólico

La duración del tratamiento anticoagulante no debería depender de la presencia de un factor protrombótico. El hecho de que el evento trombo embólico sea provocado o no es el dato clínico de mayor relevancia para definir la duración del tratamiento anticoagulante. En el caso de paciente con ETE provocada por un factor desencadenante 3 meses de anticoagulación suelen ser suficientes, (5,6) mientras que en el caso de pacientes con eventos no provocados por ningún factor desencadenantes la anticoagulación por un periodo indefinido puede estar indicada. (7) Identificar a pacientes con alto riesgo de recurrencia luego de un evento trombo embólico no provocado constituye un área de investigación activa. Existen herramientas validadas para predecir el riesgo de re trombosis, (8,9,10) sin embargo, ninguna de estas toma en consideración la presencia de trombofilias. En aquellos pacientes que sufren un evento trombo embólico y se diagnostica una trombofilia hereditaria la decisión acerca de la duración del tratamiento dependerá más si el evento fue provocado o no que de la presencia de la trombofilia.

Eventos provocados
Pacientes con TEV y factores desencadenantes fuertes y transitorios , tales como cirugía mayor, trauma, inmovilidad, u hospitalización por enfermedad médica aguda, tienen un riesgo bajo de recurrencia, independientemente del estado de trombofilia.(11) Incluso aquellos pacientes que son portadores de una mutación homocigota del factor V Leiden o del gen de la protrombina, o tienen deficiencias de la proteína S, proteína C o la antitrombina III no requieren terapia anticoagulante de por vida después de un evento trombo embólico provocado por factores desencadenantes.(12)

Eventos no provocados

Los pacientes que sufrieron un evento trombo embólico no provocado tienen un alto riesgo de sufrir un nuevo evento luego de suspender el tratamiento anticoagulante. Siendo la tasa de recurrencia al año, 5 y 10 años de 10%, 40% y 50% respectivamente. (7) No habiendo gran diferencia en cuanto al riesgo de nuevos eventos entre los pacientes que tienen una trombofilia diagnosticada y los que no. (12)

Situaciones especiales

Síndrome antifosfolipídico

El síndrome antifosfolipídico es una trombofilia adquirida que se asocia con eventos trombóticos arteriales y venosos y se la considera un importante marcador de riesgo de recurrencia de eventos trombóticos. En pacientes con eventos trombóticos clinicamente significativos y elevación persistente de anticuerpos antifosfolípidos se aconseja continuar con la anticoagulación en forma indefinida. El problema con los anticuerpos antifosfolípidos es que no todos confieren el mismo riesgo y que hasta el 5% de la población sana puede presentar anticuerpos positivos. Los criterios de Sapporo (13) (tabla 4) son utilizados en la práctica clínica para diferenciar aquellos pacientes con un verdadero síndrome antifosfolipídico de aquellos que simplemente tienen anticuerpos positivos.

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Trombosis de sitios inusuales

Las trombofilias hereditarias, y en particular la mutación del gen de la protrombina y el factor V Leiden, se asocian con el desarrollo de eventos trombóticos en sitios inusuales como ser trombosis esplácnica (portal, hepática, esplénica o mesentérica) y del sistema nervioso central. La trombosis esplácnica también puede ser la forma de presentación de hemoglobinuria paroxística nocturna o neoplasias mieloproliferativas, por lo cual es aconsejable evaluar estas patologías en pacientes con trombosis en sitios no convencionales.

Asociado a estrógenos:

a) Anticonceptivos Orales: El uso de anticonceptivos con estrógenos se asocia a un aumento del riesgo de trombosis en todas las mujeres, el cual se ve potenciado en aquellas que presentan una trombofilia hereditaria.(14) En el caso de mujeres que desean utilizar anticonceptivos orales y tienen un familiar de primer grado con antecedente de un evento trombótico y una trombofilia conocida el screening de trombofilias hereditarias sería razonable a fin de guiar la elección del método anticonceptivo. Por otro lado, la presencia de fuertes antecedentes familiares con estudios de trombofilia negativos no asegura que el riesgo de trombosis sea bajo.

b) Embarazo: El manejo del evento trombótico en pacientes embarazadas no debe modificarse en función de los resultados de los estudios de trombofilia. En el mismo sentido, luego del parto es aconsejable evitar el uso de anticonceptivos e indicar profilaxis anti trombótica en próximos embarazos.

Cáncer

El manejo de eventos trombóticos en pacientes con cáncer no debe ser influenciado por la presencia de trombofilias. Por otro lado, no es necesario investigar la presencia de trombofilias en pacientes con patología oncológica.

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Conclusiones

La patología trombo embólica es un proceso multifactorial en el que concurren características personales, ambientales y genéticas. Si bien los individuos con trombofilias hereditarias tienen un riesgo aumentado de repetir eventos trombo embólicos, determinar la presencia de la misma habitualmente no modifica la conducta clínica posterior.

Realizar el diagnóstico de un sindrome antifosfolipídico requiere una evaluación cuidadosa del paciente que va más allá de la mera presencia de anticuerpos antifosfolipícos.

Se debe analizar cuidadosamente por qué y para qué se está buscando una trombofilia y seleccionar cuidadosamente el paciente en el que se va a realizar la búsqueda, teniendo presente las características y limitaciones de los estudios a realizar y cómo la información obtenida podría cambiar la conducta clínica.

Bibliografía

1. Coppens M, Reijnders JH, Middeldorp S, Doggen CJ, Rosendaal FR. Testing for inherited thrombophilia does not reduce the recurrence of venous thrombosis. J Thromb Haemost 2008; 6: 1474-7.
2. Couturaud F, Leroyer C, Tromeur C, et al. Factors that predict thrombosis in relatives of patients with venous thromboembolism. Blood 2014; 124: 2124-30.
3. Z.ller B, Ohlsson H, Sundquist J, Sundquist K. Familial risk of venous thromboembolism in first-, second- and thirddegree relatives: a nationwide family study in Sweden. Thromb Haemost 2013; 109:458-63.
4. Mahmoodi BK, Brouwer JL, Ten Kate MK, et al. A prospective cohort study on the absolute risks of venous thromboembolism and predictive value of screening asymptomatic relatives of patients with hereditary deficiencies of protein S, protein C or antithrombin. J Thromb Haemost 2010; 8: 1193-200.
5. Kearon C, Ginsberg JS, Anderson DR, et al. Comparison of 1 month with 3 months of anticoagulation for a first episode of venous thromboembolism associated with a transient risk factor. J Thromb Haemost 2004; 2: 743-9.
6. Campbell IA, Bentley DP, Prescott RJ, Routledge PA, Shetty HG, Williamson IJ. Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism, or both: randomised trial. BMJ 2007; 334: 674-7.
7. Prandoni P, Noventa F, Ghirarduzzi A, et al. The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal patients. Haematologica 2007; 92: 199-205.
8. Tosetto A, Iorio A, Marcucci M, et al. Predicting disease recurrence in patients with previous unprovoked venous thromboembolism: a proposed prediction score (DASH). J Thromb Haemost 2012; 10:1019-25
9. Eichinger S, Heinze G, Jandeck LM, Kyrle PA. Risk assessment of recurrence in patients with unprovoked deep vein thrombosis or pulmonary embolism: the Vienna prediction model. Circulation 2010;121: 1630-6.
10. Rodger MA, Kahn SR, Wells PS, et al. Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy. CMAJ 2008; 179: 417-26.
11. Iorio A, Kearon C, Filippucci E, et al. Risk of recurrence after a first episode of symptomatic venous thromboembolism provoked by a transient risk factor: a systematic review. Arch Intern Med 2010; 170: 1710-6.
12. Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA 2005; 293: 2352-61.
13. Miyakis S, Lockshin MD, Atsumi T, et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid síndrome (APS). J Thromb Haemost 2006; 4: 295-306.
14. Vandenbroucke JP, Koster T, Bri.t E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation. Lancet 1994; 344: 1453-7

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