Características de los pacientes y efecto de la concentración en plasma de Dabigatran en la frecuencia de Accidente cerebrovascular isquémico y sangrado mayor en pacientes con fibrilación auricular. Sub-estudio RELY

The Effect of Dabigatran Plasma Concentrations and Patient Characteristics on the Frequency of Ischemic Stroke and Major Bleeding in Atrial Fibrillation Patients The RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy)
Paul A. Reilly, PHD, Thorsten Lehr, PHD, Sebastian Haertter, PHD, Stuart J. Connolly, MD, Salim Yusuf, MD, DPHIL, John W. Eikelboom, MB BS, Michael D. Ezekowitz, MD, PHD, Gerhard Nehmiz, PHD, Susan Wang, PHD, Lars Wallentin, MD, PHD, on behalf of the RE-LY Investigators Ridgefield, Connecticut; Biberach and Saarbrücken, Germany; Hamilton, Ontario, Canada; Wynnewood, Pennsylvania; and Uppsala, Sweden.
J Am Coll Cardiol 2014;63:321–8

Comentario: Dr. Marcelo Casey

Resumen
Se evalúa el efecto de la concentración plasmática de dabigatran y las características de los pacientes en relación a la frecuencia de accidente cerebrovascular isquémico y del sangrado mayor en pacientes con fibrilación auricular del ensayo RE–LY.

El objetivo de este estudio fue analizar el impacto de la concentración plasmática de dabigatran, la demografía de los pacientes y el uso de AAS sobre la frecuencia de accidente cerebrovascular (ACV), embolia sistémica y los sangrados mayores en pacientes con fibrilación auricular.

La eficacia y seguridad del dabigatran fue demostrada en el ensayo RE–LY pero un rango de concentración terapéutica aún no ha sido definido.

En un análisis del ensayo RE–LY las concentraciones plasmáticas de dabigatran fueron determinadas en los pacientes que recibían 150 y 110 mg 2 veces al día y correlacionados con los eventos clínicos, ACV, embolia sistémica y/o sangrado mayor utilizando un modelo de regresión de Cox uni y multivariado. La demografía de los pacientes y la tasa de uso de AAS fueron determinadas descriptivamente y sus covariantes.

Se obtuvieron las concentraciones plasmáticas de 9183 pacientes y se determinaron 122 (1.3 %) eventos de eficacia y 323 eventos de seguridad (3.8 %). Los niveles de dabigatran fueron dependientes de la función renal, edad, peso y sexo femenino pero no se relacionaron con la etnia o el uso de AAS y/o clopidogrel. Un modelo de regresión logística múltiple mostró que el riesgo de eventos isquémicos esta inversamente relacionado con la concentración valle de la droga (p = 0.045) siendo la edad y el ACV previo covariantes significativas.

El análisis de regresión logística múltiple mostró que el riesgo de sangrado mayor se incrementa con la exposición de la droga (p < 0.0001), edad (p < 0.0001), uso de aspirina (p < 0.0003) y diabetes (p = 0.01).

Conclusiones
La tasa de ACV isquémico y los eventos de sangrado se relacionan con la concentración plasmática de dabigatran siendo la edad la covariante más importante. El cociente individual de riesgo-beneficio podría mejorarse titulando el dabigatran según las caracteristicas basales de los pacientes.

Comentario
El ensayo RE – LY demostró la dualidad de efecto de ambas dosis de dabigatran siendo la dosis de 150 mg 2 veces al día más eficaz que warfarina con una reducción del riesgo isquémico de un 36 % pero acompañada de un incremento del 16 % de los eventos de sangrado siendo 110 mg tan eficaz como warfarina y más seguro.

En los últimos años asistimos a la publicación de 4 grandes ensayos RE – LY – ROCKET – ARISTOTLE – ENGAGE que motivó la aprobación hasta la fecha del dabigatran, rivaroxaban y apixaban en el contexto de pacientes portadores de fibrilación auricular no valvulares y esperando la decisión de las oficinas regulatorias para el edoxaban.

Todos los ensayos basaron su diseño en la premisa de la búsqueda del santo grial: el concepto de lograr un antitrombótico eficaz y seguro evitando el monitoreo de laboratorio.

Si bien encontramos un efecto de clase terapéutico homogéneo en este grupo estas drogas demostrándose que son eficaces y seguras, también existe una variabilidad en los resultados de estos ensayos y podemos analizarla por 2 razones: las características basales de los pacientes enrolados RE – LY y ARISTOTLE tienen un riesgo basal de CHADS intermedio, ROCKET randomiza pacientes de mayor riesgo y ENGAGE intermedio entre estos ensayos, y sin duda el factor de más peso es que estas drogas no son iguales dado que incluyen 2 familias antitrombinas e inhibidores del factor X a de diferente biodisponibilidad, tasa de renoexcreción, VM y posología de una o dos tomas diarias.

En el caso específico del dabigatran es un agente oral antitrombina de baja biodisponibilidad que se compensa con el agregado de ácido tartárico. Presenta un incremento de la tasa de hemorragia gastrointestinal, una vida media de alrededor de 12 hs y una renoexcreción de alrededor de un 80%.

Todos los ensayos presentaron diferentes sub-análisis de grupos pero éste es el primer ensayo que analiza el impacto de la concentración plasmática sobre los eventos clínicos, considerando la vida media del dabigatran es lógico que la concentración pico se mida a las 1 – 3 hs y la valle a las 10 – 16 hs. Es elogiable que más del 70 % de los pacientes randomizados hayan dosado las concentraciones de dabigatran.

Coincido con que la concentración valle es más interesante de analizar que la pico dada la corta VM y esa es la razón para elegir esta variable en el análisis multivariado.

La función renal y la edad > 75 años son los mayores predictores de una mayor concentración plasmática, hallazgo lógico en una droga con un 80 % de renoexcrecioón.

La relación entre una mayor concentración plasmática era directa en aquellos sujetos con eventos hemorrágicos mientras en aquellos con eventos embólicos no se demostraba esta relación en un análisis univariado. Mientras que en un análisis multivariado de concentración plasmática versus eventos isquémicos y hemorrágicos el clearance de creatinina y la edad tenían similar valor predictivo y además estaban relacionados. En un modelo de análisis de regresión logística con concentración valle plasmática y edad, el clearance de creatinina no fue significativo. Este modelo demostró un buen poder predictor de la concentración plasmática directamente proporcional a los eventos hemorrágicos e inversamente proporcional a los eventos isquémicos.

En este modelo de análisis de exposición y respuesta, la concentración valle de dabigatran, los riesgos de sangrado mayor y embolia sistémica se relacionan directamente. Los factores como la edad, clearance de creatinina, peso y sexo se identificaron como factores independientes de riesgo isquémico y hemorrágico. La magnitud del efecto de la concentración plasmática del dabigatran en un análisis multivariado varía según factores demográficos siendo la edad el factor de riesgo más fuerte.

El rango de cada dosis alcanzado varía 5 veces del percentilo 10 al 90 con una gran superposición de las concentraciones de aproximadamente 70 % entre las 2 dosis. Si asumimos los resultados clínicos del ensayo se puede concluir que existe un amplio rango terapéutico sin considerar las concentraciones plasmáticas. Sin embargo existe un relevante efecto de la concentración plasmática sobre los eventos con un nivel estadístico que se incremente de 0.64 a 0.66 para los eventos isquémicos y de 0.68 a 0.72 para los eventos hemorrágicos. Esto sugeriría que algunos pacientes que están en los extremos de la concentración plasmática y tienen uno o más factores de riesgo como la edad, disfunción renal o baja masa corporal podrían conseguirse mejores resultados si pudiéramos ajustar la dosis.

Mi conclusión es que más alla de los resultados del ensayo RE – LY, algunos pacientes podrían mejorar sus eventos clínicos si pudiéramos titular la dosis, sin embargo a la fecha esto no es tan sencillo y no existen tests de laboratorios que puedan monitorear en forma satisfactoria un antitrombina y menos aún que sean disponibles en la práctica clínica.

Mi segunda lectura y en mi humilde opinión la más importante, es que el dabigatran debe emplearse con extremada precaución en pacientes añosos, los hallazgos de este subanálisis de ninguna manera pueden extrapolarse a los otros anticoagulantes orales ya que son moléculas de características diferentes y no están aún publicados subanalisis de este tipo con rivaroxaban o apixaban.

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