INTRODUCCIÓN

La prevalencia de insuficiencia cardíaca (IC) en Argentina se estima entre el 1 al 1,5% de la población.¹ Es más frecuente en mayores de 70 años y aproximadamente la mitad presentan fracción de eyección (FEVI) deteriorada.² Asimismo, es la patología responsable de alrededor del 1% de los ingresos a servicios de urgencias, aunque esta cifra podría estar subestimada debido a fallas en el diagnóstico y presenta alta tasa de reinternaciones.¹

Es destacable que la mortalidad anual de los pacientes hospitalizados por IC es de 20% en menores de 75 años y llega a 40% o más en los mayores de esa edad pese a recibir tratamiento farmacológico adecuado.² Cabe aclarar que la misma si bien se encuentra en descenso durante la última década, presenta una tendencia incremental en comparación con la década anterior, lo cual resulta alarmante y obliga a buscar nuevas alternativas para reducir el riesgo.³

La terapia de resincronización cardíaca (TRC) surgió como un tratamiento revolucionario para pacientes con IC refractarios a fármacos, en quienes previamente la única alternativa era el trasplante cardíaco. Se estima que aproximadamente 400 pacientes por millón de habitantes por año podrían ser candidatos a recibir dicho dispositivo y de esta forma mejorar la sobrevida y la calidad de vida.²

Existen indicaciones precisas para la TRC teniendo en cuenta los pacientes que más se beneficiaron en los ensayos clínicos, pero es importante destacar que existe entre un 20 a 30% de pacientes no respondedores a dicha terapia, siendo motivo de investigación los factores que determinan su falta de éxito.

Esta monografía tiene como objetivo definir al paciente no respondedor, identificar los factores que lo determinan, las herramientas disponibles para su diagnóstico y tratamiento, para tratar de dirigir eficazmente el tratamiento de la IC aún en pacientes que no mejoraron inicialmente con la TRC.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó una búsqueda bibliográfica rigurosa que incluyó revisiones sistemáticas, estudios observacionales, reporte de casos, revistas científicas y guías de prácticas clínicas nacionales e internacionales. Se revisó la evidencia disponible desde las primeras publicaciones sobre el tema hasta la actualidad.

Se emplearon bases de datos electrónicas: PUBMED, MEDLINE, Cochrane, Trip Database, Google Scholar, Scielo. Se utilizaron las palabras clave cardiac resynchronization therapy, heart failure, non responders to cardiac resynchronization therapy y reverse remodeling.

Además, se utilizó la función de artículos relacionados de PUBMED y se realizó la búsqueda manual de citas bibliográficas consideradas relevantes.

FUNDAMENTOS DE LA TRC

Las bases de la terapia de resincronización son la disincronía eléctrica y mecánica. Esta última constituye la manifestación física de la disincronía eléctrica. Se pueden producir a tres niveles: INTRAVENTRICULAR -en el ventrículo izquierdo (VI), fundamentalmente en pacientes con bloqueo de rama izquierda (BRI), debido a un retraso en la despolarización de la pared posterolateral con respecto a la despolarización del tabique interventricular (TIV)- INTERVENTRICULAR -entre el VI y el ventrículo derecho (VD), como resultado de la activación retardada del VI, mayormente debido a BRI- y AURÍCULO-VENTRICULAR -secundaria a una conducción prolongada o ausente a través del nodo auriculoventricular (AV) y/o a disfunción del sistema His-Purkinje-. Ésto genera prolongación del tiempo de contracción y relajación isovolumétricas y, en consecuencia, disminución de la función sistólica. Además, al retrasarse la contracción ventricular, la presión diastólica del VI al exceder la presión auricular, puede originar insuficiencia mitral (IM).⁴

La TRC tiene como objetivo corregir la disincronía, de esta forma aumentar el tiempo de llenado diastólico y mejorar las funciones sistólica y diastólica. Estos cambios hemodinámicos conducen al desarrollo del remodelado inverso (RI), mejora la sincronía cardíaca y disminuye la IM secundaria, formando un circuito de retroalimentación positiva que se traduce en una mejoría clínica y ecocardiográfica.⁴

Los primeros indicios de la asociación entre disincronía miocárdica y función del VI surgieron en la década de 1990 con un experimento de W. Prinzen y colaboradores (col.) en el cual, a través de la estimulación ventricular epicárdica en distintas regiones, se generaba una activación muscular asincrónica dando como resultado una disminución del gasto cardíaco.⁵ En 1993 el grupo de Bakker, en una serie de 12 pacientes utilizó la estimulación biventricular (BiV) en pacientes con IC severa, ritmo sinusal y BRI. Se observó mejoría en la clase funcional (CF) de la New York Heart Association (NYHA), la función sistólica y diastólica del VI, con reducción de la IM durante el seguimiento a corto y largo plazo.⁶ Asimismo, Cazeau en 1994 describió un sistema de estimulación de 4 cámaras que implantó en un hombre de 54 años, con miocardiopatía dilatada e IC en CF IV de la NYHA, con evidencia luego de 6 semanas de una mejoría de la CF y definió dicho método como “lo más cercano a lo natural”.⁷

Más tarde, en 1998 se llevó a cabo por primera vez el implante de TRC por vía transvenosa mediante catéteres endocavitarios, accediendo al VI a través del seno coronario (SC).⁸ Es así que comenzó una nueva era para la TRC. A partir de allí, surgieron estudios que evaluaron su seguridad y eficacia.^9–11 Los primeros estudios mostraban solo beneficios en la calidad de vida, pero a medida que la experiencia fue mayor, se demostró el beneficio en la mortalidad y hospitalizaciones. Los primeros ensayos que reflejaron el beneficio en puntos duros combinados fueron el COMPANION, el CARE-HF y el MIRACLE el primero con 1520 pacientes, el segundo con 813 y el último con 453 pacientes, con IC en CF III o IV de la NYHA, FEVI severa y QRS ancho. El COMPANION se basó en 3 grupos: tratamiento médico óptimo (TMO) solo, TMO + TRC-marcapasos (MCP) o TMO + TRC- cardiodesfibrilador implantable (CDI). Mientras que el CARE-HF y el MIRACLE compararon los grupos de TMO solo versus combinado con TRC. Tanto el punto final primario (muerte u hospitalización de cualquier causa), como los puntos secundarios (muerte por cualquier causa u hospitalización por causa cardiovascular, CF de la NYHA y calidad de vida) mostraron una reducción significativa a favor de los grupos con TRC.^12-14 Sumados a otros estudios demostraron claros beneficios clínicos y reducción de la mortalidad y hospitalizaciones.

Luego de esto, no solo se afianzó la indicación en pacientes con CF avanzadas, sino que se trató de evaluar en CF bajas (I, II, III) todos abordaron pacientes con QRS ancho y comenzaron a tomar relevancia los parámetros ecocardiográficos como representación del RI. A resaltar el estudio REVERSE (2008) de 610 pacientes comparó CRT versus TMO en pacientes con FEVI ≤ 40%, con un seguimiento a 12 meses. El punto final primario fue la escala compuesta clínica de IC propuesta por Packer, que se tratará en detalle más adelante, la cual evalúa la eficacia de medicamentos y dispositivos utilizados en el tratamiento de la IC crónica e incluye cambios en el estado clínico (síntomas de bienestar, calidad de vida, y CF) y puntos finales duros (muerte u hospitalizaciones). Define 3 tipos de pacientes: se consideran en mejoría cuando presentan un cambio favorable en la CF, sin presentar eventos clínicos adversos durante el seguimiento, empeoramiento si desarrollan algún evento adverso importante o han empeorado su CF y sin cambios, si no se produjo ninguna modificación. Los puntos finales secundarios fueron el volumen telesistólico del VI (VTS) y hospitalización por IC. Según la valoración por la escala clínica de IC, el 16% de los pacientes empeoró en el grupo TRC en comparación con 21% en el grupo control (p= 0,10). Además, los pacientes con TRC presentaron mejoría del VTS y mayor retraso en el tiempo a la primera hospitalización por IC (p= 0,03).¹⁵ Posteriormente, en el mismo camino, el estudio MADIT-CRT, de 1820 pacientes (en su mayoría hombres), con FEVI ≤ 30%, que fueron randomizados a recibir TRC-CDI o CDI solo, con seguimiento de 2,4 años, el punto final primario combinado de mortalidad por todas las causas y primer evento no fatal de IC aguda disminuyó en el grupo TRC en forma significativa (Hazard Ratio (HR): 0.66; intervalo de confianza del 95% (IC 95%): 0.52 a 0.84; p= 0.001). Y resaltó que la TRC fue superior especialmente en pacientes con QRS ≥ 150 ms. Sin encontrar diferencias significativas entre pacientes con miocardiopatía isquémica (MCI) y no isquémica (MCNI).¹⁶ Luego se sumó el estudio RAFT en 2010, con 1798 pacientes (80% hombres) con FEVI ≤ 30% que fueron divididos en 2 grupos: CDI solo o junto a TRC. En este caso el resultado combinado (mortalidad u hospitalizaciones por IC) ocurrió en el 40,3 % del grupo CDI y en el 33,2 % del grupo CDI-TRC (p< 0,001), este beneficio fue aún más significativo en los pacientes en CF II en comparación con los de CF III y en pacientes con morfología de BRI (p= 0,046). En los subgrupos  con y sin MCI no hubo diferencias significativas.¹⁷ De esta manera, se confirmó la utilidad de la TRC en poblaciones con CF I, II y III de la NYHA y se ampliaron las expectativas terapéuticas.

Desde el punto de vista fisiológico y en condiciones normales, el estímulo eléctrico se propaga a través del sistema His-Purkinje uniformemente y a una alta velocidad, que resulta en la despolarización sincronizada de ambos ventrículos. En corazones enfermos, al dañarse las fibras de conducción, ocurren cambios en la velocidad y uniformidad de la propagación eléctrica, lo que resulta en áreas de retraso de activación y, como consecuencia, una contracción descoordinada de distintos sectores del miocardio. Si el retraso es lo suficientemente significativo, genera una prolongación del complejo QRS en el electrocardiograma (ECG). Dado que el complejo QRS representa el vector de suma de las fuerzas eléctricas generadas por el miocardio ventricular durante la despolarización, un QRS ancho refleja una disminución de la velocidad de conducción y, por lo tanto, disincronía eléctrica.⁴ Si bien un QRS prolongado es el mejor indicador de disincronía, la disincronía mecánica puede manifestarse en ausencia del mismo. Esto es debido a que la morfología y la duración del  QRS están determinadas por los vectores de despolarización miocárdica más importantes, mientras que alteraciones regionales representadas por pequeños vectores suelen estar enmascaradas.⁴

A propósito de esto, el hallazgo de disincronía mecánica en pacientes con QRS <120ms proporcionó una justificación para estudiar la TRC en estos pacientes. Dos estudios multicéntricos y aleatorizados recientes abordaron esta indicación en pacientes con FC III-IV y FEVI ≤ 35%. Uno de ellos es el Echo CRT de 809 pacientes con QRS≤ 130 ms y el otro es el LESSER EARTH, con 85 pacientes, con QRS < 120 ms, publicados en el 2013. Ambos excluyeron pacientes con fibrilación auricular (FA). Fueron divididos en 2 grupos: TRC-CDI o CDI solo. El punto final primario evaluado en el Echo CRT (mortalidad por todas las causas y primera hospitalización por IC) mostró una tendencia no significativa de mayor cantidad de eventos en el grupo TRC respecto del control y además un aumento significativo de la mortalidad por todas las causas (HR: 1.81; IC95%: 1.11 a 2.93; p = 0.02) a predominio de la mortalidad cardiovascular. Los puntos secundarios (internaciones por IC, cambios en la CF, prueba de la caminata de 6 minutos (6MWT) y calidad de vida a los 6 meses) fueron similares.¹⁸ En cambio el LESSER EARTH evaluó como punto final primario la capacidad de ejercicio, que fue similar en ambos grupos, sin diferencias en los subgrupos (en relación al sexo, MCI o no isquémica y duración del QRS < o > a 100 ms). Dentro de los puntos finales secundarios, la duración del QRS demostró un aumento en forma significativa en el grupo con TRC, la 6MWT disminuyó en el grupo de TRC, mientras que aumentó en el grupo control, Por el contrario, la CF y calidad de vida no tuvieron cambios significativos en ambos grupos, así como tampoco la FEVI y el VTS. Además, hubo una tendencia no significativa hacia un aumento de las hospitalizaciones por IC en el grupo TRC.¹⁹ Ambos ensayos debieron finalizarse precozmente debido a preocupaciones por los resultados observados y la seguridad. Sugieren entonces, que la TRC no tiene beneficio en pacientes con QRS < 120 ms y más aún, generaría un daño potencial con riesgo aumentado de mortalidad y hospitalizaciones.

Basadas en estos estudios sobre la aplicabilidad de la TRC, se desarrollaron las guías de práctica clínica, que a raíz de los grandes avances en este campo se fueron modificando a lo largo del tiempo hasta alcanzar las directrices actuales. Se puede observar que las indicaciones de TRC varían considerablemente (Tabla I). Las directrices canadienses (CCS),²⁰ al igual que las de la Sociedad Argentina de Cardiología (SAC)¹, definen que la TRC no debe usarse en pacientes con CF I de la NYHA ni en QRS < 130 ms, mientras que la American Heart Association (AHA)²¹ es la única que considera TRC en pacientes con CF I, específicamente en aquellos con BRI y QRS > 150 ms. En pacientes con CF II de la NYHA es indicación de clase I para pacientes con BRI y QRS > 150 ms según la SAC y AHA, mientras que la Sociedad europea de cardiología (ESC)² y la CCS la indican en BRI con QRS > 130 ms. A su vez la CCS y la SAC la contraindican en BRI con QRS < 130 ms, pero según la AHA debería ser considerada. En CF II sin BRI no hay recomendaciones de clase I y hay más discrepancias, debido a la escasa evidencia. Respecto de la CF III y IV, es indicación de clase I en la ESC para pacientes con BRI y cualquier duración del QRS, para la CCS con QRS > 130 ms y para la AHA y SAC sólo es de clase I en BRI y QRS > 150 ms. Las discrepancias de las recomendaciones son mayores en pacientes sin BRI.

En pacientes con FA, tanto la SAC como la ESC proponen el tratamiento con TRC en pacientes con IC en CF III o IV con TMO, FEVI ≤ 35% y QRS ≥ 120 ms. Es importante recalcar que, para obtener los beneficios de la TRC en pacientes con FA, se debe lograr una estimulación biventricular ≥ 90% mediante control farmacológico de la frecuencia cardíaca (FC) o ablación del nodo AV (según ambas guías es recomendación de Clase IIa, Nivel de evidencia B). La AHA indica en estos pacientes control de la FC y lograr una estimulación ventricular cercana al 100% (clase IIa).

MEDIDORES DE RESPUESTA A LA TRC

La TRC, cuando es efectiva, conduce al RI que se evidencia con mejoría de la disincronía intraventricular evidenciada en una sístole más efectiva, con mayor volumen minuto y por ende mejor FEVI, disminución de la IM, menor presión en la aurícula izquierda y menor volumen de fin de diástole del VI (VTD). Asimismo, se observa mejoría de la sincronía AV luego de optimizar el intervalo AV, logrando acortar el periodo de contracción isovolumétrica sistólica con lo que también mejora la FEVI. Y, por último, mejora la sincronía interventricular, mecanismo que contribuye a la mejoría clínica al mejorar la interdependencia ventricular. Todos estos procesos se van a traducir en mejoría clínica y ecocardiográfica.

Quedan definidas 3 formas de estimar la respuesta de un paciente a la TRC:

–       Capacidad funcional y calidad de vida:

Consiste en una evaluación de bienestar, que incluya los síntomas, la calidad de vida, y la CF (a través de la escala NYHA y la 6MWT) para comparar el estado antes y después de la colocación del resincronizador.²²

–       Medidas basadas en eventos clínicos:

Comprende la mortalidad por todas las causas y la hospitalización por IC (número de hospitalizaciones o número total de días de estancia en el hospital para el tratamiento de descompensación de la IC).²²

En relación a los conceptos clínicos, en el año 2001 se introdujo la escala propuesta por Packer, la cual evalúa la eficacia de medicamentos y dispositivos utilizados en el tratamiento de la IC crónica, en base a sus efectos sobre los síntomas y estado clínico. Define que el punto final, en términos de eficacia de la TRC, debe representar una evaluación directa de la situación clínica del paciente. Existen 2 puntos finales considerados como clínicamente significativos, uno de ellos incluye los cambios en el estado clínico (síntomas de bienestar y progreso, calidad de vida y CF de la NYHA) y el otro corresponde a la evaluación de puntos finales duros (muerte u hospitalizaciones). A través de esta puntuación se definen 3 tipos de pacientes: en mejoría, sin cambios o con empeoramiento clínico. Se consideran en mejoría cuando presentan un cambio favorable en la CF de la NYHA, sin presentar eventos clínicos adversos durante el periodo de seguimiento. Se considera empeoramiento si el paciente desarrolla algún evento adverso importante o ha empeorado su CF y sin cambios, si no se produce ningún tipo de modificación.²³ Esta escala es la que se utiliza como referencia para discernir el verdadero efecto del tratamiento de la IC en los ensayos clínicos y de esta forma evitar conclusiones engañosas o distorsionadas.

–       Medidas de remodelado:

Incluyen los hallazgos ecocardiográficos del RI. Existe consenso para evaluarlos a los 6 meses de la colocación de la TRC a pesar de que la evidencia no mostró correlación entre las pautas ecocardiográficas y la respuesta clínica.²²

Es importante destacar que la ecocardiografía, no define indicaciones ni contraindicaciones de la TRC y si puede ser un elemento más para evaluar la respuesta a la misma.

El análisis ecocardiográfico impulsó a Chung E. y col. en el año 2008, a publicar el estudio PROSPECT, que evaluó la utilidad de los parámetros ecocardiográficos de disincronía mecánica para identificar a los pacientes con mayor probabilidad de respuesta a la TRC. Los pacientes fueron reclutados en 53 centros entre el año 2004 y 2005, todos tenían FEVI ≤ 35%, CF III-IV de la NYHA, QRS ≥ 130 ms, y TMO. Fueron incluidos 426 pacientes, la mayoría hombres (71%) y aproximadamente la mitad presentaban origen isquémico de la IC.

Se seleccionaron 12 criterios ecocardiográficos de disincronía como predictores de respuesta medidos por modo M, doppler pulsado y doppler tisular. Los valores de corte de cada parámetro ecocardiográfico se establecieron en base a los datos publicados en la literatura y en caso de no hallarse, se definieron como el valor de la mediana. El punto final primario fue la determinación de respuesta clínica a la TRC, a través de la escala clínica de Packer y la determinación de respuesta ecocardiográfica, a través de cambios del VTS que se analizaron en un ecocardiograma basal y a los 6 meses. Definieron como respuesta positiva a la TRC a pacientes con una puntuación de Packer dentro de la categoría de mejoría y una reducción del volumen VTS ≥ 15% a los 6 meses.

Respecto al punto final que surge de la escala clínica de Packer, el 69% de los pacientes presentó mejoría, el 15% se mantuvo sin cambios y el 16% empeoró. 14 pacientes murieron y 45 pacientes fueron hospitalizados por reagudización de la IC. Se vio que 4 parámetros ecocardiográficos mostraron capacidad predictiva de respuesta la TRC: la diferencia entre los intervalos pre-eyectivos del VI y VD (IVMD) > 40 ms, tiempo de llenado del VI en relación con la duración del ciclo cardíaco (LVFT/RR) ≤ 40%, el intervalo pre-eyectivo del VI (LPEI) ≥ 140 ms y la máxima diferencia de tiempo hasta el inicio de la velocidad sistólica para 6 segmentos a nivel basal (Ts basal) ≥ 67 ms.

En lo que respecta al punto final VTS, se observó que el 56,3% de los pacientes tuvo una reducción ≥ 15% (predefinido como respuesta positiva a la TRC), mientras que 9,1% tuvo un aumento de al menos 15% del mismo. Los 5 parámetros que mostraron un valor predictivo significativo fueron el retardo de movimiento entre el septum y pared posterior (RSP) ≥ 130ms, IVMD > 40 ms, LVFT/RR ≤ 40%, y el retardo entre tiempo hasta alcanzar el pico de velocidad sistólica en fase de eyección en los segmentos septal basal y lateral basal (Ts septal-lateral) ≥ 60 ms. En el análisis de subgrupos se observó que la respuesta a la TRC, era mayor en los pacientes no isquémicos, con respecto a los isquémicos, con una diferencia significativa.

Para analizar la variabilidad intra e inter-observador se calculó el coeficiente ajustado de variación definido como la relación entre la media y el desvío estándar de las lecturas absolutas para cada parámetro ecocardiográfico. La variabilidad intra-observador fue baja para el VTS y el LPEI, moderada para la medición del tiempo desde el QRS hasta la velocidad sistólica máxima, en la fase de eyección para 12 segmentos del VI (Ts-SD) y para el cálculo de la diferencia máxima de tiempo hasta la velocidad sistólica máxima para 6 segmentos a nivel basal (Ts pico) y alta para RSP. Cabe destacar que la variabilidad inter-observador fue más alta en todos los parámetros ecocardiográficos, con cifras mayores para el Ts-pico, Ts- SD y RSP. Este aspecto representa una limitación importante del estudio ya que la ecocardiografía no deja de ser un método diagnóstico operador-dependiente.²⁴

Es interesante apreciar que en el estudio PROSPECT los parámetros estadísticamente significativos fueron: el LVFT/RR, que representa la disincronía auriculoventricular, el IVMD, que es un índice de disincronía interventricular y el Ts lateral-septal y Ts basal que indican disincronía intraventricular. Por lo cual la ecocardiografía constituye un instrumento que permite plasmar en imágenes el correlato fisiopatológico de la disincronía y a partir de ello contribuir a la identificación de los pacientes que se beneficiarían con la TRC.

DEFINICION DE PACIENTE NO RESPONDEDOR

Actualmente, no hay consenso para definir los parámetros de respuesta a la TRC. Es así, como la interpretación del éxito de la terapia depende de las expectativas del paciente y del médico tratante. Probablemente este último punto sea consecuencia de que los pacientes que presentan IC grave buscan en primera instancia, alivio de los síntomas y una mejor calidad de vida. Mientras que, una vez logrado, las expectativas evolucionan hacia hospitalizaciones menos frecuentes, evitar la progresión de la enfermedad y una supervivencia más larga.²²

Inicialmente se tomaron parámetros blandos para evaluar la respuesta como los cambios en la CF y escalas de calidad de vida, pero luego se vio que las estimaciones de mejoría clínica son muy subjetivas y normalmente no se asocian a beneficios de mortalidad a largo plazo. Lo más fidedigno, pero no se sabe si reproducible, parecerían ser los cambios en la CF. Los cambios ecocardiográficos parecen ser más representativos de mejorías en la mortalidad, se acepta que una disminución del 15% del VTS puede identificar a los respondedores, pero con este punto de corte el porcentaje de no respondedores en los estudios ascendería a más del 40% y por otro lado los cambios clínicos no siempre se acompañan de cambios ecocardiográficos y viceversa.

A propósito de esto, en el año 2009 Fornwalt y col. realizaron una búsqueda bibliográfica con las  palabras  clave  cardiac  resynchronization y  response. Revisaron  las  publicaciones  con  más citas hasta el momento. Se identificaron los criterios de respuesta a la TRC de 26 estudios y luego se evaluó el grado de acuerdo estadístico entre los mismos a través del coeficiente Kappa de Cohen (K). Se utilizaron 7 criterios ecocardiográficos, 7 criterios clínicos y 1 fue la combinación de ambos. Se definió como acuerdo fuerte un coeficiente ≥ 0,75, moderado de 0,4 a 0,75 y deficiente ≤ 0,4. Se encontró una tasa de respuesta a la TRC muy variable según el criterio usado (del 32 al 91%). Los 7 criterios de respuesta ecocardiográfica mostraron una pobre concordancia entre ellos (K: 0.35 ± 0.28) mientras que los 7 criterios clínicos, un acuerdo moderado (K: 0.44 ± 0.23). La concordancia entre criterios ecográficos y clínicos fue deficiente (K: 0,05 ± 0,05). Concluyeron que existe una alta variabilidad en los criterios utilizados para definir la no respuesta según los estudios de investigación.²⁵

Si bien esto demuestra una falta de acuerdo para poder definir a un no respondedor, se puede, en contrapartida, definir una respuesta positiva como una mejora sostenida en el bienestar, sin presentar signos de progresión de la enfermedad, con menor cantidad de pacientes que progresen a IC avanzada y muerte.²²

Actualmente los puntos finales evaluados en la mayoría de los ensayos que abordan el tema se centran fundamentalmente en la escala clínica de Packer, e incluyen cambios en la CF de la NYHA, 6MWT, calidad de vida, reducción de hospitalizaciones y mortalidad y dentro de las medidas ecográficas, el aumento de la FEVI y disminución del VTS.

Con sustento en los estudios disponibles se afirma que 1 de cada 3 pacientes no responde a la TRC, pero llega a casi el 50% en algunos de ellos. Para analizar posibles causas de falta de respuesta, Mullens W. y col. en el año 2009, estudiaron a 75 pacientes con síntomas persistentes de IC y/o falta de RI luego de 6 meses de implante del TRC. Se sometieron a una evaluación exhaustiva para determinar los posibles factores contribuyentes con una respuesta subóptima. De ellos hasta el 24% no recibieron un TMO a pesar de no tener contraindicaciones convincentes, 8% no cumplían con la ingesta de líquidos y dieta, el 41% tenía un índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg / m² y hasta el 30% tenían anemia. En cuanto a los aspectos técnicos, al 21% de los pacientes se les colocó el cable del VI en una posición inapropiada. La duración del QRS fue <130 ms en el 9% de los pacientes. Finalmente, se encontró una programación subóptima de los tiempos AV en el 47% de los individuos. No se observó agotamiento de la batería, problemas de umbral, impedancia o en la FC programada. Un 15% tenían FA permanente y otro 17% mostraron extrasístoles supraventriculares y ventriculares frecuentes, lo que generó un porcentaje insuficiente de estimulación BiV (<90% del tiempo) (figura 1).²⁶

El género también resultó ser un parámetro de respuesta a la TRC. Se llevó a cabo un metaanálisis para investigar si el sexo tenía algún impacto en los resultados clínicos y ecocardiográficos en pacientes con IC después de la TRC. Incluyó 11 estudios (149.259 pacientes) y evidenció llamativamente que las mujeres tenían una mortalidad por todas las causas más baja que los hombres (odds ratio (OR): 0,50, IC 95%: 0,36 a 0,70). Sin diferencias significativas en el incremento de la CF de la NYHA, 6MWD y calidad de vida. Con respecto a los parámetros ecocardiográficos, las mujeres mostraron una mejoría estadísticamente significativa en la FEVI (diferencia de medias (DM): 0,25, IC 95%: 0,07 a 0,43) y disminución del diámetro telediastólico del VI (DTDVI) (DM -0,27, IC 95%: -0,39 a -0. 25) en comparación con los hombres, sin diferencias significativas en el resto de los parámetros ecocardiográficos.²⁷ Se ha informado que la etiología isquémica de la IC es otro factor que influye en una menor respuesta a la TRC. Gasparini y col. en el año 2005, publicaron el primer estudio que investigó la respuesta a la TRC según la etiología de la miocardiopatía, con una muestra de 158 pacientes informó que los pacientes sin miocardiopatía isquémica tuvieron un aumento significativamente mayor de la FEVI (p= 0.007) y una disminución en la CF (p< 0.05) después de la TRC en comparación con los pacientes isquémicos.²⁸ Posteriormente subanálisis de los estudios prospectivos aleatorizados que incluyen el CARE-H, REVERSE y MADIT-CRT confirmaron la aparición de un RI más favorable en la miocardiopatía no isquémica (MCNI) que en la isquémica (MCI), entre otros estudios con similares resultados. Otro estudio reciente retrospectivo, evaluó la relación entre la etiología de la IC en el RI y cambios clínicos después de la TRC. Se incluyeron 685 pacientes cuya etiología isquémica o no isquémica se determinó por angiografía coronaria y se evaluó el desarrollo de RI (definido como aumento de la FEVI > 5% a los 6 meses) y el resultado clínico (ausencia de mortalidad por todas las causas o reingreso por insuficiencia cardíaca después de 1 año). Como resultados, en comparación con los pacientes con MCI, los pacientes con MCNI mostraron mayor grado de mejoría de la FEVI (8,4% ± 10,4% frente a 15,8% ± 12,3%; p< 0,001), la etiología isquémica predijo menos RI (p< 0.001) y una mayor tasa de mortalidad o reingreso hospitalario por IC (p= 0.011). Es decir que la TRC tuvo un efecto beneficioso en ambos grupos, pero en menor medida en pacientes con MCI. Sumado a esto, tuvieron un riesgo intrínsecamente mayor de mortalidad y hospitalización por IC, sin embargo, se puede apreciar en el estudio que el grupo con MCI tenía pacientes más añosos, más comorbilidades (HTA, dislipemia, diabetes) y más porcentaje de anemia, es decir que estaban más deteriorados clinicamente.²⁹

Hay indicios de que algunas variables genéticas pueden tener que ver también con la no respuesta a la TRC, pero aún resta mucho por estudiar. La IC se asocia con alteraciones en la expresión genética de las proteínas intervinientes en el fenómeno excitación/contracción, entre ellas la ATPasa de calcio (SERCA IIa) que participa en la reducción del calcio citosólico durante la diástole y su entrada al retículo sarcoplásmico (RS); por lo tanto, cuando su actividad se encuentra reducida, disminuye el depósito de calcio del RS y como consecuencia la contractilidad. Y el Fosfolamban (PLB) que regula la actividad de la SERCA IIa. La fosforilación del PLB libera la inhibición que ejerce éste sobre la SERCA IIa, lo que aumenta la afinidad de esta bomba por el calcio y su recaptura hacia el interior del RS.³⁷ Además se presentan alteraciones en las proteínas sarcoméricas, como las isoformas de la cadena ligera o pesada de miosina (α y β) y la troponina T, con aumento de la actividad de la miosina de los miofilamentos y mayor velocidad de contracción. Si bien dicho proceso puede interpretarse como un cambio adaptativo favorable, el resultado final es un aumento en la tensión parietal, activación neurohumoral y producción de citocinas inflamatorias, acompañado de reducción del volumen sistólico (VS) e incremento del VTD.³⁰

En un estudio publicado en el año 2007 se intentó determinar cuáles eran los factores genéticos asociados a la no respuesta a la TRC. Se incluyeron 17 pacientes con IC en CF III-IV de la NYHA sometidos a TRC, con TMO. Fueron estudiados el día previo y 4 meses después del implante, a través de análisis anatomopatológico (toma de biopsia endomiocárdica), ecocardiográfico (con medición de diámetros, gravedad de la IM, el VTD, la FEVI y la asincronía ventricular) y químico (niveles de péptido natriurético cerebral (BNP), ARN mensajero (ARNm) por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de cadenas pesadas de α miosina, BNP, SERCA, y PLB). Los pacientes se dividieron en 2 grupos (respondedores y no respondedores a la TRC). Fueron considerados respondedores si presentaban aumento de la FEVI >25%, junto con una mejora en la CF de la NYHA.³⁰

Al inicio del estudio los niveles de ARNm de PLB y de cadenas pesadas de α y β miosina fueron similares en ambos grupos, con una tendencia a mayor expresión de ARNm de α miosina y SERCA en los no respondedores.

En el seguimiento el ARNm de cadenas pesadas α de miosina tuvo un aumento significativo en los respondedores con respecto a los no respondedores (p <0,05). En paralelo, el ARNm de BNP se redujo en los respondedores, mientras que se mantuvo sin cambios en no respondedores. Los niveles de SERCA aumentaron junto con la relación de SERCA / PLB en respondedores, mientras que no hubo cambios significativos en los pacientes no respondedores. No hubo diferencias en la expresión génica entre pacientes con MCI y MCNI.

“Podemos decir entonces que hubo una tendencia hacia una mayor expresión de ARNm de α miosina y SERCA en los no respondedores al inicio del estudio, en comparación con los respondedores, a pesar un grado similar de disfunción ventricular izquierda, la asincronía o clase funcional, por ende los no respondedores tenían paradójicamente un perfil molecular más favorable de los marcadores de regulación estructurales y de calcio establecidos al inicio del estudio, en comparación con los respondedores. Esto parece indicar que estos pacientes tenían menos enfermedad en términos de remodelación molecular y por lo tanto ser menos propensos a mejorar después de la TRC. Se podría especular que perfiles de expresión génica basales podrían ser una herramienta nueva y más precisa en la predicción de la respuesta a la terapia TRC”.³⁰

ALTERNATIVAS ANTE UN PACIENTE NO RESPONDEDOR A TRC

FACTORES PRE-IMPLANTE:

Selección incorrecta de candidatos

Diversas condiciones propias del paciente pueden predecir la no respuesta.

El ECG es una herramienta fundamental a la hora de definir candidatos a las TRC y debe ser realizado en cada control médico. Dado que la mayoría de los estudios se enfocan en pacientes con BRI, la influencia de otras morfologías del QRS en la respuesta a la TRC es controvertida y la evidencia es escasa, aún en presencia de disincronía ecocardiográfica comprobada. Los artículos de pacientes sin BRI mayormente son subanálisis, entre ellos, un subestudio del MIRACLE, con 3 grupos de pacientes divididos según la anormalidad de la conducción – 313 pacientes con BRI, 43 con bloqueo de rama derecha (BRD) y 35 con trastornos inespecíficos de la conducción interventricular (TCIV)- se compararon en forma paralela, al inicio y a los 6 meses. Tanto los pacientes con BRI como los que tenían BRD demostraron mejoría en la calidad de vida, la mortalidad fue similar: BRI (5,6%), BRD (7,8%), y TCIV (7,7%) al igual que la tasa de hospitalizaciones (12,1, 7,8, y 12,8% respectivamente), así es que se planteó un aparente beneficio equiparable a los pacientes con BRI.³¹ Sin embargo, posteriormente en un subestudio del RAFT, se observó que en pacientes del grupo TRC sin BRI y QRS ≥160 ms el HR para el resultado primario (muerte u hospitalización por IC) fue de 0,52(IC 95%: 0.29 a  0.96; p= 0.033), mientras que en pacientes con QRS <160 ms fue de 1.38 (IC 95%: 0.88 a 2.14; p= 0.155), es decir que serían beneficiados pacientes sin BRI pero sólo si presentan QRS ≥ 160 ms.³² Contrariamente en un subanálisis del MADIT-CRT el HR para evento de IC o muerte, sólo fueron significativamente más bajas en pacientes con BRI (0.47; p< 0.001) y el riesgo de taquicardia ventricular (TV), fibrilación ventricular (FV) o muerte disminuyó significativamente en pacientes con BRI pero no en pacientes sin BRI. A su vez, los parámetros ecocardiográficos mostraron una reducción significativamente mayor del VTS y un aumento de la FEVI con TRC en pacientes con BRI que en pacientes sin BRI.³³ De acuerdo con estos resultados el efecto de la TRC en pacientes con BRD o TCIV no está del todo dilucidado. Si bien demuestran que los beneficios son menores que en BRI, algunos de los estudios sugieren una mejoría en estos pacientes, mientras que otros, un aumento del riesgo de eventos y esto se ve reflejado en la discordancia que hay en cuanto a las indicaciones de las guías de práctica clínica en relación a los pacientes sin BRI.

Otra población importante son los pacientes con miocardiopatía chagásica. El chagas constituye una causa frecuente de IC en países endémicos. En estos pacientes la prevalencia de TCIV es alta, pero el BRI es poco frecuente (3 a 7%) y ésta quizás sea la causa de los pobres resultados obtenidos por la TRC. Un estudio reciente de cohorte retrospectivo, incluyo a 115 pacientes en el grupo de miocardiopatía chagásica (grupo 1), 177 en el grupo de miocardiopatía dilatada idiopática (grupo 2) y 134 en el de MCI (grupo 3). El objetivo fue evaluar el papel de la TRC en entre estos 3 grupos de pacientes. El punto final primario fue la mortalidad por todas las causas y los puntos finales secundarios fueron la CF de la NYHA 12 meses después de la TRC y los cambios ecocardiográficos 6 meses después de la TRC. Las tasas de mortalidad anual fueron del 25,4%, 10,4% y 11,3%, respectivamente. En el análisis multivariado el grupo 1 tenía el doble de riesgo de mortalidad que el grupo 2 (OR: 2.34 (1.47- 3.71), p< 0.001). La CF de la NYHA no avanzada (I-II), a los 12 meses fue significativamente mayor en los grupos no chagásicos (p< 0.001). Además, los pacientes en el grupo 2 presentaron un aumento en la FEVI y del DTDVI, sin haber cambios en los pacientes chagásicos y con MCI. En conclusión, este estudio mostró que los pacientes con miocardiopatía chagásica sometidos a TRC tienen un peor pronóstico en comparación con los pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática o isquémica.³⁴

Como sabemos, cuanto mayor es la duración del QRS, mayor el beneficio de la TRC, por lo que aplicarla a pacientes con QRS angosto podría ser una causa de no respuesta. Los 2 estudios más representativos que incluyeron pacientes con QRS angosto fueron el Echo CRT¹⁸ (QRS≤ 130 ms) y el LESSER EARTH¹⁹ (QRS< 120 ms), ya mencionados previamente que mostraron no sólo inutilidad de la TRC sino también un perjuicio por lo cual debieron ser finalizados precozmente. Los pacientes que tienen BRI genuino tienen una tendencia a mejor respuesta sintomática que aquellos con BRI generado por la estimulación del VD por marcapasos. Estos últimos tienen indicación de TRC cuando presentan síntomas de IC y deterioro progresivo de la FEVI (≤40% según la SAC, ≤35% según la AHA y ≤50% según la ESC) de causa no corregible y cuando el porcentaje de estimulación de VD es mayor al 40% (recomendación IIa).

Por otro lado, si bien está avalada científicamente su aplicación en pacientes con clase funcional II a IV de la NYHA acompañado de QRS ancho y BRI, sólo un estudio evidenció beneficio en pacientes con CF I y principalmente en QRS ≥ 150 ms.¹⁶ Como consecuencia las guías contraindican la TRC en CF I, a excepción de la AHA que la considera de clase IIb exclusivamente en pacientes con BRI y QRS ≥ 150 ms.

A la hora de seleccionar a los candidatos a TRC también hay que tener en cuenta la presencia de causas reversibles de no respuesta. Éstas siempre deben ser detectadas y corregidas previo a la colocación del dispositivo ya que son causas de fracaso de la resincronización cardíaca.³⁵

La FA y las taquicardias auriculares contribuyen a una respuesta subóptima a la TRC debido a la alta frecuencia que impide la alcanzar el porcentaje óptimo de estimulación BiV (cercano al 100%) y la irregularidad del ritmo que genera variaciones en el llenado diastólico y pérdida de la patada auricular lo cual disminuye en casi un 25% el llenado ventricular activo y por ende el volumen sistolico.²² Según la última encuesta Europea de terapia de resincronización miocárdica el 26% de los receptores de TRC están en FA permanente.³⁶ En los pacientes con IC y FA, algunos estudios han demostrado que la TRC mejora los síntomas. En el primer estudio multicéntrico y aleatorizado (MUSTIC-AF) participaron 59 pacientes en FA persistente, FEVI<35%, clase III de la NYHA y QRS ancho, en un periodo de 6 meses. A un 63% se les realizó ablación del nodo AV, se asignaron aleatoriamente a 2 periodos cruzados donde recibían TRC durante 3 meses y MCP otros 3 meses. El objetivo primario fue la 6MWT y los objetivos secundarios fueron la calidad de vida, hospitalización por IC, mortalidad y el método elegido por el paciente, de acuerdo con su calidad de vida en cada periodo. Hubo una mejora significativa de la 6MWT (374 +/- 108 versus 342 +/- 103 metros; p= 0.05). Las hospitalizaciones disminuyeron (p< 0,001). Y entre un 70% y 85% de los pacientes prefirieron el período de estimulación por TRC que el MCP. Sin embargo, la elevada tasa de abandonos del estudio limitó su potencia estadística.³⁷ Otros 2 ensayos prospectivos y aleatorizados (OPSITE y PAVE) el primero con 56 pacientes y el segundo con 184 pacientes en FA permanente y FEVI > 40%, fueron divididos en 2 subgrupos: sin BRI y con BRI. En ambos estudios se realizó ablación del nodo AV y se implantó la TRC. Utilizaron un diseño de grupos cruzados de 3 meses con TRC y MCP durante un periodo de seguimiento de 12 meses. En el OPSITE todos los pacientes tuvieron mejoras significativas de los objetivos primarios en el grupo TRC (calidad de vida y la CF) y  la FEVI (p< 0.05) mientras que, en el PAVE, si bien los pacientes tratados con TRC presentaron una mejora significativa en la 6MWT (31% respecto al valor basal en el grupo TRC: 82,9 ± 94,7m, en comparación con el 24 % los pacientes tratados con MCP: 61,2 ± 90m; p= 0,04). No hubo diferencias significativas en los parámetros de calidad de vida, pero sí la FEVI en el grupo TRC fue significativamente superior al grupo control (p= 0,03).^38,39 En contraste, un subgrupo de pacientes del estudio RAFT con FA no pareció beneficiarse con la TRC, lo que se atribuyó a una estimulación ventricular deficiente (sólo el 50% de los pacientes tenían un porcentaje de estimulación mayor al 90%). Similares resultados fueron planteados en el COMPANION. Posteriormente Gasparini M. y col. publicaron en el año 2013 el estudio prospectivo que comparó pacientes en FA permanente con o sin ablación del nodo AV (443 y 895 pacientes respectivamente) y pacientes en ritmo sinusal (6046 pacientes) con TRC e IC en CF III-IV de la NYHA, FEY ≤ 35% y QRS ≥ 120ms, con un seguimiento medio de 37 meses. No demostró diferencias significativas en la mortalidad total y mortalidad cardíaca entre pacientes en ritmo sinusal y en aquellos con ablación del nodo AV y además estos últimos presentaron una reducción del riesgo de muerte de un 52% en relación al grupo de FA sin ablación, independiente de la edad, sexo, etiología de la IC, CF, tipo de dispositivo, FEVI, y duración de QRS. En los 3 grupos se evidenció una mejoría de la FEVI, el VTS y la CF, pero con mayor magnitud en los pacientes en ritmo sinusal o con ablación del nodo AV.⁴⁰ Se desprende de este estudio que, en pacientes con FA, la clave del éxito de la TRC es un adecuado control de la respuesta ventricular para lograr una estimulación biventricular efectiva cercana al 100%. A raíz de dichos resultados se podría plantear revertir la FA en todos los candidatos a TRC para lograr una mejor respuesta o realizar ablación del nodo AV por radiofrecuencia. Lo que dicen las guías actualmente es que se pueden administrar fármacos antiarrítmicos (amiodarona como primera línea) y de no lograrse la cardioversión farmacológica, la ablación es una opción válida.⁴¹ Sin embargo se carecen de recomendaciones específicamente en pacientes con TRC. De hecho, estudios han sugerido que la ablación es superior a la terapia farmacológica, por ejemplo, el CASTLE-AF, prospectivo, multicéntrico y aleatorizado que compara la ablación con catéter y el tratamiento farmacológico en pacientes con FA. Incluyó 397 pacientes con FA paroxística o persistente, FEVI ≤ 35%, en CF II a IV de la NYHA, con falla o intolerancia a 1 o más fármacos antiarrítmicos. Eran predominantemente hombres jóvenes (edad promedio de 64 años), el 70% era portador de CDI y el 28% CDI-TRC en cada grupo. El resultado primario combinado de muerte u hospitalización por IC ocurrió en el 28.5% del grupo de ablación versus el 44.6% del grupo control (p= 0.007) pero también mostro diferencias significativas para ambos puntos aislados (la mortalidad por todas las causas fue de 13.4% con ablación vs. 25.0% en el control (p= 0.01) y las hospitalizaciones del 20.7% en pacientes con ablación vs. 35.9% en el grupo control (p= 0.004). El aumento de la FEVI también fue significativamente mayor en el grupo ablación (p= 0,005). Luego, sobre los datos extraídos de la memoria de los dispositivos implantados, el 63.1% de los pacientes en el grupo ablación y el 21.7% en el grupo de terapia médica estaban en ritmo sinusal a los 60 meses de seguimiento (p< 0.001).

Si bien el beneficio fue manifiesto para la ablación, cabe considerar que, al no ser ciego, la selección de pacientes para una u otra rama pudo tener sesgos. Por otro lado, los pacientes de la rama de tratamiento médico tenían más diabetes, mayor uso de digoxina y había más pacientes con MCI, por lo que el grupo ablación se comparó con pacientes más enfermos.⁴²

Las EV frecuentes y la taquicardia ventricular no sostenida (TVNS) al igual que la FA son deletéreas porque si son muy frecuentes, no permiten llegar a un porcentaje elevado de estimulación BiV dado que constituyen eventos censados.⁴³ Las guías de la SAC indican que la amiodarona o la ablación deben ser considerados en pacientes con EV frecuentes o TVNS sintomáticas, o si conducen a una reducción de la FEVI (Clase IIa, nivel de evidencia B). El valor de la ablación por radiofrecuencia de focos ectópicos ventriculares causantes de EV frecuentes se evaluó en un estudio de 65 pacientes que no responden a la TRC. En 1 año de seguimiento, la FEVI aumentó en un 7%, el  VTS disminuyó en un 18% y la CF de la NYHA disminuyó en 1 punto. Junto con recomendaciones de las guías, estos resultados sugieren que la ablación de focos ectópicos es una opción para pacientes no respondedores seleccionados.⁴⁴

En los ensayos sobre TRC la prevalencia de insuficiencia mitral (grado 2) varió entre el 15% en pacientes en CF I o II de la NYHA¹⁵ y 40% en los pacientes en CF III o IV.¹³ La IM generalmente se produce por el retardo en la activación de la pared posterolateral y puede tener algún grado de participación la dilatación del anillo mitral secundaria a la dilatación del VI. Por estos motivos es que  la severidad de la IM disminuyó a casi el 40% con la TRC, permaneciendo sin cambios en pacientes sin el dispositivo.¹¹ A su vez, la persistencia de la gravedad de la IM a los 3 meses del implante predice independientemente un resultado desfavorable.¹³ En este aspecto las pautas de práctica profesional han emitido recomendaciones de clase IIb, nivel de evidencia C para el tratamiento de la IM crónica. La cirugía valvular mitral puede considerarse en pacientes con IM severa y FEVI > 30%, que permanecen sintomáticos a pesar del TMO, incluida la TRC, con alternativa de tratamiento percutáneo para pacientes elegibles por criterios ecocardiográficos que son inoperables o de alto riesgo quirúrgico.⁴⁵

La mayoría de los candidatos a TRC presentan insuficiencia tricuspídea (IT). Si bien la gravedad de la misma es un predictor independiente de mortalidad en pacientes sometidos a TRC, no hay estudios suficientes que apoyen la reparación de la IT grave en estos pacientes.⁴⁶

FACTORES AL MOMENTO DEL IMPLANTE:

Los sistemas estándar constan de dos electrodos endocavitarios, uno implantado en la punta del VD y otro en la aurícula derecha (AD) y un tercer electrodo epicárdico ubicado en la zona posterolateral del VI, a través de una vena tributaria del SC.⁸

El catéter del VD generalmente se implanta en el vértice. Sin embargo, estudios han sugerido  que la estimulación apical del VD puede tener efectos nocivos sobre la función del VI.^47-50.A partir de estas observaciones, un metaanálisis comparó la posición del cable apical y no apical en pacientes receptores de MCP y mostró que aquellos con estimulación a nivel del tracto de salida o septal del VD tuvieron finalmente una mejor FEVI, particularmente en presencia de una FEVI basal deteriorada.⁵¹ En receptores de TRC, por un lado, algunos estudios no revelaron diferencias entre las ubicaciones septales y apicales del VD respecto al RI y puntos finales clínicos.⁵² Mientras que  un importante ensayo confirmó la no inferioridad de la ubicación septal.⁵³ Por lo cual se requieren resultados más amplios acerca de los efectos de la localización del electrodo del VD para establecer recomendaciones. A pesar de lo que digan los ensayos y guías, como limitante en la práctica diaria, la mayoría de los pacientes tienen dispositivos de TRC + CDI lo que obliga a una colocación apical del cable del VD con el fin de que los vectores de desfibrilación sean óptimos y abarquen la mayor masa miocárdica posible.

El catéter del VI debe localizarse en el último sitio de activación miocárdica que generalmente se encuentra en la pared posterolateral, con el fin de capturar y resincronizar la mayor parte de miocardio posible.⁵⁴ Esta localización se asocia con notorios resultados hemodinámicos y clínicos favorecedores, lo cual fue esclarecido por Rosillo A. y col. En un ensayo que compara la respuesta clínica y mortalidad según las diferentes localizaciones del cable en el SC. Incluyeron 233 pacientes que fueron divididos en dos grupos en función de la posición del cable en el SC, el grupo I (167 pacientes) con localización en una rama anterior o anterolateral y el grupo II (66 pacientes) en una posición lateral o posterolateral. Al final del seguimiento, la CF mejoró significativamente en ambos grupos (p= 0,001), con una tendencia mayor en el grupo II pero no significativa. Hubo un aumento en la FEVI de 19 ± 8% pre-implante a 27 ± 16% (p= 0.008) y una reducción significativa del diámetro telesistólico del VI (DTSVI) en el grupo II, sin haber cambios en el grupo I. El único parámetro que se redujo en forma significativa en el grupo I fue la IM (p= 0.048), con una tendencia similar en el grupo II. Por último, la mortalidad fue similar en ambos. En base a este último punto, los autores lo adjudican a la escasa muestra de pacientes incluídos.⁵⁵ Este hallazgo hizo que la posición posterolateral sea la más elegida en la práctica.

Entonces, surge la cuestión de poder detectar cuál es la zona de mayor retraso de activación y así guiar la colocación del catéter del VI y obtener el mejor rendimiento de la TRC. Para ello, Singh JP y col. evaluaron la capacidad de los electrogramas (EGM) intracardiacos realizados durante la colocación del cable del VI para dirigir su posicionamiento y predecir la respuesta hemodinámica y clínica a largo plazo. Incluyeron 71 pacientes con    indicación de TRC. Se realizó un EGM intracardiaco y se midió el retraso eléctrico del VI intraoperatorio, calculado desde el inicio del complejo QRS del ECG de superficie hasta el estímulo detectado en el electrodo del VI, dicho    retraso se expresó en forma de porcentaje respecto de la duración del QRS del ECG de superficie. Luego, los pacientes fueron seguidos durante 11,5 ± 5,3 meses. Los criterios de valoración incluyeron: mortalidad por todas las causas y hospitalización por IC. Para el punto final combinado de ambos hubo una diferencia significativa a favor de un retraso eléctrico del VI ≥ 50% (p= 0,002), quienes además tuvieron una mayor supervivencia libre de eventos en comparación con un retraso < 50%, tanto en el grupo con MCI y no isquémica.

A través de este método se puede entonces detectar cuál es la zona de mayor retraso de activación y guiar la colocación del catéter.⁵⁶ Otros métodos no invasivos también mostraron esta capacidad como ser la ecocardiografía con Doppler tisular o el speckle tracking y la resonancia magnética nuclear (RMN), cuyo rendimiento y capacidad diagnóstica en no respondedores se encuentran actualmente en investigación.⁵⁴

A pesar de todos estos recaudos, pueden surgir inconvenientes relacionados con la colocación, por factores tanto a nivel técnico(accesibilidad al SC y en el recorrido a través del mismo, el umbral de estimulación, la estabilidad del electrodo y la estimulación del nervio frénico) como del paciente(amplia variabilidad anatómica del SC y sus afluentes y la presencia de cicatrices miocárdicas) que serán necesarios evaluar en los candidatos. Respecto de la evaluación de la anatomía venosa cardíaca, el método más usado es la venografía realizada con fluoroscopía, justo antes de la colocación del cable. Se introduce un catéter con balón y se administra contraste en el SC con el fin de detectar factores anatómicos que impidan el procedimiento o que determinen la colocación en un sitio subóptimo, tales como válvulas en el ostium de las venas ventriculares, venas varicosas, o ausencia de la vena lateral. Otras formas de valoración son la tomografía axial computarizada (TAC) o la RMN previos al implante.⁵⁴ Un instrumento que también puede ayudar es el ecocardiograma transesofágico (ETE), que fue tema de interés en el estudio TARGET (2012), el cual comparó el grupo de pacientes en los que se posicionó el catéter del VI guiado por ETE con otro sin guía ecográfica para evidenciar si así se podía mejorar el lugar de implante y los beneficios. El punto final primario fue la respuesta a la TRC definida como una reducción ≥15% en el VTS a los  6 meses y los puntos finales secundarios fueron la respuesta clínica (≥1 mejora en la CF) y mortalidad por todas las causas. Se observó que en comparación con el grupo control, en el grupo eco-guiado hubo una mayor proporción de respondedores (70% frente a 55%, p= 0.031), una respuesta clínica más alta (83% frente a 65%, p= 0.003) y tasas más bajas del punto combinado de muertes y hospitalizaciones (p= 0.031). Es decir que el uso del ETE para conducir la colocación del cable del VI produce una respuesta a la TRC y un estado clínico significativamente mejores, con menor mortalidad y hospitalizaciones a largo plazo lo cual debe ser considerado.⁵⁷ Un aspecto crucial a la hora de colocar el electrodo del VI es evitar zonas eléctricamente muertas como son las cicatrices miocárdicas de los infartos, sobre todo transmurales, éstas constituyen áreas de activación lenta donde es más difícil capturar el miocardio circundante y es un problema mayor si se alojan en la  pared posterolateral, donde se coloca idealmente el electrodo del VI. La RMN con contraste preoperatoria permite evaluar la estructura y función del miocardio, determinar la causa de la IC y a su vez guiar la colocación del electrodo con reducción de la falta de respuesta.^58,59

La carga de cicatriz en pacientes con MCI también puede ser evaluada por tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT) a través de la puntuación isquémica en reposo (SRS). Un estudio publicado en 2011 de pacientes con IC en CF III-IV, FEVI ≤ 35% y QRS ≥120 ms con TRC, comparó a 190 pacientes con MCI y 380 pacientes sin MCI o con implante fallido del cable del VI, con un seguimiento de 2.1 ± 1.6 años. Como resultante, los pacientes con MCI tuvieron una menor supervivencia y menos mejoría de la FEVI que los pacientes sin MCI (p< 0.01). Por otro lado, se evidenció que los pacientes con MCI y baja carga de cicatrices cuantificada por SPECT (SRS <27) tuvieron una supervivencia favorable y mejoría de la FEVI, similar a los pacientes sin MCI. Al contrario de lo que ocurrió en pacientes con alta carga de cicatriz (SRS ≥ 27) que tuvieron resultados  similares a aquellos con falla del implante de cable. Por lo cual la gran carga de cicatrices en pacientes con MCI afecta desfavorablemente los resultados clínicos y ecocardiográficos después de la TRC, entonces, poder identificarlas y evitarlas en el momento del implante mejorará la respuesta a la misma.⁶⁰

Existen, además, técnicas de implante alternativas para aquellos pacientes que, ya sea por problemas técnicos o anatómicos, no se logra una estimulación óptima con el catéter del SC.

La Estimulación endocárdica es una de ellas, consta del implante de un electrodo de estimulación en el endocardio del VI sustituyendo al electrodo del SC. Aún se encuentra bajo investigación por lo cual no se utiliza de forma rutinaria, pero resulta prometedora ya que las señales eléctricas se transmiten más rápidamente de endocardio a epicardio que viceversa.⁶¹ Puede implantarse a través de una punción transeptal auricular, mediante el abordaje transapical del VI o mediante abordaje retrógrado transvalvular aórtico. Dentro de las desventajas de este método se puede mencionar que el electrodo colocado en forma transeptal, atravesando la válvula mitral, puede lesionar la misma, aumentar el riesgo de IM y el desarrollo de endocarditis mitral. Sumado a esto, la presencia de un catéter en el VI presenta un alto riesgo trombótico y esto, acompañado de una punción transeptal, favorece a embolias, por lo que hay que considerar que esta técnica requiere anticoagulación a largo plazo y es elegible fundamentalmente en pacientes que reciben anticoagulación por otros motivos (ventajas y limitaciones en tabla II).

Es creciente el número de publicaciones que informan de la superioridad respecto al implante tradicional. La experiencia clínica en la estimulación endocárdica del VI se inicia al principio de la década del 2000 cuando el grupo de Bordeaux publica 2 estudios que evalúan los parámetros hemodinámicos y clínicos de pacientes sometidos a implante de electrodos endocárdicos del VI con llamativos resultados a favor de la estimulación endocárdica.^62,63 Sucesivamente se han publicado series de casos en pacientes con implante fallido en el SC que muestran altos porcentajes de éxito  con ésta técnica.^64–67 Un estudio multicéntrico (ALSYNC) examinó la viabilidad y seguridad de la estimulación endocárdica a través del abordaje transeptal auricular. Si bien la tasa de éxito del implante fue del 90%, entre los pacientes incluidos se observó un alto desarrollo de ataque isquémico transitorio (AIT) (6,8%), accidente cerebrovascular (ACV) no incapacitante (3,8%) y muerte no relacionada directamente con el procedimiento de implante en el 17%. Estos eventos se atribuyeron a períodos de anticoagulación reducida, sin lograr una razón Internacional Normatizada (RIN) en rango terapéutico.⁶⁸ Dicho estudio a su vez fue incluido en una revisión sistemática y metaanálisis publicada en 2018 (total de 23 estudios (384 pacientes) ninguno aleatorizado y en su mayoría con un número reducido de pacientes o reporte de casos) para evaluar la respuesta clínica y tasa de complicaciones de la estimulación endocárdica, en comparación con la estimulación a través del SC. Se definió la respuesta clínica como una disminución ≥ 1 punto en la CF de la NYHA y la respuesta ecocardiográfica como un aumento >5% de la FEVI. La tasa global de respuesta fue 82% (IC 95%: 71 a 89%) pero con una diferencia significativa en el estudio ALSYNC (el de mayor cantidad de pacientes) que informó una tasa de respuesta del 59% y   60% de implantes fallidos. En el resto de los estudios incluidos no hubo diferencias en las tasas de respuesta entre ambas técnicas.

El dilema surgió en torno a las complicaciones tromboembólicas (ACV y AIT) hubo mucha heterogeneidad entre los resultados que informaron un riesgo global 5 veces mayor (IC 95%: 1,9 a 13) a corto plazo y 6 veces mayor (IC 95%: 3,5 a 11) a largo plazo pero con escasa precisión en los resultados, aumentando los interrogantes a la hora de evaluar riesgos/beneficios de este procedimiento, en este punto la adecuada anticoagulación para soslayar estas problemáticas juega un papel muy importante.⁶⁹ A su vez, la estimulación endocárdica del VI demostró ser superior a la estimulación epicárdica en pacientes con MCI y mala respuesta a la TRC utilizando la RNM para guiar la colocación de electrodos evitando la cicatriz miocárdica y así podría convertirse en la técnica de elección en estos pacientes.⁷⁰

La técnica de estimulación multisitio (EM) se puede realizar de diversas formas, como ser: colocando 2 electrodos en el VD y 1 en el VI o 1 electrodo en el VD y 2 electrodos en el VI (insertos en 2 venas separadas tributarias del SC). Varios autores han evaluado la viabilidad de esta técnica y los efectos que genera, con la hipótesis de que estimular el VI con 2 electrodos para abarcar un área más amplia podría proporcionar una resincronización más efectiva, asociada a mayor RI. Un factor importante a tener en cuenta es que su colocación aumenta el tiempo del procedimiento y fluoroscopía, el éxito del implante es inferior a la TRC convencional por varias razones: la anatomía del SC a veces impide el paso de dos electrodos, puede ser difícil encontrar dos venas aptas para el implante y la colocación del segundo electrodo puede favorecer el desplazamiento del previamente implantado. Y también que aumenta considerablemente el consumo de batería del generador (ver ventajas y limitaciones en tabla III).

Estudios que compararon la eficacia de la EM comparada con la estimulación BiV mostraron resultados contradictorios, con beneficios poco claros.^71–75 A partir de estos hallazgos, se publicó en el año 2018 un metaanálisis de 5 estudios randomizados (251 pacientes) que comparó la EM con la BiV en términos de RI del VI, calidad de vida y CF. La edad media osciló entre 56 y 70 años. Todos tenían una FEVI deteriorada y duración media del QRS entre 138 ms y 174 ms, con TMO. El RI se evaluó mediante la FEVI, el VTD y el VTS. Los resultados mostraron que la mejoría de la FEVI en el grupo de EM fue mayor en comparación con el grupo control (p< 0.001) y también de la CF (p= 0.001). Sin embargo, los cambios en VTD y VTS fueron similares, al igual que la 6MWT. Los efectos en la calidad de vida fueron evaluados por el puntaje del Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire (MLHFQ), el cual no mostró diferencias significativas entre los grupos. Este estudio además evidenció como predictores independientes de la respuesta a la TRC el sexo femenino, cardiopatía no isquémica, la duración del QRS y la clase funcional basal de la NYHA, como ya se describió en estudios con estimulación BiV.⁷⁶ En la práctica, MSP sigue bajo investigación clínica y no debe utilizarse de forma rutinaria.²²

Hoy en día también tomó mucha relevancia la estimulación del haz de His (EHH) en el ámbito de la resincronización. Si bien es una técnica de estimulación conocida, probada en el ser humano desde el año 2000, recién en el año 2017 se publicó el primer estudio que realizó estimulación en el His en pacientes con indicación de TRC y logró impresionar con sus efectos en la mejoría de la calidad de vida, CF y FEVI, lo que generó muchas expectativas e incentivó a nuevas investigaciones.⁷⁷ La estimulación directa del sistema de conducción a nivel del Haz de His, permite un patrón de contracción más fisiológico y corrección de la disincronía. La captura miocárdica se puede producir en forma selectiva (EHH-S) o no selectiva (EHH-NS), esto depende generalmente de la ubicación del electrodo en relación con el haz de His y el tejido auricular o ventricular circundante. Aunque intuitivamente se podría prever que la captura selectiva fuera la más preferible, los datos publicados indican que hay pocas diferencias hemodinámicas y clínicas entre las 2 formas, debido posiblemente a la rápida conducción del sistema de His-Purkinje en comparación con la conducción miocárdica ventricular. El más reciente de estos estudios, publicado en 2018, con 39 pacientes, en 37 de ellos se logró una estimulación exitosa del haz de His (94%), en 23 pacientes se realizó EHH-S (15 hombres, con edad media 64.5 ± 7.2 años) y en 14 EHH-NS (9 hombres, con un promedio de 64.3 ± 10.3 años). Los datos ecocardiográficos antes del implante fueron similares en ambos grupos. El umbral fue de 1,6 ± 0,7 V / 0,42 ms y 1,0 ± 0,4 V/ 0,42 ms respectivamente. Una semana después, el umbral se mantuvo estable, la amplitud de la onda R en el grupo de EHH-S fueron más pequeñas que en el grupo de estimulación EHH-NS (2.6 ± 1.5 mV y 5.8 ± 4.5 mV respectivamente; p< 0.05) y las impedancias de estimulación en ambos eran normales. En el grupo de EHH-S no hubo diferencias entre la duración del QRS estimulado y el intrínseco (p= 0,87). Mientras que en el grupo EHH-NS el QRS estimulado fue más ancho que el intrínseco. A pesar de expresarse como una probable disincronía eléctrica, cuando se evaluó la presencia de disincronía mecánica a través del método de SPECT con reconstrucción 3D, no hubo diferencias significativas entre los grupos, es decir que a nivel mecánico y funcional ambos métodos de estimulación fueron similares.

Las limitaciones principales de este estudio fueron que se realizó en un solo centro, con escaso número de pacientes y seguimiento corto (1 semana). No se compararon los resultados del SPECT con uno basal pre-implante y tampoco se comparó la sincronía por ecocardiografía pre y post-implante.⁷⁸

Posterior a este estudio se han publicado otros, todos ellos observacionales y reporte de casos.^79-82 Mientras que algunos se encuentran en marcha como el His-SYNC, un ensayo aleatorizado que busca comparar la estimulación hisiana con la BiV tradicional, con resultados provisorios de no inferioridad. El estudio multicéntrico observacional más grande presentado en 2018 con 106 pacientes para definir la viabilidad y resultados de la estimulación hisiana, identificó 2 cohortes: el grupo I, formado por pacientes en los que se había intentado una TRC previa tradicional sin éxito y se utilizó la estimulación hisiana como estrategia de rescate y el grupo II, formado por pacientes tratados en primera instancia con EHH. Tuvo un período medio de seguimiento de 14 meses. La edad media fue de 71 ± 12 años y 30% eran mujeres.

Consideró eficacia eléctrica si se conseguía reclutar el haz de His y mantener un QRS < 120 ms o un estrechamiento del 20% en presencia de bloqueo de rama, eficacia ecocardiográfica si se producía mejoría de la FEVI ≥ 5% y eficacia clínica si había mejoría de al menos un grado de la CF y ningún ingreso por IC. En cuanto a la viabilidad de la técnica, se consideró fallo del implante si se requirieron más de 5 intentos para posicionar el cable en el His y conseguir umbrales adecuados o más de 20 minutos de fluoroscopia. En pacientes con bloqueo de rama se mapeó hasta conseguir el reclutamiento de las fibras de la rama dañada con estrechamiento del QRS de al menos un 20%. Finalmente se implantó con éxito en 95 de 106 pacientes (90%). En relación a la seguridad, los umbrales de captura fueron de 1.4 ± 0.9 V en el grupo I y 2.0 ± 1.2 V en el grupo II a 1 ms para conseguir un estrechamiento del QRS. En ambos hubo un ligero aumento no significativo en el primer mes del implante, aunque hubo 7 casos en los que el umbral aumento > 5 mV pasados los 6 meses del seguimiento (3 requirieron extracción del cable y en otros 4 un aumento en la amplitud de salida). No hubo ninguna complicación relacionada con el cable y un paciente presentó infección del bolsillo a los 6 meses requiriendo explante del dispositivo.

A nivel eléctrico se evidenció un estrechamiento del QRS significativo en ambos grupos -en promedio de 157 ± 33 ms a 117 ± 18 ms (p= 0.0001)-, con efecto más pronunciado en pacientes con BRI previo. A nivel ecocardiográfico se midió la FEVI y el DTDVI. La FEVI mejoró significativamente en ambos grupos, con un promedio de 30 ± 10% al inicio y 44 ± 13% en el seguimiento (p= 0,0001), tanto entre los pacientes con BRI (26 ± 9% a 41 ± 13%, p= 0.0001) y sin BRI (32 ± 9% a 49 ± 11%, p= 0.003). Sin cambios significativos en el DTDVI (55.2 ± 9 mm a 53.8 ± 8 mm, p= 0.16). En el resultado clínico hubo una mejoría de la CF de la NYHA (p< 0,0001), 5 pacientes ingresaron por IC, 2 desarrollaron FA de novo y se documentaron 6 muertes, ninguna de causa cardiovascular.⁸³ Los autores, basados en estos resultados afirmaron que la EHH puede no solo considerarse como una estrategia de rescate para la estimulación BiV fallida, sino que también puede ser una alternativa primaria para TRC. Igualmente hay que considerar las limitantes de este estudio: es observacional retrospectivo, por lo tanto, no compara los resultados con respecto a la estimulación BiV tradicional. Por otro lado, aunque los autores afirman que no hay diferencias significativas entre ambos grupos salvo en la mayor presencia de FA en el grupo II, no se comparan ambos grupos entre sí lo cual hubiera sido provechoso.

Otra forma de sortear los problemas en la colocación del electrodo en el SC es a través del implante quirúrgico de un electrodo epicárdico en el VI mediante diversas técnicas quirúrgicas: abordaje anterior izquierdo o lateral por mini-toracotomía, videotoracoscopía e incluso tecnología robótica. Por lo tanto, se puede llegar a las regiones de retardo de activación con visualización anatómica directa. Puede ser preferible en los pacientes con cardiopatías congénitas en los que la anatomía del sistema venoso puede desafiar el acceso transvenoso. Una importante limitación de este método es que la toracotomía mínimamente invasiva al realizarse por vía anterior o anterolateral, no permite localizar el electrodo epicárdico en la pared posterolateral, que como se explicó anteriormente suele ser el sitio de mayor retraso de activación y cuya localización demostró claros beneficios clínicos y hemodinámicos. Otra desventaja a destacar son los altos umbrales de estimulación requeridos en comparación con la estimulación tradicional y la mayor estadía hospitalaria.⁵⁴

FACTORES POST- IMPLANTE

Dentro de las complicaciones que pueden surgir luego del implante del dispositivo podemos señalar el desplazamiento de los cables, aumento del umbral de estimulación, fallas en la programación y baja carga de estimulación, que de no ser detectados y corregidos llevan al desaprovechamiento del efecto de la TRC y por ende una falta de respuesta. Una solución al problema del desplazamiento del cable se generó con el uso de cables de estimulación cuadripolares, que constan de 4 cátodos de estimulación integrados a lo largo del catéter de VI lo que permite una personalización de la estimulación con numerosas alternativas de combinación y así es posible reprogramarlo cuando se originan inconvenientes, en lugar de un reposicionamiento invasivo, como ser aumento del umbral por desplazamiento o escara miocárdica y estimulación del nervio frénico.

Las fallas en la programación del dispositivo constituyen cerca del 50% de las causas de no respuesta.²⁶ El fin es obtener el mayor porcentaje de estimulación, esto se logra acortando el intervalo A-V y de esta forma mejorar el llenado ventricular y disminuir la IM. Los ajustes más importantes para lograr una resincronización cardíaca óptima son el modo de estimulación, los límites de frecuencia inferior y superior, el umbral, la sensibilidad y los intervalos auriculoventricular (AV) e interventricular (VV). La FC mínima se debe programar para permitir la estimulación biventricular aurículo-sincronizada, con censado en aurícula, ya que ésta aporta más beneficios que la estimulación secuencial. La FC máxima significa hasta qué frecuencia se le permite a la estimulación ventricular, seguir la frecuencia auricular cuando la misma aumenta su frecuencia y de esta forma adecuarse a la FC en reposo y en actividad, pero poniendo un límite a las frecuencias auriculares rápidas.⁸⁴

La optimización del intervalo AV es muy importante para restaurar la sincronía. Según Ritter, el intervalo AV óptimo es el que permite completar el llenado diastólico, antes del inicio de la contracción ventricular, es decir que asegura una contracción auricular en un tiempo justo para maximizar el llenado ventricular y asegura una precarga óptima que conlleva a un aumento de la contractilidad y de la FEVI.⁸⁵ Así se produce una coordinación mecánica auriculoventricular. Si el intervalo AV es corto la contracción ventricular ocurre en forma precoz provocando el cierre temprano de la válvula mitral, que se traduce en una limitación del flujo diastólico y aumento de la presión en forma retrograda. Por el contrario, si el intervalo AV es largo la el tiempo de demora entre la contracción auricular y ventricular hace que la válvula mitral se cierre pasivamente pudiendo provocar la regurgitación mitral diastólica.⁸⁴ Por todo lo antes mencionado se puede concluir que el intervalo AV optimo se debe individualizar a cada paciente y debe ser examinada y ajustada en forma rutinaria para aprovechar sus máximos beneficios hemodinámicos.

El intervalo VV es el tiempo que hay entre la contracción del VD y el VI. En pacientes con IC (en particular en presencia de BRI) el retardo de activación eléctrica entre ambos ventrículos genera una prolongación del período pre-eyectivo y un acortamiento del tiempo de eyección del VI. La TRC reduce este retardo gracias a la estimulación simultánea del VD y VI y permite configurar este intervalo VV para lograr una activación más fisiológica. La disincronía interventricular se evalúa por la diferencia entre el tiempo de pre-eyección izquierda y derecha medido con ecocardiografía Doppler en el tracto se salida del VI y el tracto de salida del VD respectivamente. Varios métodos no  ecocardiográficos han sido también propuestos para optimizar intervalo VV, sin embargo, no se utilizan rutinariamente en la práctica clínica debido a que requieren mediciones invasivas o consumen mucho tiempo o no está ampliamente disponibles (ventriculografía, cardiografía acústica o fotopletismografía). Entre los métodos no ecocardiográficos, a través del ECG de superficie se ha propuesto la medición de la duración QRS en diferentes intervalos VV. Un intervalo VV óptimo se establece en base a la combinación de la medición del QRS en el ECG de superficie y del tiempo de pre-eyección derecha e izquierda por ecocardiografía en 5 intervalos VV distintos.

La carga de estimulación BiV también hace a la efectividad de la TRC, se debe procurar el mayor porcentaje de estimulación posible. La meta es alcanzar el 100%, lográndose de esta forma una reducción de la mortalidad y hospitalizaciones según estudios.^86,87 El grado de captura se puede verificar, utilizando un holter de 24 horas ambulatorio, ergometría o ambos.⁸⁸ Además, el ECG de superficie con el análisis de la duración y la morfología del QRS son importantes para evaluar la calidad de la resincronización eléctrica, dado que complejos QRS angostos se asocian con mejor respuesta a la TRC. Normalmente el ECG de un paciente con TRC que tiene un catéter en SC para estimulación del VI y uno en la punta del VD, tiene imagen de BRD, con R dominantes en V1 y eje desviado a la izquierda, sin embargo, si el catéter de VD está en el tracto de salida el eje será más hacia la derecha y abajo. Si no hay R dominantes en V1 una de las cosas que se debe controlar es que haya una adecuada captura del VI. Los cambios en la morfología del QRS o en el eje eléctrico pueden hacer pensar en esto y hay diversos algoritmos que permiten predecir esta complicación que se basan principalmente en la perdida de la R en V1 y la ausencia de Q en D1. En esto recae la importancia de una evaluación en cada consulta con un ECG. El desplazamiento del catéter de VI, la estimulación frénica sintomática que obliga a bajar la salida del VI y esto generar pérdida de captura, un intervalo AV prolongado, los latidos de fusión, las EV frecuentes y las taquiarritmias auriculares pueden provocar pérdida de estimulación BiV como ya mencionamos previamente. Es importante objetivar la posición del catéter de VI post implante ya sea por ECG, radiografía de frente y perfil o por fluoroscopia. La proyección oblicua izquierda nos permite ver si está en posición anterior, posterior o lateral y la oblicua derecha lo ubica en basal, medioventricular o apical (Ver figura 2 sobre algoritmo de diagnóstico y abordaje del no respondedor).

DISCUSIÓN:

La insuficiencia cardíaca es una entidad clínica con alta prevalencia e incidencia que conlleva una elevada morbimortalidad y debido a ello genera costos elevados en los sistemas de salud que podrían ser disminuidos a través de la incorporación de la TRC como parte del tratamiento de estos pacientes. Siempre que se utilice en forma correcta, la misma demostró drásticamente una mejoría en la calidad de vida, clase funcional y además en la mortalidad y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. Sin embargo, existe un alto porcentaje de pacientes que no responden a la TRC, estimada entre un 30 al 40%.

Identificar los factores que determinan la no respuesta es lo que permite guiar la selección preoperatoria de pacientes que realmente se beneficiarían, elegir la estrategia terapéutica más adecuada y a su vez evitar complicaciones relacionadas con el procedimiento teniendo en cuenta el riesgo/beneficio del mismo.

La primera dificultad que se plantea en esta monografía es la falta de unanimidad en la definición de la no respuesta a la TRC, incluso a pesar de los años de conocimiento que se tienen sobre dicha terapia existe un considerable desacuerdo entre los autores de distintos estudios de investigación, esto a su vez arrastra diferencias en las recomendaciones de las guías de prácticas clínicas y en el quehacer médico, lo cual a su vez repercute en los resultados. En lo que respecta a los criterios clínicos propuestos por Packer a fin de unificar los factores de respuesta, la ocurrencia de muerte y hospitalización debe ser visto como evidencia de un deterioro clínico que es de mayor magnitud e impacto que los cambios en la CF o la evaluación global y el bienestar, los cuales son altamente subjetivos, sin embargo vemos que en muchos estudios, los resultados significativos involucran este tipo de objetivos que deben ser tomados con pinzas porque lo más importante son los  puntos  finales  duros  y  objetivos.  A  raíz  de  esto  se  quiso  redefinir  el  término  respondedor  en base a la presencia de marcadores ecocardiográficos como manifestación del RI ventricular. Algunos grupos definen al paciente no respondedor como aquél que no disminuye el VTS o no aumenta la FEVI un determinado porcentaje. Sin embargo, cuando comparamos los criterios clínicos y ecocardiográficos, éstos no van de la mano y por lo tanto las tasas de respuesta son discordantes según cuál se utilice. Además, a pesar de que la ecocardiografía ha demostrado poder valorar de distintas maneras la disincronía mecánica y que ésta se asocia con la respuesta a la TRC, no está definido aún cuáles son los parámetros ideales para ello, sumado a la limitante de que se trata de un método operador-dependiente lo que implica una alta variabilidad en las mediciones perdiendo solidez en sus resultados y conduce a numerosas incógnitas en este terreno.

Es momento de plantearse entonces objetivos individualizados: ¿cuál es la meta en mi paciente? ¿Una mejor calidad de vida y confort o asegurar un restablecimiento de la mecánica cardíaca con menos complicaciones a largo plazo? De esto dependerán las decisiones a tomar hacia una conducta más intensiva, con búsqueda de las causas y alternativas terapéuticas o priorizar el bienestar clínico, con participación multidisciplinaria.

En la actualidad faltan predictores inequívocos de la respuesta a la resincronización, por lo cual la búsqueda de parámetros clínicos, eléctricos, bioquímicos o ecocardiográficos capaces de predecir una respuesta negativa o positiva a la TRC es donde se centran actualmente la mayoría de los ensayos clínicos sobre el tema.

Un aspecto innovador planteado en esta monografía es la posibilidad de identificar factores genéticos determinantes de la respuesta, abriendo caminos hacia el estudio genético para elegir a los candidatos. Si bien los costos y la disponibilidad del mismo lo vuelven utópico, no deja de representar una estrategia tentadora para nuevas investigaciones y su aplicabilidad en la población.

Múltiples factores responsables de la no respuesta dependen del paciente, como ser factores genéticos, morfología y duración del QRS, la presencia de comorbilidades, cicatrices miocárdicas, arritmias, entre otros. Queda en nuestras manos seleccionar adecuadamente a los candidatos, corregir las causas reversibles de no respuesta, el correcto implante del dispositivo y su programación (con el fin de alcanzar el mayor porcentaje de estimulación y así mejoría hemodinámica y clínica). Hay que remarcar que el factor más frecuentemente asociado a la no respuesta es el error en la programación del dispositivo, ahí es donde se debe focalizar el protocolo de estudio, además del resto de los intervinientes en segundo plano. A su vez es necesario optimizar el tratamiento médico y el adecuado seguimiento. Hay que considerar las técnicas alternativas, que ofrecen resultados exitosos a fin de disminuir el número de pacientes que fracasan a la TRC y que quedarían limitados a la asistencia ventricular y/o trasplante cardíaco; como ser la estimulación endocárdica, estimulación multisitio, estimulación hisiana, y el implante quirúrgico de electrodos epicárdicos, cada una con sus ventajas y limitaciones; que aún no son incluidas en las guías de recomendación por la falta de evidencia disponible sobre todo de ensayos aleatorizados de magnitud que demuestren la superioridad con respecto a la técnica convencional, estas actualmente quedan limitadas a no respondedores seleccionados pero podrían ser, en el día de mañana de primera elección y los estudios se encaminan a eso. De esta forma se podrá ofrecer esta terapia a un mayor número de pacientes y ojalá se acompañe de una reducción de la mortalidad y hospitalizaciones en estos pacientes.

CONCLUSION:

Resulta un reto abordar a los pacientes que no responden a la TRC, se debe tener una visión multifactorial y un análisis minucioso en búsqueda de los factores intervinientes, teniendo en mente en un protocolo de estudio del paciente para no dejar de lado ningún eslabón que pueda ser relevante. Si bien se disponen de herramientas clínicas y ecocardiográficas, los estudios de investigación no muestran resultados congruentes y sólidos, por tal motivo continúa siendo un desafío enfrentarse a estos pacientes. El gran énfasis puesto en este campo en materia de investigación nos acerca hacia métodos cada vez más sofisticados de diagnóstico y tratamiento lo que abre un abanico de posibilidades para ellos y las esperanzas aumentan, asimismo es toda una labor elegir el método más indicado para cada paciente en particular pero sumamente interesante. Los avances tecnológicos que se están desarrollando, permitirán en el futuro poder individualizar cada vez más la terapia de resincronización y obtener una respuesta más favorable en un mayor porcentaje de pacientes.

Para planificar la investigación futura es necesario reconocer la complejidad de los factores que influyen en la respuesta a la TRC, desde la disincronía hasta el sustrato miocárdico y genético que determinan la respuesta y proyectarlo hacia nuevas alternativas de tratamiento. Aún queda mucho camino por recorrer.

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TABLAS:

Tabla I. Comparación de las recomendaciones para el uso de TRC según guías de prácticas clínicas actuales.

Modificado de: Nisha D. Almeida, Eva Suarthana y col. Cardiac Resynchronization Therapy in Heart Failure Do Evidence-Based Guidelines Follow the Evidence. Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes. 2017; 10: e0035.

Tabla II. Ventajas y limitaciones de la TRC con estimulación endocárdica.

Elaboración propia en base a: P. DomenicoDallaglio; I. Anguera; E. y col. Técnicas de estimulación no convencional en la terapia de resincronización cardíaca. Unidad de Electrofisiología y Arritmias, Área de Enfermedades del Corazón. Hospital Universitario de Bellvitge. Universidad de Barcelona. Cuadernos de estimulación cardíaca vol 6, N° 17 (2011).

Tabla III. Ventajas y limitaciones de la TRC con estimulación multisitio.

Elaboración propia en base a: P. DomenicoDallaglio; I. Anguera; E. y col. Técnicas de estimulación no convencional en la terapia de resincronización cardíaca. Unidad de Electrofisiología y Arritmias, Área de Enfermedades del Corazón. Hospital Universitario de Bellvitge. Universidad de Barcelona. Cuadernos de estimulación cardíaca vol 6, N° 17 (2011).

FIGURAS:

Figura 1. Gráfico de barras que representa la magnitud de la influencia de cada factor identificado en la no respuesta a la TRC, expresada en porcentaje. VD: ventrículo derecho, AV: aurículo-ventricular, VI: ventrículo izquierdo. Modificado de: Mullens W, Grimm RA, Verga T, et al. InsightsFrom a Cardiac Resynchronization Optimization Clinic as Part of a Heart Failure Disease Management Program. J Am CollCardiol. 2009; 53 (9):765-773.

Figura 2. Creación propia. Algoritmo de diagnóstico y abordaje de un paciente no respondedor. Basado en: Daubert C, Behar N, Martins RP, Mabo P, Leclercq C. Avoiding non- responders to cardiac resynchronization therapy: A practical guide. Eur Heart J. 2017;38(19):1463-1472. CF: clase funcional, TMO: tratamiento médico óptimo, IC: insuficiencia cardíaca, BNP: péptido natriurético cerebral, AV: aurículo-ventricular, VV: interventricular, IM: insuficiencia mitral.      

AGRADECIMIENTOS:

Mi agradecimiento está dirigido por un lado hacia mi supervisora de monografía que me incentivó permanentemente en la incorporación de conocimientos sobre el tema abordado y a través de la explicación sobre aquellos puntos más complejos donde era necesaria la ayuda de un especialista en el tema. Sin dudarlo colaboró en el proyecto a toda hora y lugar y eso es sumamente apreciable. Por otro lado, agradezco a mis familiares más cercanos que me apoyaron en cada momento y a mis amigos residentes y cardiólogos del hospital, cada uno puso un grano de arena para que éste trabajo fuera lo mejor posible.