Anticuerpo monoclonal Evolocumab en el tratamiento de la dislipemia: estudio DESCARTES

A 52-Week Placebo-Controlled Trial of Evolocumab in Hyperlipidemia
Dirk J. Blom, Tomas Hala, Michael Bolognese, Michael J. Lillestol, Phillip D. Toth, Lesley Burgess, Richard Ceska, Eli Roth, Michael J. Koren, Christie M. Ballantyne, Maria Laura Monsalvo, Kate Tsirtsonis, Jae B. Kim, Rob Scott, Scott M. Wasserman, and Evan A. Stein.
N Engl J Med 2014; 370:1809-1819 – doi: 10.1056/NEJMoa1316222

Comentario: Dr. Marcelo Casas

Primero de todo vamos a introducir en forma sencilla el tema de la proteína PCSK9 y su función en la regulación del metabolismo lipídico.

El hepatocito presenta naturalmente receptores para C-LDL cuya función es depurar esta lipoproteína de la sangre. Así, cuando el C-LDL se une al receptor, este complejo lipoproteína -receptor es endocitado por el hepatocito para lisar la lipoproteína y el colesterol dentro de ella. El receptor de LDL dentro del hepatocito tiene dos vías posibles: volver a la membrana del hepatocito para volver a cumplir la función de captar nuevas moléculas de LDL o ser también degradado con la LDL dentro de la célula hepática. La elección de la vía de resolución depende de la presencia o ausencia de una proteína llamada PCSK9. La misma es secretada por el hígado al torrente sanguíneo y se une al receptor de LDL del hepatocito. Si al momento de la endocitosis del receptor más el C-LDL está también unido el PCSK9 al complejo, entonces se degrada el receptor dentro de la célula hepática.

Por lo tanto, cuanto más PCSK9 hay circulando en sangre, menos receptores para LDL habrá en el hígado y por lo tanto menos depuración del colesterol LDL en la sangre.

El tratamiento del presente trabajo de fase III fue inyectar anticuerpos monoclonales anti PCSK9. El resultado observado en estudios previos fue el aumento de los receptores de LDL en el hígado y por consiguiente aumento de la depuración de C-LDL en la sangre (descenso de los niveles de C-LDL).

Este fue el primer estudio de fase III con este tipo de anticuerpos monoclonales humanos para el tratamiento de la dislipemia.

El estudio DESCARTES utilizó un protocolo randomizado, doble-ciego, contra placebo, de fase 3 con una duración de 52 semanas luego de un período de “run-in” de 4 a 12 semanas.

Todos los pacientes debían tener C-LDL igual o mayor a 75 mg/dl con triglicéridos menos de 400 mg/dl. Se los asignaba posteriormente a 4 grupos de tratamiento concomitante:

1) Dieta sola
2) Dieta más 10 mg de atorvastatina
3) Dieta más 80 mg de atorvastatina
4) Dieta más 80 mg de atorvastatina más 10 mg de ezetimibe.

Se randomizó aquellos pacientes que persistían con C-LDL más de 75 mg/dl luego del tratamiento basal. Los pacientes con LDL menores a 75 mg/dl fueron excluidos, excepto aquellos que recibieron atorvastatina más ezetimibe.

En total se incluyó 600 pacientes en la rama evolocumab y 300 en placebo.

El tratamiento consistió en administrar 420 mg de evolocumab subcutáneamente una vez por mes por 1 año.

El punto final primario fue el cambio en el nivel de C-LDL al final del tratamiento.

Resultados

El estudio mostró una reducción significativa del C-LDL del 57% en promedio al final del tratamiento.

También se evidenció una reducción significativa de los niveles de apolipropotina B, colesterol no HDL, lipoproteína A y triglicéridos.

Además se observó un incremento estadísticamente significativo del HDL en un 5,4%.

Paralelamente se comprobó una reducción del nivel de PCSK9 libre en el plasma.

Si analizamos la reducción del punto final primario en los 4 grupos de tratamiento anteriormente descriptos, observamos que la reducción entre los grupos fue similar, y todos estadísticamente significativa con respecto al basal y al placebo: 55 % para el grupo de dieta solo, 61% para el grupo de 10 mg de atorvastatina, 56% para el grupo de 80 mg de atorvastatina y 48% para el grupo de atorvastatina más ezetimibe.

Seguridad

Los efectos adversos más frecuentes fueron: nasofaringitis (10,5% grupo activo y 9,6% placebo), infección del tracto respiratorio superior (9,6% activo y 6,3% placebo), y dolor de espalda (6,2% activo y 5,6% placebo).

Elevación de la CPK 1,2% en el grupo activo y 0,3% en el grupo placebo. Elevación de enzimas hepáticas 0,8% en grupo activo y 1% en placebo.

Los eventos adversos serios ocurrieron en el 5,5% en el grupo evolocumab y 4,3 en el grupo placebo.

Conclusión

La administración de 420 mg del anticuerpo monoclonal contra PCSK9 una vez por mes redujo significativamente los niveles de C-LDL en un 57%, siendo dicha reducción significativa a pesar de estar bajo diferentes tratamientos basales para la dislipemia.

Existió una ligera reducción de magnitud en este descenso en aquellos pacientes tratados con atorvastatina 80 mg más 10 mg de ezetimibe.

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