Estudio Randomizado de dosificación guiada por Farmacogenómica en Acenocumarol y Fenprocumón

A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Acenocoumarol and Phenprocoumon
Talitha I. Verhoef, M.Sc., Georgia Ragia, Ph.D., Anthonius de Boer, M.D., Ph.D., Rita Barallon, Ph.D., Genovefa Kolovou, M.D., Ph.D., Vana Kolovou, M.Sc., Stavros Konstantinides, M.D., Ph.D., Saskia Le Cessie, Ph.D., Efstratios Maltezos, M.D., Ph.D., Felix J.M. van der Meer, M.D., Ph.D., William K. Redekop, Ph.D., Mary Remkes, M.D., Frits R. Rosendaal, M.D., Ph.D., Rianne M.F. van Schie, Ph.D., Anna Tavridou, Ph.D., Dimitrios Tziakas, M.D., Ph.D., Mia Wadelius, M.D., Ph.D., Vangelis G. Manolopoulos, Ph.D., and Anke H. Maitland-van der Zee, Pharm.D., Ph.D., for the EU-PACT Group.
DOI: 10.1056/NEJMoa1311388

Comentario: Dr. Fernando Guardiani

Antecedentes
La evidencia observacional sugiere que utilizando un algoritmo en la dosificación guiado por un estudio farmacogenómico, podría incrementar la efectividad y seguridad del acenocumarol y del fenprocumón.

Métodos
Se realizó un estudio a simple ciego utilizando el algoritmo de dosificación a través de la terapia guiada por farmacogenómica vs la terapia convencional guiada por un algoritmo clínico. Este algoritmo fue desarrollado por estudios previos randomizados que incluían variables clínicas y el genotipo para CYP2C9 y VKORC1 para el inicio de anticoagulación en pacientes con fibrilación auricular y tromboembolismo venoso.

El punto final primario fue el porcentaje de pacientes que se encontraron en rango de anticoagulación medido por el RIN entre 2.0 y 3.0 en la semana 12 posterior al inicio del estudio. Dado la baja tasa de enrolamiento debieron utilizar dos trials para realizar un análisis combinado. Los pacientes que ingresaron al análisis debieron participar en el estudio por lo menos 10 semanas.

Resultados
Sobre un total de 548 pacientes, fueron enrolados 273 pacientes a la terapia guiada por farmacogenómica y 275 pacientes en el grupo control. El seguimiento de los pacientes fue por un mínimo de 10 semanas quedando 239 pacientes en el grupo farmacogenómico y 245 en el grupo control con anticoagulación estándar. El porcentaje de pacientes en rango terapeútico en la semana 12 fue de 61,6% vs 60,2%. P=0,52. Sin diferencias estadísticamente significativas.

Cuando se analiza el porcentaje de pacientes anticoagulados en la semana 4 se observa un 52,8 % vs un 47,5% (p=0,02) respectivamente. No se observó diferencia estadísticamente significativas en lo que respecta a la incidencia de sangrado o eventos tromboembólicos.

Conclusiones
La terapia guiada por farmacogenómica en pacientes que reciben acenocumarol o fenprocumón no mejora el porcentaje de pacientes en rango de anticoagulación en la semana 12 ni reduce eventos tromboembólicos y/o sangrado.

Comentario
Múltiples patologías requieren anticoagulación vía oral, entre ellas, el tromboembolismo de pulmón, la trombosis venosa profunda, la fibrilación auricular y/o los pacientes con prótesis valvulares.

Es conocido que en el tratamiento con anticoagulantes que interactúan con la vitamina K, el porcentaje de anticoagulación efectiva no supera el 70%, aun contando con un adecuado control por los especialistas en anticoagulación. Esto probablemente se deba al estrecho margen terapeútico de estas drogas, las cuales para ejercer su efecto dependen de factores genéticos (diferentes polimorfismos), considerando las diferentes respuestas que hay entre distintos pacientes, la alimentación y que muchas veces el esquema de inicio no tiene en cuenta características clínicas como el peso del paciente, la altura, la medicación concomitante y el sexo para lograr una adecuada anticoagulación.

En los últimos años se han desarrollado trabajos que estudian la farmacogenómica de los genes VKORC1 y CYP2C9 <sup1-2 y la respuesta sobre el acenocumarol, el fenprocumón y de la warfarina. Conociendo la farmacogenómica de estos genes podríamos estimar la respuesta de los pacientes a estos fármacos y por lo tanto optimizar el tratamiento anticoagulante.

En este estudio de 548 pacientes se randomizó una rama a tratamiento farmacogenómico vs tratamiento guiado por un algoritmo donde se ajustaba la dosis según las características clínicas del paciente.

No se demostró beneficio entre las dos estrategias en lo que respecta al porcentaje de rango de anticoagulación en la semana 12, ni tampoco en la reducción de los eventos embólicos y/o de sangrado. Una de las críticas del estudio es la corta duración y esa podría ser la causa de la baja tasa de eventos isquémicos y de sangrado.

Cuando se analiza el porcentaje de pacientes anticoagulados de la semana 1-4, 5-8 y 9-12 no hay tampoco diferencias significativas entre los grupos. Los pacientes no presentaban anticoagulación más precoz por utilizar la estrategia farmacogenómica.

Según este estudio y otros recientemente publicados no deberíamos utilizar la terapia farmacogenómica para el ajuste de los anticoagulantes que dependen del metabolismo de la vitamina K por la falta de eficacia con el tratamiento standard y por su costo beneficio.


Bibliografía
1) Munir Pirmohamed, Ph.D., F.R.C.P., Girvan Burnside, Ph.D., Niclas Eriksson, Ph.D., et al for the EU-PACT Group. A Randomized Trial of Genotype-Guided Dosing of Warfarin 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1311386
2) Stephen E. Kimmel, M.D., Benjamin French, Ph.D et al A Pharmacogenetic versus a Clinical Algorithm for Warfarin Dosing. Coag Investigators. 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1310669.

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