Angiotensin–Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure
John J.V. McMurray, Milton Packer, Akshay S. Desai, Jianjian Gong, Martin P. Lefkowitz, Adel R. Rizkala, Jean L. Rouleau, Victor C. Shi, Scott D. Solomon, Karl Swedberg, and Michael R. Zile.
N Engl J Med 2014;371:993-1004
Resumen: Dr. Fernando Guardiani
Comentario: Dra. Mirta Diez
La neprisilina es una endopeptidasa neutral que degrada péptidos vasoactivos como las bradiquininas y péptidos natriuréticos. Cuando se inhibe la neprisilina se produce un aumento de los niveles de las sustancias mencionadas produciendo mayor vasodilatación, disminución de la retención de sodio y del remodelado ventricular.
Se realizó un ensayo randomizado a doble ciego donde se incluyeron 8.442 pacientes con Insuficiencia Cardíaca (IC), sintomáticos por disnea clase funcional II, III o IV y que presentaron una fracción de eyección menor o igual a 40%. Luego de evaluar tolerancia, 4.187 pacientes recibieron una dosis de 200 mg cada 12 hs de LCZ696 y 4.212 recibieron enalapril 10 mg cada 12 hs asociado al tratamiento habitual de la IC.
El end-point primario fue muerte de causa cardiovascular y/o hospitalización por IC. El estudio fue diseñado también para detectar mortalidad de causa cardiovascular.
Los pacientes presentaban un promedio de edad de 63 años, presión arterial sistólica de 122 mmHg, FC 72 x/min, creatinina de 1,12 mg/dl, 60% de los pacientes presentaban miocardiopatía isquémico-necrótica, el promedio de fracción de eyección fue del 29% con un promedio de NT-pro BNP de 1600 ug/dl. Presentaban HTA en un 70%, DBT (34%), fibrilación auricular (36%), antecedentes de hospitalización por IC (63%), infarto de miocardio (43%) y accidente cerebrovascular (8,6%).
Los pacientes recibían el siguiente tratamiento concomitante: diuréticos (80%), digital (30%), betabloqueantes (93%), antagonistas de los mineralocorticoides (56%), cardiodesfibrilador implantable (14%) y resincronizador cardíaco (7%).
El estudio debió suspenderse prematuramente luego de un seguimiento a 27 meses por el beneficio del LCZ696 en comparación al enalapril 10 mg cada 12 hs. Al momento de la suspensión del estudio, ocurrieron los siguientes eventos relacionados con el end-point primario: en el grupo LCZ696 914 pacientes (21,8%) y el grupo enalapril 1.117 pacientes (26,5%) Hazard ratio en el grupo LCZ696, 0.80; intervalo de confianza del 95% [IC], 0.73 a 0.87; P<0.001). Cuando se analiza la muerte por cualquier causa se observan 711 (17,0%) pacientes en el grupo LCZ696 y 835 pacientes (19,8%) en el grupo enalapril con una diferencia estadísticamente significativa 0.84; IC 95%, 0.76 a 0.93; P<0.001). La mortalidad de causa cardiovascular se presentó en 558 pacientes (13.3%) vs 693 (16.5%) respectivamente con un hazard ratio, 0.80; IC 95%, 0.71 a0.89; P<0.001).A su vez se observa una disminución del 21% del riesgo de re-hospitalización por IC (P<0.001) y de mejoría de los síntomas por IC (P = 0.001). El grupo LCZ696 presentó una mayor proporción de hipotensión arterial y angioedema, mientras que los pacientes que recibieron enalapril presentaron más insuficiencia renal, hiperkalemia y tos.El LCZ696 reduce la mortalidad cardiovascular, no cardiovascular y rehospitalización por ICC en comparación al tratamiento con enalapril.
Comentario
La neprelisina degrada varios péptidos endógenos como los péptidos natriuréticos, la bradiquinina, la adrenomodulina y los péptidos intestinales entre otros. La inhibición de la neprelisina aumenta los niveles circulantes de estas sustancias que contrabalancean el efecto deleterio de la activación del sistema renina angiotensina aldosterona y sistema simpático.
El LCZ696 es una molécula que genera bloqueo dual del receptor de angiotensina (valsartan) y de la neprelisina (sacubitril). En este estudio aleatorizado fue comparada con el enalapril para evaluar su efecto sobre mortalidad y morbilidad en IC crónica.
El PARADIGM es el estudio aleatorizado en pacientes con IC crónica con mayor número de pacientes, y el único que evaluó el efecto de una droga sobre mortalidad cardiovascular en los últimos 15 años. El estudio tuvo 3 fases: un periodo de “screening”, uno de titulación de enalapril y del LCZ696 hasta las dosis de 20 mg y 400 mg día respectivamente, para garantizar el perfil de seguridad a las dosis preestablecidas, y por ultimo uno doble ciego de los dos grupos de tratamiento. Hubo un 20% de fallo de randomización, que en la mayoría de los casos fue por hipotensión en el período de prueba de las dosis de enalapril y LCZ696 utilizadas en el estudio. No se reportaron fallas por efectos adversos del LCZ696, particularmente angioedema y se evitó superponer el i-ECA con el inhibidor de la neprelisina separando el cambio de drogas por 24 hs. La tasa de discontinuación de la droga fue de 17.8% para el LCZ696 y de 19.8% para el enalapril.
Los pacientes incluidos son representativos de una gran proporción de pacientes ambulatorios con IC crónica, que toleran iECA o ARAII sin hipotensión ni disfunción renal. El beneficio del LCZ696 se manifestó en todos los subgrupos analizados.
La dosis media de enalapril utilizada en el PARADIGM (18.9 mg día) fue más alta que la dosis media de los trabajos previos con inhibidores del sistema renina angiotensina como el SOLVD y el CHARM.
La mortalidad global anualizada del grupo enalapril fue de 8.8%, poniendo de manifiesto que la muerte en los pacientes con IC permanece elevada a pesar de tratarse de una población estable y en su mayoría en CF II.
El LCZ696 mostró una reducción del 20% del punto final primario y dobló el efecto beneficioso sobre la mortalidad cardiovascular (CV) de los i-ECA, ya que suma una reducción de riesgo del 20% sobre el 18% de los i-ECA. Además redujo significativamente la muerte global y la hospitalización por IC. El número necesario de pacientes a tratar es de 32 para reducir una muerte CV y de 21 para reducir una muerte CV u hospitalización.
Su perfil de seguridad fue superior al enalapril; menos pacientes presentaron tos, insuficiencia renal e hiperkalemia. La hipotensión arterial fue más frecuente con el LCZ696, pero raramente motivó suspensión del tratamiento. No se observaron casos de angioedema, que fue un evento adverso grave en trabajos previos con omapatrilat (inhibidor dual de la ECA y la neprilisina).
Desde la publicación de los datos del SOLVD en 1991, el uso de los inhibidores de la ECA es una recomendación con el mayor nivel de evidencia para el tratamiento de los pacientes con IC por la reducción de la muerte CV del 18%. Para los médicos que cuidamos de estos pacientes, su uso es éticamente mandatorio.
A la luz de estos resultados cabe la pregunta de si deberíamos cambiar los inhibidores de la ECA por el LCZ696 cuando esté autorizado por la agencias regulatorias. Habitualmente requerimos que los datos de un estudio se repliquen en otro antes de cambiar una práctica clínica. Sin embargo cabe reconocer que el alto valor de significación para la reducción del punto final primario y de la muerte CV, del .0000002 y .00004 respectivamente, señalan lo robusto de las conclusiones del estudio.
El advenimiento de un nuevo tratamiento que reduce la muerte y mejora la evolución de los pacientes con IC es una noticia largamente esperada.
