Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation
Robert P. Giugliano, M.D., Christian T. Ruff, M.D., M.P.H., Eugene Braunwald, M.D., Sabina A. Murphy, M.P.H., Stephen D. Wiviott, M.D., Jonathan L. Halperin, M.D., Albert L. Waldo, M.D., Michael D. Ezekowitz, M.D., D.Phil., Jeffrey I. Weitz, M.D., Jind?ich Špinar, M.D., Witold Ruzyllo, M.D., Mikhail Ruda, M.D., Yukihiro Koretsune, M.D., Joshua Betcher, Ph.D., Minggao Shi, Ph.D., Laura T. Grip, A.B., Shirali P. Patel, B.S., Indravadan Patel, M.D., James J. Hanyok, Pharm.D., Michele Mercuri, M.D., and Elliott M. Antman, M.D., for the ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators.
N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907
Comentario: Dr. Marcelo Casey y Dr. Fernando Guardiani
El Edoxaban es el tercero de la clase terapéutica de inhibidores del factor Xa con una biodisponibilidad del 62 %, administración vía oral de una vez al día, un efecto inhibitorio que se logra en tan sólo 1 – 2 hs, VM de 10 – 14 hrs, una renoexcreción del 50 % y una interacción con potentes inhibidores de la glicoproteína P, quinidina y verapamilo y en los últimos tramos de este ensayo con droneradona que aún no se encuentra disponible en nuestro país.
Se realizó un ensayo aleatorizado a doble ciego donde se randomizaron 21105 pacientes en una proporción 1:1:1 a Warfarina (7036 ptes), Edoxaban 60 mg (7035 ptes) o Edoxaban 30 mg (7034 ptes) una vez al día.
Con un modelo estadístico de no inferioridad con respecto a la medicación standard, en este caso Warfarina se determinó como evento primario de eficacia:
1) El tiempo al primer evento de accidente cerebrovascular y/o hemorrágico
2) La embolia sistémica.
End Point de Seguridad: Incidencia de hemorragia mayor definida por ISTH Sociedad Internacional de Hemostasia y Trombosis.
Los criterios de reducción de dosis a la mitad eran peso menor a 60 kg, Clearance creatinina 30 – 50 ml / min y el uso concomitante de los fármacos antes mencionados. Recordemos que ya esta aprobado para su uso en la prevención de la trombosis post cirugía ortopédica (Reemplazo cadera y rodilla por la oficina regulatoria japonesa) y en septiembre pasado fue presentado el ensayo de tratamiento de trombosis venosa profunda y embolia 2 3.
La tasa anual de eficacia fue de 1.5 % con warfarina, 1.18 % para 60 mg edoxaban y 1.61 % para 30 mg edoxaban, alcanzando nivel de no inferioridad p < 0.001 edoxaban 60 vs warfarina y p = 0.005 para edoxaban 30 mg vs warfarina. Utilizando un análisis por intención de tratar demostró una tendencia favorable a favor de edoxaban 60 mg : p = 0.08 y una tendencia no favorable con edoxaban 30 mg p = 0.10. En ambas dosis no logra reducir el evento de accidente cerebrovascular isquémico en forma específica.
La tasa anual de sangrado mayor fue de 3.43 % , 2.75 % y 1,61 % respectivamente, p < 0,001 para ambas dosis y con respecto a la tasa anual de mortalidad cardiovascular fue respectivamente: 3.17% , 2.74% y 2.71 % , ambas p significativas p = 0.01 y p = 0.008 respectivamente.
Con respecto a la tasa combinada secundaria de eficacia: compuesta por accidente cerebrovascular, embolia sistémica y mortalidad cardiovascular fue respectivamente 4.43 %, 3.85 % y 4.23 % respectivamente, P significativa p = 0.005 y no significativa para edoxaban 30 mg p=0.32.
En conclusión ambas dosis de edoxaban son no inferiores a la Warfarina en lo que respecta a la prevención de accidente cerebrovascular y embolia sistémica siendo asociada con una significativa tasa menor de hemorragias y mortalidad cardiovascular.
Comentario
El Edoxaban es una nueva droga que pertenece al grupo de los inhibidores directos del factor Xa y que posterior a este estudio podrá utilizarse en el tratamiento de la Fibrilación Auricular de origen no valvular. El Edoxaban demostró ser tan eficaz como la warfarina, seguro y con el hallazgo de reducción mortalidad cardiovascular con una dosificación simple de una vez al día.
De todos los ensayos publicados en este contexto, es el mayor número de pacientes, mejor calidad del control en el grupo warfarina (TTR 68.4 %), mayor tiempo de seguimiento: 2,8 años y de una pérdida de seguimiento prácticamente despreciable.
Estas características destacan la alta calidad de este ensayo desde el punto de vista del diseño y seguimiento y control.
Con respecto a la seguridad: Si bien globalmente edoxaban es más seguro, la dosis de 60 mg incrementa la tasa de hemorragia gastrointestinal semejante a una dosis de dabigatran 150 mg pero sin reportar dispepsia.
No se reporta ninguna tendencia de infarto agudo de miocardio y una vez discontinuada la droga al fin del estudio no se demostraron nuevos eventos trombóticos lo que descartaría fenómeno de rebote.
Alrededor de un 30 % de los pacientes recibían concomitantemente AAS y solo un 2,5 % de los pacientes aproximadamente recibían tienopiridinas. Cuando se analizan los eventos adversos, no se evidencia diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos.
Citas Bibliográficas
1) Robert P. Giugliano, M.D., Christian T. Ruff, M.D., M.P.H., Eugene Braunwald, M.D. et al. Edoxaban versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation. ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators*N Engl J Med 2013.DOI: 10.1056/NEJMoa1310907.
2) Weitz JI, Connolly SJ, Patel I, et al. Randomised, parallel-group, multicentre, multinational phase 2 study comparing edoxaban, an oral factor Xa inhibitor, with warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2010;104:633-41.
3) Salazar DE, Mendell J, Kastrissios H, et al. Modelling and simulation of edoxaban exposure and response relationships in patients with atrial fibrillation. Thromb Haemost 2012;107:925-36
