Capacidad de eflujo de colesterol de la lipoproteína HDL y la incidencia de eventos cardiovasculares

HDL Cholesterol Efflux Capacity and Incident Cardiovascular Events
Rohatgi A, Khera A, Berry JD, Givens EG, Ayers CR, Wedin KE, Neeland IJ, Yuhanna IS, Rader DR, de Lemos JA, Shaul PW.
N Engl J Med 2014;371:2383-93 DOI: 10.1056/NEJMoa1409065

Resumen y comentario: Dr. Alejandro Di Ció | Consejo de Cardiología Clínica

Introducción

El rol de los niveles de colesterol HDL en el desarrollo de la aterosclerosis se encuentra actualmente en discusión. Es posible que la funcionalidad de la partícula de HDL juegue un papel aún más importante que los niveles del mismo. La capacidad de eflujo de colesterol del HDL es la capacidad que tienen estas partículas de aceptar colesterol de los macrófagos, lo cual es un paso fundamental en el transporte reverso del colesterol.

Objetivo

Estudiar la epidemiología de la capacidad de eflujo de colesterol y su asociación con eventos cardiovasculares en una cohorte poblacional multiétnica.

Métodos

Se midió el nivel de colesterol HDL, la concentración de partículas HDL y su capacidad de eflujo de colesterol en 2.924 adultos sin enfermedad cardiovascular, que formaban parte del Dallas Heart Study, un estudio de tipo cohorte poblacional de características multiétnicas, que incluyó participantes entre 30 y 65 años de edad, residentes del municipio de Dallas, EEUU. El 50% era de raza negra, y se excluyeron personas con historia de enfermedad cardiovascular, insuficiencia cardíaca o arritmias, y utilización de niacina. También se excluyeron aquellos sujetos que fallecieron dentro del primer año del enrolamiento.

Para determinar la capacidad de eflujo, se midió el eflujo de colesterol marcado con fluorescencia desde macrófagos a plasma deplecionado de Apo B. Este método evalúa principalmente el eflujo de colesterol mediado por el transportador ABCA-1 (ATP-binding cassette transporter A1). También se evaluó la prevalencia de aterosclerosis subclínica a través de la medición del score de calcio coronario.

El punto final primario fue un compuesto de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, definido como IAM no fatal, ACV no fatal, revascularización coronaria o muerte de causa cardiovascular. El punto final secundario fue enfermedad cardiovascular total, definido como cualquiera de los eventos del punto final primario o revascularización periférica, internación por insuficiencia cardíaca o por fibrilación auricular.

Resultados

La edad media fue de 42 años, 57% sexo femenino, 49% raza negra. El 30% tenía historia de hipertensión arterial, el 10% de diabetes, y el 28% fumaba.

Se dividió la capacidad de eflujo de colesterol en cuartilos. Se observó una débil o nula correlación entre la capacidad de eflujo y los factores de riesgo tradicionales, excepto por los niveles de lípidos. Los factores de riesgo tradicionales, la actividad física y el consumo de alcohol solamente explicaron el 3% de la variación de los niveles de eflujo de colesterol, mientras que los niveles de colesterol HDL explicaron el 35%.

Se estudió también la correlación de la capacidad de eflujo con variables metabólicas (índice de masa corporal, índice cintura-cadera, grasa abdominal, adiponectina, leptina, HOMA, PCR de alta sensibilidad, interleuquina-18 y cistatina C), observándose una correlación moderada, mientras que los niveles de colesterol HDL se asociaron fuertemente con los mismos. La prevalencia de calcio en las arterias coronarias (considerado como un score de calcio mayor a 10 unidades Agatson) fue del 19%. No se observó correlación entre la capacidad de eflujo de colesterol y la prevalencia de calcio coronario.

Eventos Cardiovasculares: para el análisis de los puntos finales se incluyeron un total de 2.416 sujetos, con una media de 9,4 años de seguimiento. Se observó el punto final primario en 132 sujetos (5,4%), y el secundario en 172 sujetos (7,1%). Luego de ajustar por factores de riesgo, los niveles de HDL no se asociaron con el punto final primario. La mayor concentración de partículas de HDL se asoció inversamente con el punto final primario en el modelo ajustado por factores de riesgo y por niveles de HDL (máximo vs mínimo cuartilo: HR 0,53; IC 95% 0,31-0,89).

La mayor capacidad de eflujo de colesterol se asoció con el menor número de eventos del punto final primario (HR 0,44; IC 95% 0,27-0,73 entre el cuarto y el primer cuartilo) y esta asociación inversa fue gradual entre los diferentes cuartilos de capacidad de eflujo. Al ajustar por concentración de partículas de HDL, se mantuvo la asociación (HR 0,33;IC 95% 0,19-0,55). Se observó la misma asociación en el punto final secundario (HR 0,42; IC 95% 0,27-0,65 ajustado por factores de riesgo).

La adición de la capacidad de eflujo de colesterol a los factores de riesgo tradicionales se asoció con una mejoría en los índices de predicción de riesgo para el punto final primario y del C-statistic (del 0,827 a 0,841, p=0,02).

Haciendo un análisis por subgrupo según el riesgo cardiovascular calculado con el Pooled Cohort Equations, se mantuvo la asociación entre capacidad de eflujo y punto final primario tanto en los grupos de alto como de bajo riesgo.

Conclusión

La capacidad de eflujo de colesterol se asoció inversamente con la incidencia de eventos cardiovasculares. Este nuevo biomarcador refleja la funcionalidad de las partículas de HDL.

Comentarios

Durante mucho tiempo se consideró que los niveles disminuidos de colesterol HDL eran un factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular aterosclerótica, mientras que los niveles elevados del mismo ejercían un papel protector a través del transporte reverso de colesterol, de la reducción de la inflamación, del daño endotelial y de la trombosis. Sin embargo, aumentar los niveles de colesterol HDL con niacina y con inhibidores de la proteína transportadora de ésteres de colesterol (CETP) no ha demostrado aún disminuir los eventos.

La molécula de HDL posee un componente proteico denominado ApoA-1 que es sintetizado en el hígado y el intestino. Este componente, mediante la interacción con el transportador ABCA-1, capta el exceso de colesterol de los macrófagos de la pared arterial y se convierte en HDL pre beta. A través de diferentes procesos, y durante la maduración del HDL, esta partícula sigue incorporando colesterol libre de la pared vascular a través de un receptor scavenger presente en los macrófagos. Este colesterol que incorporan las HDL puede ser movilizado hacia el hígado (y así removido) o hacia partículas con Apo B (VLDL, LDL) a través de la CETP.

A pesar que los inhibidores de la CETP estudiados (Torcetrapib, Dalcetrapib) han logrado un aumento en el nivel del colesterol HDL, el fracaso en disminuir los eventos cardiovasculares ateroscleróticos ha llevado a pensar que lo importante del HDL es la calidad, y no la cantidad.

Existen ciertas modificaciones genéticas como el HDL Milano (modificación genética de la Apo-A1) que se asocia con niveles bajos de HDL (de aproximadamente 20 mg/dl) y disminución de la aterosclerosis, apoyando la teoría de la “calidad vs cantidad”.

Este estudio muestra que en una población de prevención primaria, los sujetos que presentaron mayor eflujo de colesterol HDL (una medida de la funcionalidad de estas partículas) tuvieron significativamente menos eventos cardiovasculares en un seguimiento a casi 10 años, y este efecto fue independiente de los niveles de HDL, de la cantidad de partículas de HDL y de los factores de riesgo tradicionales.

Respecto al método utilizado para medir la capacidad de eflujo, si bien no existe un método estándar, existe más experiencia con el método de radiomarcación de colesterol que con la marcación con fluorescencia. En este estudio se analizó la correlación entre ambos métodos, y la misma fue moderada (coeficiente de correlación 0,54).

Otra limitación del presente estudio es que su alta proporción de pacientes de raza negra no representa nuestra distribución étnica poblacional. Además, la mayoría de los pacientes presentaban un colesterol dentro del rango de la normalidad, por lo que no podemos extrapolar las conclusiones acerca de la funcionalidad del HDL en pacientes con niveles bajos o altos.

Si bien se encuentra en estudio otro inhibidor de la CETP (Anacetrapib), el presente estudio muestra que la funcionalidad de la partícula de HDL tiene un rol relevante en la enfermedad aterosclerótica e independiente de los niveles de HDL y de los factores de riesgo en prevención primaria.

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