Por el Dr. Alberto Cozzarin | Consejo de Cardiología Clínica y Terapéutica Dr. Tiburcio Padilla
Digoxin-associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature
Vamos M et al.
Eur Heart J 2015; 36:1831-1838. doi: 10.1093/eurheartj/ehv143
La digoxina es uno de los fármacos más antiguos de los que disponemos y, a pesar de la escasa evidencia procedente de ensayos de selección aleatoria, sigue siendo utilizada en pacientes con fibrilación auricular (FA) o insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). En los últimos meses han aparecido varias publicaciones que cuestionan su seguridad, sugiriendo un aumento de mortalidad (estudios ATRIA-CVRN Study y TREAT-AF ambos incluidos en el presente trabajo), recomendando su empleo con un mayor control del que se realiza habitualmente.
El objetivo de este meta-análisis fue proporcionar una revisión detallada de los informes de los estudios disponibles hasta la actualidad.
Se realizó una búsqueda en las bases de datos MEDLINE y COCHRANE (1993-2014) de la literatura en idioma inglés, de los efectos de la digoxina sobre todas las causas de mortalidad en pacientes con FA o ICC. Para este meta-análisis fueron considerados sólo los artículos completos publicados en revistas con control editorial de pares, utilizando estudios de selección aleatoria, de cohorte o caso control. Para las poblaciones de selección no aleatoria se utilizó un sistema de selección de los estudios de mejor calidad. Se identificaron un total de 19 informes, nueve de pacientes tratados por FA, siete con pacientes con ICC, y tres con ambas condiciones patológicas. Este análisis incluyó 326.426 pacientes y es el de mayor número publicado hasta la fecha. A partir del análisis de los resultados de mortalidad ajustada del total de los estudios, el uso de digoxina durante un seguimiento medio de 2,57±1,13 años se asoció con un aumento del riesgo relativo de mortalidad por cualquier causa del 21% [Hazard ratio (HR) 1,21; intervalo de confianza del 95% (IC), 1,07-1,38, p<0,01]. En el subgrupo de publicaciones que incluían pacientes con FA, la digoxina se asoció con un mayor riesgo de mortalidad del 29% (HR 1,29; IC del 95%, 1,21-1,39) comparado con los sujetos que no recibían fármacos digitálicos. Entre los pacientes con insuficiencia cardíaca, el riesgo de mortalidad asociada al uso de digoxina fue un 14% mayor (HR 1,14; IC 95%, 1,06 a 1,22).Los autores concluyen, a partir de su meta-análisis, que el tratamiento con digoxina, en especial sin la adecuada monitorización de niveles plasmáticos, se asocia con un aumento de mortalidad en pacientes con FA y con ICC. Plantean la necesidad de la realización de estudios de selección aleatoria con dosis ajustadas de digoxina en el contexto del tratamiento actual de dichas entidades, especialmente en el caso de la ICC.
Comentario
La importancia del presente análisis radica en el tamaño de la población y de los rigurosos criterios de selección de la muestra. Sin embargo, aunque su aporte es muy relevante sobre el uso de digoxina y mortalidad, la discusión continua abierta.
Para explicar este mayor riesgo de mortalidad en pacientes tratados por FA frente a aquellos con ICC (con o sin FA) los autores atribuyen que los potenciales efectos positivos sobre parámetros hemodinámicos (aumento del gasto cardiaco, reducción de la presión “wedge”), como los neurohormonales (acción vagotónica, aumento de la sensibilidad baroreceptora, reducción de la activación del sistema renina-angiotensina) podrían tener un cierto efecto positivo en pacientes con ICC. Por otro lado, el incremento de mortalidad podría relacionarse con el estrecho índice terapéutico de la digoxina asociado al riesgo arrítmico, que puede potenciarse por interacciones farmacológicas con otros fármacos (amiodarona) y en especial si se asocian trastornos electrolíticos. En pacientes en FA, el aumento del tono vagal, la reducción en la conducción AV y la reducción de los periodos refractarios auriculares podrían aumentar la susceptibilidad a FA (de hecho, algunos estudios han mostrado una duplicación del número de recurrencias de FA tras cardioversión en pacientes tomando digoxina).
De los 19 estudios incluidos, solo el DIG tiene un diseño apropiado para responder la pregunta que se plantea. En este estudio de pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda <0.45 y ritmo sinusal, se observó una reducción en la hospitalización por IC cercana al 30%, pero no hubo ningún efecto de la digoxina sobre la mortalidad. El resto de los estudios son muy distintos entre sí, desde los primeros de discontinuación de la digital en pacientes que la utilizaban, hasta análisis post-hoc de estudios cuyo objetivo no era este, análisis de bases de datos, estudios retrospectivos de cohortes, estudios observacionales y registros prospectivos. Únicamente en 6 de los 19 estudios (3 de FA y 3 de IC), incluidos DIG y DIG ancillary, se consignaba la dosis promedio de digoxina utilizada (0,126 mg/día a 0,25 mg/día) y en solo 3 los niveles de digoxinemia.El DIG sigue siendo la evidencia disponible más robusta en ICC (ensayo prospectivo, aleatorizado, comparado con placebo) sobre digoxina y mortalidad. En cuanto a la FA, donde la insuficiencia cardíaca con función sistólica preservada a menudo coexisten, el análisis de un estudio auxiliar mostró resultados similares. Los investigadores del DIG publicaron un análisis post hoc que sugería que la mortalidad estaba fuertemente asociada a la digoxinemia: los pacientes con niveles en rango de 0,5-0,9 ng/mL obtenían un claro beneficio clínico (incluida la reducción de mortalidad) mientras que niveles superiores se relacionaban con un aumento significativo de la mortalidad total. Sugieren que los niveles séricos de digoxina deberían ser más frecuentemente medidos, y no solo cuando se sospecha toxicidad.En resumen pese la fortaleza del DIG, y a la luz de esta nueva evidencia, parece prudente reservar la digoxina, en general, a una segunda línea de tratamiento para el control de la frecuencia cardiaca en la FA, y siempre a dosis bajas monitoreando los niveles séricos terapéuticos que han mostrado ser seguros.
