Infección por COVID-19 y Bloqueadores del Sistema Renina-Angiotensina: un Punto de Vista Novedoso y Provocativo

El síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV2) causado por la pandemia de COVID-19 ha superado la mortalidad combinada del SARS epidémico de 2002 y 2003 y el MERS (Síndrome Respiratorio del Medio Este) de 2013, segun se comenta en un interesante artículo reciente de JAMA publicado “online first” el 3 de abril por Chirag Bavishi, MD, MPH (Division of Cardiology, Warren Alpert Medical School of Brown University, Lifespan Cardiovascular Institute, Providence, Rhode Island), Thomas M. Maddox, MD, MSc (Division of Cardiology, Washington University School of Medicine) y Franz Messerli, MD (Department of Cardiology, Bern University Hospital, Berna, Suiza)(1). Las comunicaciones iniciales sugieren que la hipertensión arterial (HTA), la diabetes (DBT) y las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la comorbilidades mas frecuentes en los pacientes afectados y que, en ellos, la tasa de mortalidad suele ser más elevada. En el mayor estudio chino conocido hasta el día de hoy (2) que incluyó 44672 casos confirmados, las comorbilidades preexistentes con mayor mortalidad fueron la ECV (10,5%), DBT (7,3%) e HTA (6%). Estos pacientes se tratan habitualmente con bloqueantes del sistema renina-angiotensina-aldosterona, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de angiotensina (ARA II). El uso de estos fármacos en pacientes con COVID-19 confirmado o sospechado continúa siendo motivo de debate. En este artículo los autores describen los mecanismos por los cuales los IECA y ARA II podrían ser beneficiosos, las recomendaciones actuales de su utilización en pacientes infectados y las áreas sugeridas de nuevas investigaciones.

El SARS-CoV-2 utiliza para ingresar a la célula el receptor ECA-2, que se expresa predominantemente en células epiteliales del pulmón, intestino, riñón, corazón y vasos sanguíneos. La ECA separa angiotensina I y angiotensina II que, a su vez, se une y activa el receptor tipo I de angiotensina II, y esta activación produce efectos vasoconstrictores, proinflamatorios y pro-oxidantes. En contraste, ECA-2 degrada la angiotensina I en angiotensina 1-7 y la II en angiotensina 1-9 que, cuando se une al receptor provoca efectos antiinflamatorios, antioxidantes y vasodilatadores. Debe aclararse que hay dos formas de ECA-2: una proteína estructural transmembrana con dominio extracelular que sirve como receptor para la proteína espiculada del SARS-CoV-2 y una forma soluble que representa la ECA-2 circulante. El entendimiento de la relación entre SARS-CoV-2 y las porciones membranosa y soluble de ECA-2 puede contribuir a la comprensión de los procesos adaptativo o inadaptado que son operativos en la infección por COVID-19. En un estudio, los niveles de ECA-2 circulante estaban aumentados en pacientes con DBT tratados con IECA (3). Basados en estas observaciones, algunos expertos han especulado en el sentido de que el uso de IECA y ARA, a través del incremento de la expresión de ECA-2, tendría la potencialidad de facilitar la infección por COVID-19. 

Un estudio reciente de Liu y col. (4) mostró que, en comparación con individuos sanos, los niveles de angiotensina II estaban significativamente aumentados en los pacientes con neumonía por COVID-19 y que se correlacionaron en forma lineal con la carga viral y la injuria pulmonar. Basado en estos hallazgos podría postularse que la unión de COVID-2 con el receptor ECA-2 puede atenuar la actividad residual de ECA-2, desequilibrando el balance ECA/ECA-2 y llevando hacia la vasoconstricción pulmonar y el daño orgánico inflamatorio y oxidativo, con el consiguiente incremento de la injuria pulmonar aguda (IPA). Entonces, sería válido pensar que la modulación del sistema renina-angiotensina, ya sea por IECA/ARA o ECA II recombinante, con aumento de la expresión de ECA-2, podría ayudar a mitigar los efectos deletéreos de angiotensina II. Se ha postulado también que los niveles aumentados de la forma soluble de ECA-2 podrían actuar como interceptor competitivo de SARS-Cov-2, enlenteciendo la entrada del virus a la célula y protegiendo de la IPA (5). Aunque hasta el momento no existen datos clínicos sobre la utilidad de iniciar tratamiento con IECA/ARA en pacientes con COVID-19, existe alguna evidencia de que pueden ser beneficiosos en la IPA o el Síndrome de Distress Respiratorio Agudo (SDRA). En un metaanálisis de 37 estudios, los IECA y ARA se asociaron con una disminución de la morbimortalidad por neumonía, en comparación con el grupo control (6). En un estudio retrospectivo de Corea con 132 pacientes con SDRA, los pacientes que recibieron IECA /ARA demostraron mejor sobrevida comparados con el grupo control, aunque el sesgo de varios factores confundidores puede haber influenciado los resultados. 

En un subgrupo de pacientes con COVID-19 la hiperinflamación y la tormenta de citoquinas lleva a la insuficiencia respiratoria del SDRA. Aunque no se conoce como se modula el proceso de hiperinflamación, los IECA y ARA, a través de la regulación hacia arriba de la ECA-22, pueden tener efectos antiinflamatorios beneficiosos para prevenir la IPA en el SDRA. Basado en la fisiopatología de la infección SARS-CoV-2 y los efectos pleiotrópicos de IECA y ARA, estos fármacos podrían tener un papel en el manejo de un grupo seleccionado de paciente graves con COVID-19. Varias sociedades científicas han elaborados sus guías para el manejo de IECA y ARA en pacientes con COVID-19 y, en resumen, recomiendan continuar su uso si está clínicamente indicado. Además, sugieren no comenzar con ellos si no existen indicaciones clásicas como HTA, DBT e insuficiencia cardíaca, debido a falta de evidencia fuerte sobre su beneficio en pacientes con COVID-19. Los autores reconocen estar de acuerdo con estas recomendacion, pero señalan también que la posibilidad de su efecto beneficioso resulta intrigante. Finalmente, destacan que actualmente se está planificando un estudio randomizado en fase II, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo de losartán en pacientes ambulatorios (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04311177) y hopitalizados con COVID-19 (ClinicalTrials.gov identifier: NCT04312009). En consecuencia, concluyen que se requieren de manera urgente estudios epidemiológicos prospectivos adicionales para evaluar si el uso de IECA y ARA podría reducir la incidencia y mortalidad de la IPA y el SDRA asociado con el COVID-19, independientemente de las indicaciones tradicionales para su administración.

Bibliografía

1-. Bavishi C, Maddox TM, Messerli FH. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection and Renin Angiotensin System Blockers. JAMA Cardiology Published online April 3, 2020.

2-. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. Published online February 24, 2020. doi:10.1001/jama.2020. 2648

3-. Soro-Paavonen A, Gordin D, Forsblom C, et al; FinnDiane Study Group. Circulating ACE2 activity is increased in patients with type 1 diabetes and vascular complications.J Hypertens. 2012;30(2): 375-383. doi:10.1097/HJH.0b013e32834f04b6

4-. Liu Y, Yang Y, Zhang C, et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury. Sci China Life Sci. 2020;63(3):364-374. doi:10.1007/ s11427-020-1643-8

5-.  Batlle D, Wysocki J, Satchell K. Soluble angiotensin-converting enzyme 2: a potential approach for coronavirus infection therapy? Clin Sci(Lond). 2020;134(5):543-545. doi:10.1042/ CS20200163

6-. Caldeira D, Alarcão J, Vaz-Carneiro A, Costa J. Risk of pneumonia associated with use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;345:e4260. doi:10.1136/bmj.e4260

Dr. Horacio Pomés Iparraguirre MTSAC

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