Nuevas perspectivas terapéuticas en amiloidosis cardíaca por transtiretina.

INTRODUCCION

Desde las primeras descripciones de Bartholin en el siglo XVI de una entidad que volvía los órganos como ‘’carne dura” pasaron más de 200 años hasta que el padre de la patología celular, Rudolph Virchow acuñara el término Amiloide para describir a un componente de depósito anormal similar al almidón¹. Pocos años después comenzaron las primeras correlaciones clínicas con estos hallazgos anatomopatológicos.  Hoy en día sabemos que la amiloidosis es una patología caracterizada por el depósito extracelular de fibras procedentes de un mal plegado de proteínas inestables, que afecta a todos los órganos de la economía, en particular al sistema nervioso y al sistema cardiovascular (en especial al corazón)^{2, 3}.  Existen más de 30 proteínas que pueden dar origen al amiloide, cinco presentan mayor tropismo cardiaco, estas son: cadenas ligeras, transtiretina (TTR), apolipoproteina A, fibrinógeno y componente A sérico².

Durante muchos años la amiloidosis cardiaca fue dejada de lado debido a la necesidad de biopsia endomiocárdica para su diagnóstico y su mal pronóstico consecuencia de la ausencia de una terapia dirigida que permita modificar la historia natural. Sin embargo, los avances en los métodos diagnósticos no invasivos y la aparición en los últimos años de terapias dirigidas a una de sus variantes (la transtiretina), con gran impacto en la morbimortalidad de los pacientes, trajeron consigo varias incógnitas.

La intención de este trabajo es revisar los avances en cuanto al diagnóstico y tratamiento de la amiloidosis cardiaca por TTR, buscando responder alguna de las siguientes preguntas: ¿Es una entidad pobremente diagnosticada debido al desconocimiento en la población médica de su incidencia y prevalencia? ¿Es necesario pesquisar esta entidad en algunas poblaciones especiales? ¿Es posible llegar al diagnóstico sin biopsia endomiocárdica? ¿modifican la morbimortalidad los tratamientos actuales? En base a estas interrogantes se planteará en este trabajo un algoritmo para sistematizar su diagnóstico y tratamiento.

MATERIAL Y METODOS

Para la confección de esta monografía se realizó una búsqueda bibliográfica en libros de texto y motores de búsqueda de internet, siendo esta última la más utilizada. Se introdujeron palabras clave: “cardiac amyloidosis”, “transtiretin”, “tafamidis”, “patisiran”, “inotersen”, etc.; en los buscadores de las páginas web del NCBI–PubMed, Scielo y Lilacs, derivando en las publicaciones de journals de diferentes partes del mundo. Los mismos se obtuvieron por medio de la biblioteca de la facultad de medicina de la U.B.A. Búsquedas específicas se realizaron a partir de la combinación de los términos mencionados con otros como “heart failiure”, “cardiac imaging”, “clinical practice”. La búsqueda no fue limitada por año de publicación, no obstante, se priorizaron para el caso de los escenarios clínicos aquellos trabajos de publicación más reciente.

DESARROLLO

La amiloidosis es una enfermedad infiltrativa caracterizada por el depósito extracelular de fibras procedentes del mal plegado de proteínas inestables, esto desencadena disfunción orgánica. Puede darse a nivel sistémico, afectando principalmente a los sistemas cardiovascular y nervioso^{2, 3}.

El tipo de amiloidosis viene definido por la proteína precursora. Existen más de 30 proteínas proamiloidóticas, pero 5 presentan un mayor tropismo cardiaco: cadenas ligeras, transtiretina (TTR), apolipoproteina A, firinógeno, componente A sérico. A partir de las dos primeras surgen la amiloidosis primaria (AL) y la amiloidosis por TTR (ATTR), siendo los tipos más frecuentes². Ver Tabla 1.

La amiloidosis AL se origina a partir de discrasias de linfocitos B y suele producir afectación multiorgánica^{2, 4}. Tradicionalmente se ha considerado como más frecuente en países desarrollados. Ya que el diagnóstico y el tratamiento de esta entidad suele ser abordado principalmente por servicios de hematología, no será tema central de esta monografía.

Mientras el número de pacientes con AL se mantiene estable, el número de pacientes diagnosticados con ATTR se ha incrementado en los últimos años y se ha llegado a considerar que probablemente la ATTR es mucho más prevalente que la AL, dato difícil de corroborar debido al subdiagnóstico de la misma⁴.

FISIOPATOLOGIA

La TTR (también llamada pre-albúmina) es una proteína plasmática tetramérica de 55 kDa que sirve como transportador de la hormona tiroidea tiroxina (T4) y retinol (vitamina A), de ahí el acrónimo de transportadora de tiroxina y retinol. Es sintetizada en el hígado y en menor medida en los plexos coroideos y la retina^{2, 3}. 

La fisiopatología de la ATTR radica en la predisposición de la transtiretina para disgregarse en dímeros y monómeros capaces de ensamblarse en fibras y depositarse en diferentes tejidos. Los distintos estadíos de la formación de fibras de amiloide serán los target de las terapias modificadoras de enfermedad que se describirán más adelante. Ver Fig 1. Las manifestaciones clínicas dependerán de los órganos afectados y de la cantidad de depósito, haciendo de la entidad muy variable en sus presentaciones².

CLASIFICACIÓN Y EPIDEMIOLOGÍA

La ATTR se divide en dos tipos principales: ATTR causada por variantes genéticas (ATTRv) previamente llamada “hereditaria” y ATTR salvaje (ATTRwt por sus siglas en inglés “wild type”) previamente llamada “senil”^{5, 6}.

La incidencia es variable según el tipo de ATTR y la localización geográfica es difícil de establecer ya que es una entidad subdiagnosticada.

ATTRv: Predomina en varones de más de 50 años. Es considerada una enfermedad rara siendo su prevalencia menor a 1 cada 100.000 habitantes².

El gen de la proteína transtiretina se localiza en el cromosoma 18 y se conocen más de 120 mutaciones que pueden causar ATTR, siendo la mutación Val50Met (previamente denominada Val30Met) la más frecuente. La transmisión es autosómica dominante con penetrancia variable².

La mutación Val50Met es endémica en Portugal (1 de cada 538 individuos) con penetrancia alta (80% a los 50 años), Japón, el norte de Suecia (con frecuencia del 4% pero penetrancia baja: 11% a los 50 años), la isla de Mallorca (3 cada 100.000 habitantes) y la localidad de Valverde del Camino en España. Esta mutación da lugar a un cuadro predominantemente neurológico con disautonomía asociada y hasta el 43% de los portadores presenta AC. Se inicia generalmente al final de la segunda o tercera década de la vida ^{2, 7}.

Se han informado en diferentes países europeos, Japón y América mutaciones distintas a Val50Met que tienden a agruparse en ciertos grupos étnicos y en áreas geográficas limitadas, en relación con la existencia de fundadores comunes (“mutaciones privadas”) en las cuales puede encontrarse una asociación relativamente estrecha entre el genotipo y el fenotipo. Algunas mutaciones están asociadas con manifestaciones neurológicas y cardíacas, mientras que otras conducen a una enfermedad exclusivamente neurológica y un pequeño número está asociado con un fenotipo exclusivamente cardiológico (ver Fig 1)⁷.

La mutación Val122Ile está presente en un 3-4% de la población afroamericana en Estados Unidos, aunque también puede presentarse en población caucásica y se asocia con un 47% de aumento del riesgo de desarrollo de insuficiencia cardíaca. Su fenotipo es similar al de la ATTRwt, aunque puede tener cierto grado de afectación neurológica².

En el estudio TRACS (del inglés The Transthyretin Amyloidosis Cardiac Study) se describió una mediana de supervivencia desde el diagnóstico de aproximadamente 25 meses⁸.

ATTRwt: se caracteriza por depósito masivo de transtiretina en los ventrículos originando hipertrofia miocárdica y la posteriormente insuficiencia cardíaca. Se presenta en pacientes ancianos, casi exclusivamente en varones⁹. Otras manifestaciones pueden ser canal estrecho lumbar, síndrome del túnel carpiano bilateral y rotura atraumática del tendón del bíceps. En contraste con las otras formas, los pacientes con ATTRwt son los que presentan mayor hipertrofia ventricular con un curso menos agresivo a pesar de la mayor edad promedio de los pacientes, con una mediana de supervivencia mayor a la de ATTRv (43 meses)^{8, 10}.

En autopsias de personas mayores de 85 años de edad, ATTRwt estuvo presente en el 25%⁴. En el año 2015 se describió una prevalencia del 13% en pacientes mayores de 60 años ingresados por insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada e hipertrofia ventricular izquierda¹¹. Se ha identificado ATTR en el 8-16% de los pacientes que se someten a reemplazo valvular aórtico percutáneo por estenosis aórtica severa^{12, 13}.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

En todos los tipos de amiloidosis se describen síntomas como fatiga, debilidad muscular, pérdida de peso y caquexia. Dentro de las manifestaciones cardiovasculares en amiloidosis cardíaca (AC) la principal es la insuficiencia cardíaca con predominio de síntomas congestivos. Algunos pacientes sufren angina en relación con la infiltración vascular. Los vasos afectados son normalmente intramiocárdicos y las arterias epicárdicas no suelen mostrar lesiones. Otros síntomas son síncope o hipotensión sintomática como manifestación de disfunción autonómica. La aparición de síncope de esfuerzo indica mal pronóstico ya que es un marcador de miocardiopatía restrictiva severa, con mayor riesgo de muerte súbita⁹.

Dentro de las alteraciones eléctricas es frecuente la fibrilación auricular y se asocia con mayor riesgo de trombos auriculares y recaídas frecuentes post ablación o cardioversión. La prevalencia global de fibrilación auricular en AC por transtiretina (AC-TTR) estimada a partir del estudioTRACS fue del 64% y fue al menos tres veces más prevalente en ATTRwt en comparación con ATTRv¹⁴. Aunque las arritmias ventriculares son frecuentes, no suelen desencadenar síncope o muerte súbita (esta última suele ser producida por disociación electromecánica)⁹. Hasta un 7% de los pacientes con ATTRwt presentan alteración del sistema de conducción debido a la infiltración por amiloide del nodo sinusal, auriculoventricular y el sistema His-Purkinje, pudiendo llevar a la necesidad de marcapasos².

Las manifestaciones extracardíacas a menudo están presentes y sirven como alertas para el diagnóstico precoz. El síndrome del túnel carpiano bilateral, la estenosis lumbar, la presbiacusia y la rotura espontánea del tendón del bíceps son comunes en ATTRwt, como fue comentado anteriormente. La ATTRv se caracteriza por polineuropatía sensoriomotora periférica, miocardiopatía o fenotipo mixto. La neuropatía autonómica es común y puede presentarse con diarrea severa, hipotensión ortostática y disfunción eréctil.  Puede observarse afectación cutánea en relación con la polineuropatía amiloidea familiar (xerosis y dermatitis seborreica). La púrpura periorbitaria, un hallazgo considerado patognomónico de amiloidosis, es poco frecuente en ATTR pero puede observarse en casos avanzados^{9, 15}. La afectación renal es típicamente menos significativa en ATTR, y suele ser consecuencia de la insuficiencia cardíaca^{16, 17}.

DIAGNÓSTICO

Electrocardiograma

El hallazgo típico es el microvoltaje del complejo QRS (<1 mV en las derivaciones precordiales y <0,5 mV en las derivaciones de las extremidades) en el electrocardiograma en pacientes con hipertrofia del ventrículo izquierdo (VI) en el ecocardiograma. Carroll y colaboradores describen la relación voltaje/masa (calculado como índice de Sokolow dividido por el área de la sección transversal de la pared del VI), demostrando ser menor para la amiloidosis en comparación con enfermedad pericárdica (bajo voltaje) y estenosis aórtica (hipertrofia del VI)¹⁸. Dicha relación fue de 1,2 mV / g / m2 en una serie de 146 pacientes con diagnóstico de amiloidosis¹⁹.En una serie más reciente se describió una relación de 0.9 × 10−2 mV / g / m2 (0.6–1.6) en pacientes con AC vs. 1.6 × 10−2 mV / g / m2 (1.1–2.3) en pacientes con estenosis aórtica severa,con alta sensibilidad (72% a 79%) y especificidad (91% al 100%) para esta combinación, aunque algunos de estos estudios son pequeños y pueden estar influenciados por sesgo bibliográfico^{20, 21}. En estudios posteriores solo el 46% de los pacientes con diagnóstico confirmado por biopsia presentan este hallazgo, siendo más común en AL y menos frecuente en el subconjunto ATTRv (25%) a pesar de una mayor infiltración miocárdica, medida según el grosor de la pared ventricular^{10, 22}.

Otras características incluyen el patrón de pseudoinfarto (47%) con ondas Q o progresión lenta de la onda R en las derivaciones precordiales, bloqueos auriculoventriculares (21% de primer grado y 3% de segundo o tercer grado) y la aparición de bloqueo de rama (14,5%)²². Se observó una frecuente aparición de bloqueo de rama izquierda en ATTRwt (hasta un 40%)¹⁰. Dada su baja sensibilidad, el ECG no debe ser utilizado como única herramienta diagnóstica.

Laboratorio

Marcadores como los péptidos natriuréticos y la troponina T tienen utilidad en la estadificación y el pronóstico. La sociedad europea de cardiología propuso un sistema para estratificar a los pacientes con miocardiopatía amiloide con ATTR en categorías de pronóstico basado en dos biomarcadores medidos universalmente: NT-proBNP, con un límite de 3000 ng / L y la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR), con un límite de 45 ml / min / 1,73 m2. Se definieron tres estadíos. Estadío I: NT-proBNP por debajo o igual al límite y eGFR por encima o igual al límite, presentando una mediana de supervivencia de 69,2 meses; Estadío III: NT-proBNP por encima del límite y eGFR por debajo del límite, con una mediana de supervivencia de 24,1 meses; y el resto se clasificó como estadío II, con una mediana de supervivencia de 46,7 meses. La relación entre estos dos biomarcadores en los pacientes con amiloidosis cardíaca por TTR es compleja y refleja una combinación de factores que incluyen el grado de infiltración cardíaca, el estado de la volemia, los ejes hormonales, requerimientos diuréticos y perfusión renal potencialmente influenciada por el amiloide renovascular, lo que justifica su uso combinado dentro del mismo modelo²³.

Si bien no es el objetivo de esta monografía revisar el diagnóstico específico de amiloidosis cardiaca (AC) AL, cabe mencionar que ante la sospecha de AC debe solicitarse el dosaje de cadenas ligeras libres e inmunofijación en suero y orina ya que los algoritmos diagnósticos de ATTR incluyen descartar AC-AL.

Ecocardiograma

La ecocardiografía cumple un rol fundamental a la hora de instaurar la sospecha de amiloidosis cardiaca. Aunque los hallazgos son poco específicos, es un estudio ampliamente utilizado en pacientes con signosintomatología de origen cardíaco y constituye el paso inicial en su estudio luego del electrocardiograma.

El hallazgo morfológico típico es la hipertrofia miocárdica del ventrículo izquierdo, definida como grosor de la pared septal > 12 mm^{2, 24, 25}. La hipertrofia puede ser simétrica o evidenciada principalmente en el tabique interventricular. Este hallazgo puede presentarse en otras afecciones como la cardiopatía hipertensiva, miocardiopatía hipertrófica y otras cardiopatías infiltrativas (por ejemplo: enfermedades por almacenamiento de glucógeno, sarcoidosis, hemocromatosis)²¹.

La presencia de un patrón granulado (aumento de la ecogenicidad) del miocardio en el tabique interventricular o pared posterior del VI, se ha descripto como un signo propio de esta entidad; sin embargo, su utilidad es limitada ya que también está presente en otras causas de hipertrofia, tiene baja sensibilidad (26-36%) y sólo es valorable sin aplicar la segunda armónica, ya que esto aumenta la ecogenicidad miocárdica en general²¹.

La amiloidosis es el arquetipo de la disfunción diastólica del VI, por lo que en estadios iniciales se ve un patrón de inflow mitral del tipo relajación prolongada y a medida que avanza la enfermedad se ve una seudonormalización de la relación E:A y finalmente progresión a la fisiopatología restrictiva⁹.

A pesar de que clásicamente se acocia la AC con una fracción de eyección (FEy) del VI normal o levemente disminuida, el rango de FEy es variable. En varias series se han descripto valores de Fey <50% en un alto porcentaje de pacientes (37-50%). Se deben tener en cuenta las limitaciones del valor de FEy en cuanto a la valoración de la función sistólica en esta entidad, ya que valores ligeramente deprimidos implican afección cardíaca relevante².

El strain longitudinal mide el grado de deformación de la fibra miocárdica y tiene una alta resolución espacial y temporal (VN: menor a -18%). En la amiloidosis cardíaca el strain se ve afectado en comparación con personas sanas, incluso con una fracción de eyección completamente normal. Además, es útil para discernir la causa subyacente de la hipertrofia ventricular. Los pacientes con amiloidosis cardíaca muestran un patrón típico de distribución de deformación longitudinal en la que los segmentos del VI basales y medios están afectados mientras que los segmentos apicales están relativamente conservados (patrón en “bandera de japón”)^{24, 25, 26}. Por el contrario, los pacientes con otras causas de hipertrofia del VI (como en la estenosis aórtica y la miocardiopatía hipertrófica) suelen mostrar una reducción del strain longitudinal del VI en las regiones de máxima hipertrofia²⁴.

La infiltración amiloide auricular directa y las presiones de llenado del VI elevadas contribuyen a la cardiopatía atrial, evidenciada por dilatación biauricular, generando riesgo cardioembólico aumentado incluso en ritmo sinusal^{24, 25}.

Como otros hallazgos podemos mencionar el engrosamiento de las cuatro válvulas cardíacas, el engrosamiento ventricular derecho y del septum auricular, y el derrame pericárdico leve ^{2, 25}.

En el Doppler tisular, una velocidad de la onda S del anillo lateral mitral ≤ 6 cm/s puede ser útil para diferenciar amiloidosis cardíaca en pacientes con estenosis aórtica y función sistólica del ventrículo izquierdo conservada²⁷.

Resonancia magnética

Mediante la utilización de la resonancia magnética cardíaca se puede obtener información estructural y funcional del miocardio; siendo su principal utilidad la caracterización tisular del mismo.

En cuanto a la información estructural, clásicamente se describe hipertrofia ventricular izquierda concéntrica simétrica, lo cual se mantiene en pacientes con AC por AL. Sin embargo, a partir del incremento en el diagnóstico de ATTR cardíaca, se describió el predominio de la hipertrofia septal asimétrica (definida como una relación entre el tabique interventricular y la pared posterior > 1.5), estando presente en el 79% de los pacientes²⁸.

Para la caracterización tisular la resonancia magnética nuclear (RMN) se vale de 3 herramientas:

–Realce tardío con gadolinio: el patrón clásico de presentación es el subendocárdico global, aunque también puede presentarse como transmural (de peor pronóstico) o parcheado. Puede estar ausente en un 15% de los casos y obtenerse falsos negativos por dificultades técnicas⁵. Se pueden apreciar distintos patrones dependiendo el tipo de AC. En este contexto existe un score, el “Query Amyloid Late Enhancement” (QALE) desarrollado para distinguir AC-TTR de AC-AL de acuerdo con la cuantificación del realce tardío con gadolinio (LGE, de su sigla en inglés) en RMN cardíaca, ya que el grado de LGE en la ATTR fue notablemente mayor que el observado en la AL²⁹.  Dicha puntuación tiene un máximo de 18 puntos (correspondiendo al realce tardío global transmural en ambos ventrículos), que se suman de acuerdo con la cuantificación del realce tardío en el VI en la base, a nivel medio y del ápice (el máximo puntaje en cada nivel es 4), a lo cual se suman 6 puntos de acuerdo con el realce en el ventrículo derecho. Se identificó la puntuación QALE como un predictor independiente del tipo amiloide (odds ratio: 1.9 [95% (IC): 1.2 a 3.0]; p = 0.007). Un puntaje mayor o igual a 13 diferencia AC por TTR de AC por AL (sensibilidad del 82% y especificidad del 76%). Si al QALE score se suman variables como edad y grosor del tabique interventricular se obtiene un score con mayor sensibilidad (87%) y especificidad (96%) para el diagnóstico de AC por TTR²⁹.

–Mapeo T1 (T1 Mapping): esta técnica mide señales cuantitativas del miocardio antes y después de la administración de contraste. El T1 nativo es llamativamente alto en amiloidosis, otorgando una herramienta diagnóstica en pacientes con insuficiencia renal ya que no requiere la administración de contraste. Dicho valor es más elevado en AC-AL que en AC-TTR, y en ambas supera al medido en la miocardiopatía hipertrófica^{2, 30}.

-Cálculo del volumen extracelular: es elevado en amiloidosis y tiene relación directa con la afección cardíaca y correlación con el grado de deterioro neurológico en ATTRv³¹. Este valor es más alto en ATTR que en AL³⁰. En un estudio publicado por la Sociedad española de cardiología en 2016 se consideró que un valor de corte de 0,357 es diagnóstico de amiloidosis cardiaca con sensibilidad y especificidad del 100% (p < 0,001)^{2, 31}. Además, demostró ser un factor predictor independiente de mortalidad²⁸.

Gammagrafía

En la década de 1980 se describió la captación cardíaca de varios radiomarcadores como el pirofosfato de tecnecio (99mTc-PYP) y el 99mTc-ácido 3,3-difosfono-1,2-propanodicarboxílico (99mTc-DPD) en pacientes con insuficiencia cardíaca en ausencia de infarto agudo de miocardio, en los que se demostró mediante biopsia la presencia de amiloide a nivel cardíaco³².En el año 2005 se demostró la utilidad diagnóstica de la gammagrafía en cuanto al tipo de amiloidosis, debido a la captación cardiaca de los antedichos marcadores en ATTR con leve o ausente absorción del marcador en AL. Se utilizó un score visual de captación cardíaca (mencionado en estudios posteriores como “Score de Perugini”), indicando un puntaje de 0 cuando la captación cardíaca del marcador es ausente y la captación ósea normal; puntaje 1: leve captación cardíaca, inferior a la captación ósea; puntaje 2: moderada captación cardíaca acompañada de captación ósea atenuada y puntuación 3: captación cardíaca fuerte con captación ósea leve / ausente) Fig 3. Dicho hallazgo puede ser atribuido a un mayor contenido de calcio en los depósitos de amiloide TTR^{2, 33}. En estudios posteriores se confirmó un alto nivel de precisión diagnóstica en cuanto a los extremos del espectro de absorción miocárdica (teniendo en cuenta la puntuación visual 0 ó 3) en pacientes con ecocardiograma compatible. Sin embargo, en presencia de captación leve (1 ó 2) la precisión predictiva disminuyó drásticamente³⁴.

Mediante un estudio que incluyó 1217 pacientes con sospecha de AC, se describió que el hallazgo combinado de captación cardíaca de grado 2 ó 3 en el score de Perrugini y la ausencia de una proteína monoclonal por inmunoelectroforesis de suero y orina y por medición de cadenas ligeras libres en suero, fue 100% específico y 99% sensible para la presencia de amiloide ATTR cardíaco con un valor predictivo positivo del 100%, por lo que esta herramienta forma parte de los algoritmos diagnósticos recomendados³⁵. A pesar de esto se ha visto que hasta el 19% de los pacientes con amiloidosis ATTR tendrá una proteína monoclonal y el 9% tendrá baja captación cardíaca (grado 1), por lo que continua la necesidad de biopsia cardiaca en caso de mantener alta sospecha clínica^{5, 17, 36.}

Tomografía por emisión de positrones (PET)

Se ha demostrado que la utilización de radiotrazadores marcados con 18F (18F- florbetapir, 18F- florbetapen) y 11C (11C Pittsburgh compound B) puede ser útil para la identificación del depósito de amiloide por su afinidad específica al mismo^{30, 37}.

De acuerdo con un metaanálisis que incluyó 98 pacientes se calculó un 95% de sensibilidad y un 98% de especificidad para dicho método diagnóstico. Los parámetros semicuantitativos pueden ayudar a discernir el tipo de amiloide, ya que son significativamente más altos en AL que en ATTR (P <0,001)³⁸.

Aunque el método tiene el potencial de diagnosticar ATTR, no es reembolsable actualmente por obras sociales y medicina prepaga³⁷.

Biopsia endomiocárdica o extracardíaca

Si bien se ha avanzado en la posibilidad diagnóstica prescindiendo de métodos invasivos como es la biopsia (tanto endomiocárdica, como extracardíaca) en algunos casos sigue siendo fundamental la confirmación histológica de los depósitos de amiloide, ej: gammagrafía positiva y evidencia de discrasia de células plasmáticas (ya que ATTR y AL pueden convivir), gammagrafía negativa o equívoca a pesar de una alta sospecha clínica para confirmar ATTR, o gammagrafía no disponible⁵.

En el caso de contar con ecocardiografía o resonancia magnética compatible con amiloidosis cardíaca podría bastar con la demostración de amiloide en biopsias extracardíacas (grasa abdominal, encía, piel, glándula salival o tracto gastrointestinal) lo cual se acompaña de menor riesgo asociado al procedimiento³⁹. La precisión diagnóstica de una biopsia extracardíaca depende del tipo de amiloidosis y del examen del tejido. En una serie de 131 pacientes con ATTR-CA y una biopsia endomiocárdica positiva, la aspiración de grasa fue positiva en 67% de ATTRv y solo 14% de ATTRwt³⁹.En un reciente metaanálisis se describió un 50-80% de probabilidad diagnóstica mediante biopsia extracardíaca en los pacientes con AC-AL mientras que este porcentaje cae al 35% en pacientes con AC-TTRwt³⁶.De resultar negativa la biopsia de otros tejidos y la sospecha es alta se debe proseguir con la biopsia endomiocárdica.  Cuatro muestras endomiocárdicas aseguran una sensibilidad del 100% para la detección de la enfermedad⁹.

Grandes series de casos históricos sugieren que la tasa de complicaciones de la biopsia endomiocárdica varían entre 0% y 3%, sin embargo, la tasa de complicaciones mayores (perforación ventricular, taponamiento pericárdico y embolización) han mejorado a un 0-0.3% en series contemporáneas de centros con altos niveles de experiencia. En una comparación realizada con pacientes expuestos a biopsia biventricular se observó que el 96% de las biopsias del ventrículo izquierdo y el 71% del ventrículo derecho mostraron hallazgos histopatológicos diagnósticos; sin embargo, los resultados fueron comparables cuando se realizó un ecocardiograma previamente para detectar la cámara más afectada³⁶.

Evaluación histopatológica (ver Fig 4):

La presencia de fibrillas de amiloide puede confirmarse por su aspecto característico en microscopía electrónica y su afinidad a la tinción de rojo Congo bajo el microscopio óptico, lo que lleva a la característica birrefringencia verde manzana bajo luz polarizada. Otro método aplicable es la fluorescencia con tioflavina-T, dando un aspecto amarillo verdoso^{16, 17}.

La inmunohistoquímica sigue siendo el método más ampliamente disponible para la tipificación de fibrillas. Su valor diagnóstico es alto en la mayoría de los casos de amiloidosis ATTR, pero los resultados no siempre son definitivos en pacientes con amiloidosis AL^{2, 30}.

La espectometría de masas (microdisección con láser de los depósitos de amiloide con el subsecuente análisis proteómico) es considerada el método de referencia para la identificación del tipo de amiloide^{2, 3, 30}. Es una técnica más costosa (tanto por los materiales como para su funcionamiento), la disponibilidad está limitada a centros especializados y también requiere experiencia para analizar e interpretar los datos. Debería utilizarse al encontrar cualquier discrepancia entre los resultados previos, en especial cuando hay evidencia sérica de gammapatía monoclonal pero fuerte inmunotinción para ATTR en los depósitos de amiloide⁴⁰. Este método no se encuentra disponible en Argentina.

Test genéticos

Una vez que se realiza el diagnóstico de ATTR, se debe secuenciar el gen TTR para dilucidar si hay una mutación presente y, si es así, definir la variante exacta, confirmando el diagnóstico de AC-TTRv⁴¹. Esto tiene relevancia para la evaluación pronóstica, así como para definir la probabilidad de afectación extracardíaca y la elegibilidad para nuevas terapias dirigidas a ATTR. Si se encuentra una mutación en cualquiera de estos genes debería ofrecerse la detección de familiares de primer grado del paciente y asesoramiento genético¹⁷.

Algoritmo diagnóstico

Ver Fig 5.

ESTENOSIS AÓRTICA (EA) Y ATTR

En general, la AC-TTR es el tipo de AC más prevalente asociado con EA, especialmente en hombres mayores de 70 años. Se ha visto una prevalencia del 8-16% en pacientes con estenosis aórtica severa, y del 30% en el subconjunto con bajo flujo-bajo gradiente^{12, 13, 27}. La infiltración de la válvula aórtica por sustancia amiloide puede contribuir al inicio y progresión de la estenosis aórtica²⁷. El fenómeno de bajo flujo-bajo gradiente en pacientes mayores con EA puede ser en parte explicado por la fisiología restrictiva presente en AC-TTR³⁷.

La infiltración del miocardio por amiloide lleva a la hipertrofia ventricular, que finalmente conduce a una miocardiopatía restrictiva hipertrófica y eventual deterioro severo de la función diastólica del VI y del strain longitudinal son hallazgos también comunes en pacientes con estenosis aórtica severa, lo que puede enmascarar la presencia de AC concomitante^{27, 37}.

Para intentar predecir el riesgo de AC en pacientes con EA severa, algunos autores proponen un score, la puntuación RAISE. En esta puntuación multiparámetro se tienen en cuenta la edad ≥85 años (1 punto); historia de síndrome del túnel carpiano (3 puntos), presencia de bloqueo de rama derecha (2 puntos), índice de Sokolow / Lyon <1,9 mV (1 punto), nivel de troponina de alta sensibilidad> 20 ng / ml (1 punto), y relación E / A> 1,4 (1 punto); una puntuación ≥2 mostró una alta sensibilidad (84%) y una puntuación ≥3 tuvo una alta especificidad (94%) para la detección de AC en pacientes con EAo severa⁴².

-TRATAMIENTO

El tratamiento de la amiloidosis cardíaca se centra en 3 áreas: manejo de las arritmias, manejo de la insuficiencia cardíaca y agentes que modifican el avance de la enfermedad. Ver fig 7.

Manejo de las arritmias

La fibrilación auricular es más frecuente en pacientes con AC que en la población general (43.1% FA paroxística y 56.9% entre FA persistente y permanente). Se recomienda el tratamiento con antiacoagulación (independientemente del score de CHA2DS2 VASc) debido al alto riesgo tromboembólico, y control de frecuencia (preferiblemente con amiodarona)^{2, 5, 43}.

La enfermedad del sistema de conducción es frecuente en la AC, presentando bloqueo bifascicular y posterior progresión a bloqueo auriculoventricular completo, informado hasta en el 25% de los pacientes con AC-TTR⁴⁴. Se ha informado de la necesidad de implantar un marcapasos (MCP) permanente en el 25% de pacientes con ATTRv debido a Val50Met dentro de un período de 11 años después del inicio de la enfermedad; en el 36% de los pacientes con AC-TTRv V122I y en el 43% de los pacientes con AC-TTRwt¹⁴.Aunque no se puede proponer un estudio electrofisiológico de detección a todos los pacientes con TTR, se sugiere investigación adicional ante cualquier alteración de la conducción en el electrocardiograma de 12 derivaciones, incluyendo al menos Monitoreo Holter a largo plazo y seguimiento cercano⁶.Mientras tanto, la evidencia no respalda el uso profiláctico de rutina de marcapasos en pacientes que de otro modo no cumple con las indicaciones estándar de la guía^{17, 45}.

Se han informado arritmias ventriculares en hasta el 57% de los pacientes con amiloidosis. Si bien pueden generar muerte súbita cardíaca, más a menudo la misma sucede por disociación electromecánica o arritmias no susceptibles de terapia del CDI^{6, 44}. Las directrices europeas actuales recomiendan que se considere la colocación de un CDI en pacientes con AC-AL o AC-TTR y arritmias ventriculares que causan inestabilidad hemodinámica que se espera que sobrevivan más de 1 año con buen estado funcional (clase IIa, nivel de evidencia C)⁴⁶.

Manejo de la insuficiencia cardiaca

La fisiología de la AC implica la progresión a una miocardiopatía restrictiva junto con grados variables de disfunción autonómica. Estos factores a menudo conducen a la pobre tolerabilidad de muchos agentes comunes utilizados para tratar la insuficiencia cardíaca¹⁷. Los betabloqueantes son mal tolerados ya que el gasto cardíaco suele depender de la frecuencia cardíaca teniendo un volumen sistólico reducido, además de que pueden exacerbar los frecuentes trastornos de conducción en estos pacientes. Los bloqueantes cálcicos y la digoxina están contraindicados en la AC-TTR por la potencial toxicidad al unirse a las fibras de amiloide. Los IECA, ARA II y Sacubitrilo pueden generar hipotensión y no hay evidencia que demuestre su beneficio².La restricción de sodio en la dieta y la terapia con diuréticos se consideran el pilar del tratamiento para mantener la euvolemia y evitar la congestión, teniendo en cuenta que puede verse afectada la función renal y la perfusión tisular en el caso de disminuir la precarga (y por lo tanto el gasto cardíaco en un corazón restrictivo) ^{5, 17}.

-Trasplante hepático, cardíaco y hepatocardíaco.

Debido a que el 95% de la proteína TTR es producida por el hígado, el trasplante ortotópico de hígado (TOH) se ha empleado en ATTRv para reemplazar el mutante amiloidogénico con TTR de tipo wild type y, en teoría, detener la formación de amiloide¹⁴. Según el registro mundial de trasplante de ATTRv, más de 2.000 pacientes se han sometido a trasplante hepático en 20 países. La supervivencia reportada en pacientes con mutación Val50Met y clínica predominantemente neurológica es superior al 50% a los 20 años². Dados los inconvenientes del procedimiento (Ej: riesgo de trombosis de la arteria hepática, depósito amiloide recurrente y diabetes, dislipidemia, infección, insuficiencia renal y neoplasias relacionadas con la inmunosupresión a largo plazo), se solía reservar para pacientes jóvenes, con mutación Val50Met, con manifestaciones tempranas y una mutación neuropática, ya que normalmente se necesitan décadas para que la enfermedad se presente en el corazón¹⁴. Aunque hoy en día, desde la aprobación de tratamientos modificadores de enfermedad en fases iniciales de la enfermedad, los criterios para la indicación de TOH no están bien definidos.

Una complicación adicional de los resultados del TOH es un número creciente de informes de amiloidosis progresiva después del trasplante. La TTR normal de tipo salvaje del hígado trasplantado puede acumularse en la TTR mutante ya depositada presente en el momento del trasplante en el corazón y los nervios, lo que lleva a una miocardiopatía amiloide o progresión de la polineuropatía^{14, 16}. Por lo tanto, los pacientes que se someten a TOH deben someterse a evaluaciones cardíacas de rutina con electrocardiogramas y biomarcadores anuales, así como una evaluación de una neuropatía periférica progresiva con un neurólogo.

El pronóstico del trasplante de corazón para pacientes con ATTR avanzada con insuficiencia cardíaca grave es peor en comparación con otras indicaciones⁴⁷. Dicha terapéutica puede ser una opción en individuos jóvenes con ATTRv y miocardiopatía grave, si no hay otras manifestaciones de enfermedad sistémica². En pacientes con mutaciones que conducen a polineuropatía amiloide familiar, que desarrollan miocardiopatía avanzada pero que aún no han desarrollado neuropatía u otros síntomas sistémicos, se puede considerar la combinación de trasplante hepatocardíaco^{5, 14}. Los criterios para el trasplante cardíaco versus hepatocardíaco no están bien definidos, especialmente con la llegada de la terapia silenciadora, que puede tener un papel después del trasplante de corazón⁵.

-Reemplazo valvular aórtico

Los factores que se asociaron con mal pronóstico en pacientes con EA severa y AC, y con inutilidad del reemplazo valvular aórtico (especialmente vía quirúrgica) incluyen: fracción de eyección del ventrículo izquierdo deprimida (<50%), deformación longitudinal global severamente reducida (≥ –10%), patrón restrictivo (Disfunción diastólica de grado III), bajo flujo moderado a grave (índice de volumen sistólico <30 ml / m2), y estenosis aortica de bajo gradiente. Cada caso debe ser discutido en forma interdisciplinaria. Si se considera que el reemplazo valvular es fútil, debe optimizarse el tratamiento médico de la insuficiencia cardíaca e instaurar terapias modificadoras de enfermedad. De lo contrario, es probable que estos pacientes se beneficien del reemplazo transcatéter²⁷. Ver fig 6.

Terapias modificadoras de la enfermedad

Tanto las limitaciones del tratamiento médico estándar para la insuficiencia cardíaca y las del trasplante hepático, como el avance en el interés y el conocimiento sobre esta patología, ha estimulado la investigación sobre nuevos tratamientos cuyo target son los distintos puntos de la cascada de la amiloidogénesis por TTR, por lo que se dividen en 3 grupos: supresión de la síntesis, estabilización de TTR y eliminación de los depósitos. Ver Fig 3. Ver tabla 2.

-Supresión de la síntesis de transtiretina

PATISIRAN

Patisiran está compuesto por un pequeño ARN bicatenario que impide la transcripción de proteínas a partir de ARN, llamándose este mecanismo ‘’de interferencia’’, el mismo es conjugado con 2′-O-metil ribonucleósidos para mejorar su estabilidad⁴⁵.

Mediante un ensayo de fase 1 de dosis única controlado con placebo se evaluó la seguridad y el efecto sobre los niveles de transtiretina de dos formulaciones distintas de nanopartículas lipídicas de primera (se asemejan al pre-micro-ARN endógeno) y segunda generación (se asemejan al micro-ARN endógeno), generando las moléculas conocidas como ALN-TTR01 y ALN-TTR02, esta última denominada patisiran. Se observó una disminución rápida, dependiente de la dosis y duradera de los niveles de TTR. A una dosis de 1,0 mg por kilogramo, ALN-TTR01 suprimió la TTR, con una reducción media en el día 7 del 38%, en comparación con el placebo (P = 0,01). Para ALN-TTR02, las reducciones medias en los niveles de transtiretina a dosis de 0,15 a 0,3 mg por kilogramo osciló entre 82,3 y 86,8%, con reducciones de 56,6 a 67,1% a los 28 días (P <0,001). Se produjeron reacciones leves a moderadas relacionadas con la infusión en el 20,8% y el 7,7% de los participantes que recibieron ALN-TTR01 y ALN-TTR02, respectivamente⁴⁸.

En el año 2015 Suhr y colaboradores publicaron los resultados de un estudio de fase II, multicéntrico, internacional y abierto, que evaluó la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de múltiples dosis de patisiran en pacientes con polineuropatía amiloide familiar mediada por TTR. Se les administraron 2 infusiones intravenosas de patisiran en una de las siguientes dosis: 0.01 (n = 4), 0.05 (n = 3), 0.15 (n = 3) o 0.3 (n = 7) mg / kg cada 4 semanas (Q4W), o 0.3 mg / kg (n = 12) cada 3 semanas (Q3W). De 29 pacientes de la población por intención de tratar, 26 completaron el estudio (dos se excluyeron después de la primera dosis por una enmienda del protocolo y por presentar efecto adverso, y otro por pérdida de seguimiento). La administración de patisiran condujo a una eliminación rápida, dependiente de la dosis y duradera de la transtiretina, con el efecto máximo observado con la dosis de 0,3 mg / kg. En pacientes con mutación Val50Met, patisirán suprimió los niveles de TTR mutada y wild-type. Se observó un nivel medio de caída superior al 85% después de la segunda dosis, con una caída máxima del 96% para la dosis Q3W. El evento adverso más común correspondió a las reacciones leves a moderadas relacionadas con la infusión de la droga en el 10,3% de los pacientes. Se notificaron cuatro efectos adversos graves en un paciente al que se le administró 0,3 mg / kg Q3W (infección del tracto urinario, sepsis, náuseas, vómitos), y un paciente al que se le administró 0,3 mg / kg Q4W tuvo celulitis⁴⁹.

En el año 2018 se publicaron los resultados del estudio APOLLO, un ensayo de fase 3, multicéntrico, internacional, aleatorizado, doble ciego, controlada con placebo, que evaluó los efectos de patisiran en pacientes con ATTRv con polineuropatía. Fueron asignados al azar (en una proporción 2: 1) para recibir patisiran (0,3 mg por kilogramo del peso corporal) o placebo por vía intravenosa durante un período de aproximadamente 80 minutos, una vez cada 3 semanas durante 18 meses. Los pacientes que completaron las evaluaciones de eficacia de 18 meses fueron elegibles para participar en un estudio de extensión de etiqueta abierta (NCT02510261). El punto final primario fue el cambio desde el inicio hasta los 18 meses en la puntuación del deterioro de la neuropatía modificada + 7 (mNIS + 7), la cual evalúa la neuropatía motora, sensorial y autonómica (rango: 0 a 304, con puntuaciones más altas que indican más deterioro). Los puntos finales secundarios fueron la calidad de vida (puntuación del cuestionario sobre neuropatía diabética de Norfolk [Norfolk QOL-DN]; rango: −4 a 136, con puntuaciones más altas indicando peor calidad de la vida), fuerza motora (NIS-debilidad; rango, 0 a 192, con puntuaciones más altas que indican más discapacidad), discapacidad (puntuación en la escala de Rasch; Escala de discapacidad general [R-ODS]; rango, 0 a 48, con puntuaciones más bajas que indican más discapacidad), velocidad de la marcha (prueba de marcha de 10 m, con velocidad medida en metros por segundo), estado nutricional (índice de masa corporal modificado (IMCm), definido como peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros y multiplicado por el nivel de albúmina en gramos por litro; valores más bajos indicaron un peor estado nutricional) y síntomas autonómicos informados por el paciente (puntuación de síntomas autonómicos 31; rango, 0 a 100, con puntuaciones más altas que indican más síntomas autonómicos). Un total de 225 pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2: 1 para recibir patisiran (148 pacientes) o placebo (77). Se preespecificó una subpoblación con afectación cardíaca en el plan de análisis estadístico que incluyó a pacientes con evidencia de afectación amiloide cardíaca, definida como espesor de la pared del VI ≥13 mm y sin antecedentes de enfermedad de la válvula aórtica o hipertensión arterial. Se incluyeron 126 pacientes (56%) en esta subpoblación, con un porcentaje más alto en el grupo de patisiran (61%, en comparación con 47% en el grupo de placebo). Completaron el estudio 138 pacientes en el grupo de patisiran (93%) y 55 en el grupo placebo (71%). En el grupo de patisiran, la reducción sérica de los niveles de TTR (del 81%) fue rápida y sostenida durante un período de 18 meses. El cambio desde el inicio en el mNIS + 7 fue significativamente menor con patisiran que con placebo a los 18 meses (diferencia media de mínimos cuadrados de −34,0 puntos; IC 95% -39,9 a -28,1; P <0,001), lo que indica un beneficio con respecto a la polineuropatía. El efecto del patisiran sobre mNIS + 7 se comenzó a observar a los 9 meses. A los 18 meses, el 56% de los pacientes que recibieron patisiran tuvo una mejoría en el mNIS + 7, en comparación con el 4% de los pacientes que recibieron placebo. En cuanto a los puntos finales secundarios, el 51% de los pacientes que recibieron patisiran presentaron mejoría en la puntuación de Norfolk QOL-DN, en comparación con el 10% de los que recibieron placebo. Se observó mejoría en la prueba de marcha de 10 m (53% de los pacientes que recibieron patisirán frente al 13% de los que recibieron placebo) y fuerza motora (40% vs.1%), según se determinó por la prueba de debilidad NIS a los 18 meses. En la subpoblación cardíaca la media geométrica de los niveles basales del NT-proBNP fue de 726,9 pg por mililitro en el grupo patisirán y 711,1 pg por mililitro en el grupo placebo. A los 18 meses, la razón de la media geométrica ajustada al valor inicial fue 0,89 con patisiran y 1,97 con placebo (relación, 0,45; P <0,001), lo que representa una diferencia del 55% a favor de patisiran. El tratamiento con patisiran también fue asociado con una mejor estructura y función cardíaca que el placebo, incluidas diferencias significativas en el grosor medio de la pared del ventrículo izquierdo (P = 0.02) y strain longitudinal (P = 0.02) a 18 meses. En general, el 97% de los pacientes de cada grupo notificaron eventos adversos, la mayoría de los cuales fueron de gravedad leve o moderada. La frecuencia de eventos adversos graves (28% en el grupo patisiran y 36% en el grupo placebo) y eventos adversos serios (36% y 40%, respectivamente) fue similar en los dos grupos. Los eventos adversos que llevaron a la interrupción del régimen del ensayo ocurrieron con mayor frecuencia en el grupo placebo (14%) que con patisirán (5%). Los eventos adversos que llevaron a la interrupción del régimen del ensayo en dos o más pacientes fueron: insuficiencia cardíaca (dos pacientes [1%] en el grupo de patisiran) e insuficiencia renal aguda (dos pacientes [3%] en el grupo de placebo). La muerte ocurrió en siete pacientes (5%) en el grupo patisiran y en seis pacientes (8%) en el grupo placebo. Las causas de muerte fueron principalmente de naturaleza cardiovascular y coherentes con las esperadas en pacientes con amiloidosis hereditaria por TTR. La incidencia de eventos adversos cardíacos (28% en el grupo de patisiran y 36% en el grupo placebo), eventos adversos cardíacos graves (14% y 13%, respectivamente) e insuficiencia cardíaca (9% y 10%, respectivamente) fue similar en los dos grupos. La incidencia de arritmias cardíacas fue menor con patisirán (19%) que con placebo (29%). Los eventos adversos comunes que ocurrieron más frecuentemente con patisiran que con placebo incluyeron: edema periférico (30% frente a 22%) y reacciones relacionadas con la infusión, todos estos fueron de gravedad leve o moderada⁵⁰. Los resultados de este estudio llevaron a la aprobación de patisiran para el tratamiento de adultos con polineuropatía hereditaria relacionada con ATTRv tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea⁴⁵.

Posteriormente se publicaron los resultados de los end point exploratorios en la subpoblación preespecificada con AC del estudio APOLLO (126 de 225, 56%), el resto se denominaron “todos los otros pacientes”. Recibieron placebo 36 de 126 pacientes (28,6%) y 90 de 126 pacientes (71,4%) recibieron patisiran. En los pacientes tratados con patisiran, se observó una reducción del espesor de la pared media del VI (0,9 ± 0,4 mm; P = 0,017), en el espesor de la pared septal interventricular y pared posterior. Se vio disminución de la tensión longitudinal global (–1,4% ± 0,6%, P = 0,015), aumento del gasto cardíaco (0,38 ± 0,19 L / min, P = 0,044), y aumento del volumen de fin de diástole del VI (8.31 ± 3.91 mL, P = 0.036). En el grupo de patisiran, 31,6% de los pacientes evaluables tuvo una disminución de NT-proBNP ≥30% y ≥300 pg / mL en el mes 18, mientras que ningún paciente con placebo tuvo una disminución en NT-proBNP de esta magnitud. Se vió un aumento en la velocidad de la marcha en la prueba de caminata de 10 metros en comparación con placebo de 0,161 m/s (IC del 95%, 0,076-0,246) a los 9 meses y 0,354 m/s (IC del 95%, 0,242-0,466) a los 18 meses. Las proporciones de pacientes con eventos adversos cardiacos fueron similares en los grupos de patisiran y placebo. Hubo 7 (4,7%) muertes en el grupo de patisiran (todas adjudicadas como de causa CV) y 6 (7,8%) muertes en el grupo placebo (3 adjudicados como de causa CV, 2 no CV y ​​1 de origen desconocido). Todas las muertes se consideraron improbables o no relacionadas con el fármaco del estudio por los investigadores. En un análisis post hoc de los datos de seguridad, las tasas de cualquier hospitalización y/o muerte por cualquier causa fueron 71,8 y 34,7 por 100 pacientes-año en los grupos de placebo y patisiran, respectivamente, mientras que las tasas de hospitalizaciones cardíacas y/o todas las causas de muerte fueron 18,7 y 10,1 por 100 pacientes-año en los grupos placebo y patisirán, respectivamente. Esto se aproxima a una reducción en la tasa de eventos de ≈50% por todas las causas de hospitalización y mortalidad y ≈45% para hospitalización cardíaca y mortalidad por todas las causas. La proporción de pacientes con efectos adversos relacionados a insuficiencia cardíaca fueron mayores en el grupo de patisiran (11,1%) en comparación con el grupo placebo (5,6%). Esta diferencia puede deberse a los desequilibrios iniciales en la subpoblación cardíaca con respecto a la historia cardíaca y el estado de la NYHA⁵¹.

INOTERSEN

Inotersen es un oligonucleótido antisentido monocatenario modificado con 2′-O-metoxietilo, administrado por vía subcutánea, que se une al ARNm de TTR conduciendo a su degradación⁵².

 En abril de 2017 Benson y colaboradores publicaron los resultados de un estudio diseñado para probar la seguridad de este fármaco, que ingresó 22 pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva con diagnóstico de AC-TTR (8 con polineuropatía amiloide familiar y 14 con ATTRwt) demostrado por biopsia y espesor de la pared ventricular mayor o igual a 1,3 cm en el ecocardiograma. Los pacientes recibieron una dosis de inotersen de 300 mg / 1,5 ml en forma subcutánea semanalmente durante 52 semanas. No presentaron efectos adversos graves. Tres pacientes requirieron marcapasos. Hubo una disminución moderada en el recuento de plaquetas (20 a 35%). Las reacciones en el lugar de la inyección fueron predominantemente leves con prurito transitorio en dos pacientes. Dos pacientes informaron fatiga que duró de 2 a 4 días después de la administración. Se observó reducción sostenida de TTR durante 12 meses de tratamiento. Diez pacientes alcanzaron el criterio de valoración temporal de 12 meses. Se vio mejoría en la prueba de caminata de seis minutos. No se vio progresión en la medición del tabique interventricular y la medición de la masa ventricular izquierda por resonancia magnética no mostró aumentó⁵³.

Se realizó un ensayo (NEURO-TTR) de fase 3 en 24 centros de 10 países, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, con seguimiento de 15 meses que incluyó a adultos con polineuropatía por ATTRv en estadío 1 (pacientes ambulatorios) o estadío 2 (pacientes ambulatorios con asistencia). Los criterios de exclusión fueron anomalías clínicamente significativas en la detección de valores de laboratorio, un estado funcional en la puntuación de Karnofsky de 50 o menos (en una escala de 0 a 100, con puntuaciones más bajas que indican mayor discapacidad), otras causas de polineuropatía además de la amiloidosis hereditaria por transtiretina, trasplante de hígado previo e insuficiencia cardíaca de clase III o superior de la NYHA. No se permitió el uso de tafamidis o diflunisal durante el período de intervención. Fueron asignados al azar, en una proporción de 2: 1, para recibir inyecciones subcutáneas semanales de inotersén (300 mg) o placebo. Los puntos finales primarios fueron el cambio en la puntuación de deterioro de neuropatía modificada + 7 (mNIS + 7; rango de −22,3 a 346,3, con puntuaciones más altas que indican una función más pobre; y un mínimo cambio clínicamente significativo reflejado en 2 puntos) y el cambio en la puntuación del cuestionario (QOL-DN) informado por el paciente (rango, -4 a 136, con mayores puntuaciones que indican una peor calidad de vida). Una disminución en las puntuaciones indicó una mejora. Un total de 172 pacientes (112 en el grupo de inotersen y 60 en el grupo de placebo) recibieron al menos una dosis de un régimen de prueba, y 139 (81%) completaron el período de intervención. Todos los pacientes recibieron suplementos de vitamina A para asegurar una entrega adecuada de la misma a los tejidos en el contexto de niveles bajos de transtiretina. Las características basales fueron equilibradas globalmente entre los dos grupos. La edad media de la población del ensayo fue 59 años; el 69% de los pacientes eran varones y el 92% de los pacientes eran blancos. Aproximadamente la mitad portaban la mutación Val50Met (de un total de 27 mutaciones). El 67% de los pacientes estaban en el estadio 1 de la enfermedad, el 58% había recibido previamente tafamidis o diflunisal y el 63% tenía miocardiopatía. En el momento del ingreso al ensayo, la miocardiopatía era más prevalente en el grupo de inotersen que en el grupo de placebo, y los pacientes en el grupo de inotersen tuvieron una duración más prolongada de la enfermedad (desde el diagnóstico de miocardiopatía) que los del grupo placebo. Los eventos adversos fueron el principal motivo de interrupción del tratamiento en el grupo de inotersen (16 pacientes, 14%), mientras que la retirada voluntaria (3 pacientes, 5%) y la progresión de la enfermedad (3 pacientes, 5%) fueron las razones más comunes para la interrupción en el grupo placebo. Ambas evaluaciones primarias de eficacia favorecieron al inotersen: la diferencia en el cambio medio de mínimos cuadrados desde el inicio hasta la semana 66 entre los dos grupos (inotersen menos placebo) fue de -19,7 puntos (intervalo de confianza [IC] del 95%, -26,4 a -13,0; P <0,001) para el mNIS + 7 y −11,7 puntos (IC del 95%, −18,3 a −5,1; P <0,001) para la puntuación de Norfolk QOL-DN. Análisis adicionales mostraron que el 36% de los pacientes del grupo de inotersen tuvieron una mejoría (sin aumento desde el inicio) en el mNIS + 7 y el 50% tuvo una mejoría en la puntuación de Norfolk QOL-DN. Estas mejoras fueron independientes del estadio de la enfermedad y del tipo de mutación. El beneficio también fue constante para ambos puntos finales primarios a favor del inotersen cuando se realizó el análisis según la presencia de miocardiopatía (diferencia de mínimos cuadrados cambio medio desde el valor inicial: mNIS + 7, −17,2 [IC del 95%, −25,6 a −8,7; P <0,001]; Norfolk QOL-DN puntuación, −9,0 [IC del 95%, −17,5 a −0,6; P = 0.04]) o ausencia de miocardiopatía (diferencia en el cambio medio de mínimos cuadrados con respecto al inicio: mNIS + 7, −25,2 [IC del 95%, −36,1 a −14,3; P <0,001]; Norfolk Puntuación QOL-DN, −16,4 [IC del 95%, −27,3 a −5,4; P = 0.004]). La deformación longitudinal global y otras variables ecocardiográficas, sin embargo, no difirieron significativamente entre el grupo de inotersen y el grupo de placebo después de 15 meses de intervención. Hubo cinco muertes en el grupo de Inotersen y ninguno en el grupo placebo. Cuatro de las cinco muertes fueron consistentes con progresión o complicación de la enfermedad subyacente (dos muertes por caquexia y una por perforación intestinal e insuficiencia cardíaca congestiva). Un paciente tuvo una hemorragia intracraneal fatal en asociación con un recuento de plaquetas de menos de 10,000 por milímetro cúbico. Los efectos adversos más frecuentes en el grupo de Inotersen fueron: glomerulonefritis y trombocitopenia. Tres pacientes presentaron glomerulonefritis (3%) en el grupo de inotersen (los tres portadores de la mutación Val50Met). En los tres casos las biopsias renales mostraron hallazgos consistentes con glomerulonefritis en medialuna superpuesta sobre un fondo de amiloidosis y (en dos casos) fibrosis intersticial. Dos de estos 3 pacientes mejoraron con tratamiento inmunosupresor con corticoides y en el tercer paciente no se pudo instaurar este tratamiento por retraso en el diagnóstico (por lo que requirió hemodiálisis crónica). Una mayor proporción de pacientes en el grupo de inotersen (60 de 112, 54%) tuvo plaquetopenia (<140.000 por milímetro cúbico). Una disminución mayor del recuento de plaquetas (< 25.000 por milímetro cúbico) ocurrió en 3 pacientes (3%) que recibieron inotersen. Los recuentos séricos de plaquetas regresaron a la línea de base o casi a la línea de base en 2 de estos 3 pacientes después de la interrupción del régimen y el tratamiento con glucocorticoides. El tercer paciente presentó una hemorragia intracraneal y murió antes de que pudiera iniciarse el tratamiento. Hubo evidencia de un mecanismo inmunomediado en los eventos graves, como lo indica la recuperación con tratamiento con glucocorticoides y la presencia de IgG antiplaquetaria. A partir de entonces, todos los pacientes recibieron un seguimiento mejorado. Otros eventos adversos con una incidencia de al menos el 10% en ambos grupos y al menos el doble en el grupo inotersen fueron náuseas, pirexia, escalofríos, vómitos y anemia. El estudio no tuvo poder suficiente para medir los efectos del tratamiento con inotersen en la miocardiopatía⁵².

Tras estos resultados, inotersen ha recibido la aprobación de la FDA para pacientes con polineuropatía hereditaria relacionada con ATTR. La eficacia y tolerabilidad del inotersen en pacientes con AC-TTR está siendo probada en un estudio en curso. Los investigadores planean incluir 50 pacientes con ambos tipos de AC-TTR y con clase I-III NYHA que serán tratados con inotersen (300 mg por vía subcutánea semanal). Su objetivo es analizar si el fármaco puede ralentizar o detener la progresión de la miocardiopatía amiloide TTR y determinar la tolerabilidad y seguridad durante 24 meses (NCT03702829)⁴⁵.

-Estabilización de la transtiretina

TAFAMIDIS

Kelly y colaboradores descubrieron en 2001 que un polimorfismo en TTR que codifica la sustitución de aminoácidos Thr119Met estabilizó la proteína, en el contexto de una variante patógena desestabilizadora (Val50Met), conduciendo al desarrollo de tafamidis, un derivado de benzoxazol que carece de actividad antiinflamatoria no esteroidea y se une a los sitios de unión a tiroxina de la transtiretina con alta afinidad y selectividad e inhibe la disociación de tetrámeros en monómeros⁵⁴.

En el año 2012 Coelho y colaboradores, mediante un ensayo aleatorizado, doble ciego, que comparó la efectividad de tafamidis 20 mg vs placebo, demostraron la eficacia y seguridad de tafamidis en pacientes con polineuropatía amiloide familiar por transtiretina (PAF-TTR) Val50Met en estadío temprano, tras 18 meses de tratamiento. Este trabajo no demostró diferencia significativa en los puntos finales coprimarios que correspondieron a respuestas a los cuestionarios NIS-LL (puntuación de deterioro de la neuropatía de las extremidades inferiores) y TQOL (Puntuación total de calidad de vida de Norfolk) en el análisis por intención de tratar, pero sí demostró diferencia significativa en la población evaluable por eficacia y en los puntos finales secundarios (función neurológica, status nutricional y estabilización de TTR, evaluada mediante un ensayo inmunoturbidimétrico validado realizado en muestras de plasma)⁵⁵. Tras los resultados descriptos, la Agencia Europea del Medicamento aprobó su uso en 2011 para retrasar la progresión neurológica en pacientes con amiloidosis².

Resultados a largo plazo se evaluaron en dos estudios posteriores (de extensión a 30 meses y a 6 años) prospectivos, de fase III, randomizados y controlados. Se comparó la respuesta al tratamiento de 37 pacientes con ATTRv Val50Met que recibieron placebo durante 18 meses y luego cambiaron a tafamidis versus 38 pacientes con ATTRv Val50Met y 18 pacientes sin la mutación Val50Met que recibieron tafamidis de forma continua desde el día 1 hasta los 6 años. Dichos estudios demostraron un perfil favorable de seguridad y tolerabilidad, sin ningún tipo de eventos adversos inesperados. Los beneficios se vieron más representados en el grupo que recibió tafamidis desde el comienzo, destacando el valor del tratamiento temprano para preservar la funcionalidad neurológica, pero incluso en los pacientes que cambiaron de placebo a tafamidis, la progresión de polineuropatía y el deterioro en la calidad de vida se ralentizó significativamente durante el tratamiento a largo plazo. En pacientes sin la mutación Val50Met, se observó cierta progresión de polineuropatía en todas las medidas de eficacia (sin grupo control) ^{56, 57}. En otros estudios que valoraron la eficacia en pacientes con polineuropatía por ATTRv no Val50Met se demostró estabilización de la transtiretina y desaceleración de la progresión neurológica, además de demostrar la seguridad y tolerancia del tratamiento^{58, 59, 60}.

Por otro lado, en 2013 se publicaron los resultados de un ensayo controlado, prospectivo, no aleatorizado que incluyó a 37 pacientes con PAF avanzada (NIS-LL > 10 y Karnofsky score > 60). Se observó durante los primeros 6 meses de tratamiento la progresión media del cuestionario NIS-LL, la cual fue de 4,8 (similar a la del período anterior al tratamiento). Entre el 45% de los pacientes sin progresión de NIS-LL, la puntuación del deterioro de la neuropatía de las extremidades superiores (NIS-UL, por sus siglas en inglés) empeoró en el 55%. Durante el primer año, el 55% se deterioró con respecto a la discapacidad (medida por la prueba de Norris modificada, la puntuación de discapacidad por polineuropatía y el estado funcional de Karnofsky) y 38% con respecto a la puntuación de NIS; solo dos pacientes (7%) se mantuvieron estables. Por estas observaciones se concluyó que en la mayoría de los pacientes con PAF avanzada por mutación Val50Met, Tafamidis no es capaz de detener la progresión de la enfermedad⁶¹.

Se realizó una extensión del estudio publicado por Merlini y colaboradores en 2013 donde se evaluó la afectación cardíaca del tratamiento con tafamidis en pacientes con polineuropatía por ATTRv no Val50Met y no Val122Ile, demostrando que no hubo deterioro clínicamente significativo del grosor del VI, de la función sistólica y diastólica y de la conducción durante el período de tratamiento con tafamidis por 12 meses. Como resultado se planteó la hipótesis de que tafamidis podía retrasar la progresión de AC-TTR^{58, 62}.

En 2015 Maurer y colaboradores publicaron los hallazgos de un ensayo abierto de fase 2, con un único brazo de tratamiento que evaluó la estabilización de TTR (determinada por un ensayo inmunoturbidimétrico validado) en 35 pacientes con miocardiopatía por amiloidosis TTR bajo tratamiento con 20 mg diarios de tafamidis durante 12 meses (V122I, n = 4; wild type, n = 31). La estabilización de TTR se observó en 27/30 pacientes (90.0%) al mes 6 y en 25/28 (89.3%) al mes 12 (puntos finales secundarios), no habiendo cambios significativos en la mayoría de los parámetros clínicos, bioquímicos, electrocardiográficos y ecocardiográficos⁶³. Si bien el diseño de un solo brazo y el número pequeño de pacientes limitó la capacidad de demostrar la eficacia de tafamidis, este primer estudio abrió las puertas hacia la realización de estudios más grandes aleatorizados. Además, se realizó una extensión del estudio (desde 2009 hasta 2019) diseñada para obtener datos de seguridad y eficacia a largo plazo y para continuar proporcionando la medicación a los pacientes que completaron el protocolo por 10 años o hasta que tengan acceso a tafamadis con receta médica (ensayo NCT00935012).

El primer trabajo publicado que evaluó supervivencia fue un estudio retrospectivo que evaluó como punto final combinado muerte y trasplante ortotópico cardíaco (TOC) en pacientes con amiloidosis cardíaca por TTR (n=120) que recibieron tratamiento estabilizador (24%) ya sea tafamidis (16 pacientes), o diflunisal (13 pacientes) versus pacientes que no recibieron tratamiento estabilizador (76%). Se realizó un análisis retrospectivo de 160 pacientes atendidos entre 2001 y 2016 en un solo centro (Centro de atención cardíaca avanzada en el Centro Médico de la Universidad de Columbia) con diagnóstico de AC-TTRwt (70%) o AC-TTRm (30%), definido con biopsia endomiocardica positiva (depósitos rojo congo positivos) o biopsia extracardíaca positiva en pacientes con evidencia ecocardiográfica de miocardiopatía infiltrativa sin otra causa de hipertrofia del VI y/o captación positiva con pirofosfato marcado con Tc99 en la gammagrafía. Se excluyeron 40 pacientes por haber recibido medicamentos distintos a tafamidis o diflunisal para el tratamiento de AC-TTR (Revusiran y Doxiciclina) o haber sido parte de un estudio clínico aleatorizado cegado. De los 120 pacientes restantes, 13 habían recibido diflunisal y 16 tafamidis (incluyendo a 9 que formaban parte de un ensayo abierto de tafamidis (Identificador único: NCT00935012). Se evaluaron las características basales incluyendo biomarcadores cardíacos
(troponina I y péptido natriurético cerebral [BNP]), tasa de filtración glomerular estimada, IMCm y estado funcional según NYHA. Se analizaron resultados de ecocardiografía, electrocardiografía y datos de cateterismo cardíaco derecho desde el momento del diagnóstico. Entre los pacientes con AC-TTRm las mutaciones fueron Val122Ile (N = 33), Thr60Ala (N = 2) y Phe64Leu (N = 1). La cohorte fue predominantemente de sexo masculino (88%), con síntomas de clase II o III de la NYHA (89%). Los pacientes que recibieron tratamiento estabilizador fueron más propensos a ser de raza blanca (93% versus 55%; P <0.001), clasificados como NYHA clases I y II (79% versus 39%; P = 0.002), con menos probabilidad de tener una mutación (10% versus 36%; P = 0.010), troponina I más baja (mediana 0.06 versus 0.12 ng / mL; P = 0.002), IMCm mayor (118 versus 108 kg·g/dL·m2; P = 0,039), FEVI más alta (49% versus 40%; P = 0.0011), y menor hipovoltaje en ECG (17% versus 39%; P = 0.041). Los sujetos fueron seguidos durante una mediana de 1.9 años. 78 sujetos se reunieron en el punto final primario de muerte (n = 67) o TOC (n = 11). La probabilidad de muerte o TOC a 1 y 5 años comparando estabilizador versus no estabilizador fue 7% versus 21% y 41% versus 86%, respectivamente. En el modelo de riesgos proporcionales de Cox, los pacientes en tratamiento estabilizador tuvieron un menor riesgo de punto final combinado (razón de riesgo 0,32; intervalo de confianza del 95%, 0,18–0,58; P <0,0001). Otros predictores univariados de muerte o TOC fueron: raza negra (P = 0.029), presencia de cualquier mutación (P = 0.033), clase NYHA más alta (P = 0.005), log10 BNP (P = 0.037), y baja FEVI (P = 0.041). En el análisis multivariado de Cox, la asociación entre estabilizador y muerte o TOC persistió cuando fue ajustada por todos los predictores univariados no colineales con P <0.05: raza negra, presencia de cualquier mutación, clase NYHA, log10 BNP y FE más baja (razón de riesgo 0,37; Intervalo de confianza del 95%, 0.19–0.75; P = 0,003). En el modelo de riesgos proporcionales de Cox para la muerte o TOC (ajustado por intención de tratar), el uso de estabilizador continúa teniendo relevancia estadística (razón de riesgo, 0.355; intervalo de confianza del 95%, 0.19-0.66; P = 0.0012). Estos resultados fueron consistentes con los hallazgos en el modelo multivariado completo, lo que sugiere un efecto del tratamiento después de tener en cuenta la asignación no aleatorizada. En el análisis de Kaplan-Meier la media de tiempo hasta el resultado combinado de muerte o TOC fue significativamente peor si los pacientes no recibieron estabilizador (2.2 versus 5.4 años, rango logarítmico P <0,0001). La asociación del tipo de estabilizador recibido (diflunisal versus tafamidis) con el resultado compuesto de muerte o TOC no presentó diferencias⁶⁴.

En septiembre del 2018 Maurer y colaboradores publicaron los hallazgos del estudio “Tafamidis in Transthyretin Cardiomyopathy Clinical Trial” (ATTR-ACT, NCT01994889),un ensayo clínico multicéntrico, internacional, doble ciego, controlado con placebo, de fase 3, en el cual se randomizaron 441 pacientes para recibir tafamidis 80 mg, tafamidis 20 mg o placebo en una relación 2:1:2. Se incluyeron pacientes entre 18 y 90 años de edad con miocardiopatía amiloide por transtiretina (ATTRwt o ATTRv) confirmada por la presencia de depósitos de amiloide en el análisis de biopsias cardiacas y extracardíacas y, en pacientes sin ATTRv, por la presencia de proteína precursora de transtiretina confirmada en análisis inmunohistoquímicos, gammagrafía o espectrometría de masas. La afectación cardíaca se confirmó mediante ecocardiografía (con un espesor septal superior a 12 mm al final de la diástole); historia de insuficiencia cardíaca con al menos una hospitalización previa por insuficiencia cardíaca o evidencia clínica de insuficiencia cardíaca (sin hospitalización) manifestada en signos o síntomas de sobrecarga de volumen o presiones intracardiacas elevadas con requerimiento de diurético; un nivel de NT-proBNP mayor o igual a 600 pg por mililitro; y una distancia de prueba de caminata de 6 minutos superior a 100 m. Los pacientes fueron excluidos si se cumplía alguno de los siguientes criterios (según la opinión del investigador): insuficiencia cardíaca que no se debió a la miocardiopatía amiloide transtiretina, clase IV de la clasificación NYHA, amiloidosis AL, antecedentes de trasplante de hígado o corazón, dispositivo cardíaco implantado, tratamiento previo con tafamidis, tasa de filtración glomerular estimada inferior a 25 ml/min/1.73 m2, niveles de transaminasas hepáticas que excedieran dos veces el límite superior del rango normal, desnutrición grave definida por un índice de masa corporal modificado de menos de 600 (calculado como el nivel de albúmina sérica en gramos por litro multiplicado por el IMC convencional) o si estaban recibiendo tratamiento concurrente con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, tauroursodeoxicolato, doxiciclina, bloqueadores de los canales de calcio o digital. La duración del ensayo fue de 30 meses y al finalizar se les ofreció a los pacientes la inscripción a una extensión del estudio. El punto final primario fue la combinación jerárquica de mortalidad por todas las causas y frecuencia de hospitalizaciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares, realizando el análisis mediante el método de Finkelstein-Schoenfeld. Los participantes que discontinuaron el estudio para el trasplante (trasplante de corazón y trasplante combinado de corazón e hígado) o para la implantación de un dispositivo de asistencia mecánica cardíaca fueron considerados de la misma manera que aquellos que fallecieron. Los puntos finales secundarios fueron el cambio en la distancia total recorrida durante la prueba de caminata de 6 minutos, cambio en la puntuación general del cuestionario para miocardiopatía de Kansas City (KCCQ-OS) y el porcentaje de participantes con transtiretina estabilizada en el primer mes. Desde diciembre de 2013 hasta agosto de 2015, un total de 548 pacientes fueron examinados y 441 pacientes inscritos en 48 sitios en 13 países; 264 pacientes recibieron tafamidis (80 mg o 20 mg) y 177 pacientes recibieron placebo. Las características basales en los dos grupos estaban equilibradas. La mediana de edad fue de 75 años y los pacientes eran predominantemente hombres. Entre los que se sometieron a la aleatorización, 106 (24%) tenían ATTRv con Val122Ile, Thr60Ala, e Ile68Leu como las mutaciones más comunes. La adherencia al tratamiento predefinido (tomar ≥80% de las dosis programadas) fue alta, con 97.2% para tafamidis y 97.0% para placebo. En el análisis primario, según análisis realizados con el método de Finkelstein-Schoenfeld, el tratamiento con tafamidis fue superior al placebo durante 30 meses (P <0,001). El win ratio fue de 1.695 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 1.255 a 2.289). Según el análisis de regresión de Cox, la mortalidad por todas las causas fue menor con tafamidis que con placebo (78 de 264 [29.5%] frente a 76 de 177 [42.9%]; razón de riesgo, 0.70; IC 95%, 0.51 a 0.96). Según el análisis de regresión de Poisson, la tasa de hospitalizaciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares (0.48 vs. 0.70 hospitalizaciones por año; riesgo relativo 0,68; IC 95%, 0.56 a 0.81) fue menor con tafamidis que con placebo. Las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier mostraron que el tratamiento con tafamidis produjo una reducción de la mortalidad por cualquier causa, con las curvas divergiendo después de aproximadamente 18 meses de tratamiento. En subgrupos preespecificados, incluidos aquellos basados ​​en la forma de TTR (ATTRwt vs. ATTRv), clase NYHA (I o II vs. III) y dosis de tafamidis (80 mg vs. 20 mg), la diferencia en la mortalidad por todas las causas y la frecuencia de hospitalizaciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares favorecieron al tratamiento con tafamidis sobre placebo, excepto en pacientes con clase NYHA III al inicio del estudio, entre los cuales las tasas hospitalizaciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares fueron mayores entre los pacientes que recibieron tafamidis que entre aquellos pacientes que recibieron placebo. Usando un análisis de regresión de Poisson, se observó interacción entre el tratamiento y la clasificación basal de la NYHA. No se observó interacción entre el tratamiento y el estado de TTR. Dentro de los puntos finales secundarios se observó menor disminución de la distancia recorrida durante la prueba de 6 minutos en comparación con el placebo (75,68 m [error estándar, ± 9,24; P <0.001]), con diferencias observadas por primera vez en el sexto mes. También se redujo la disminución en la puntuación KCCQ-OS en comparación con placebo (13.65 [error estándar, ± 2.13; P <0.001]), con diferencias observadas por primera vez en el mes 6. Los puntos finales exploratorios incluyeron un aumento menor en el nivel de NT-proBNP entre los pacientes que recibieron tafamidis que entre los que recibieron placebo a los 12 y 30 meses (diferencia de mínimos cuadrados promedio −735.14 [IC 95%, −1249.16 a −221.13] a los 12 meses y −2180.54 [IC 95%, −3326.14 a −1034.95] a los 30 meses). Se observaron hallazgos ecocardiográficos positivos incluyendo la menor disminución en el volumen sistólico ventricular izquierdo (diferencia de mínimos cuadrados promedio 6.28) en el mes 30. Los perfiles de seguridad de tafamidis y placebo fueron similares. No hubo diferencia significativa en cuanto a la seguridad de las dos dosis de tafamidis. Los eventos adversos que surgieron durante el tratamiento fueron generalmente de gravedad leve a moderada, y la interrupción permanente de tafamidis o placebo fue menos común en los grupos de tafamidis que en el grupo placebo. Tanto la diarrea como infecciones del tracto urinario (eventos adversos previamente reportados en pacientes con polineuropatía amiloide familiar) fueron menos comunes en pacientes que recibieron tafamidis que en aquellos que recibieron placebo⁵⁴.

Se está desarrollando desde junio de 2016 un estudio de extensión, de fase 3, que fue diseñado para obtener datos de seguridad adicionales para tafamidis de 20 mg y 80 mg (o tafamidis 61 mg cuando esté disponible), y para continuar proporcionando tafamidis a los sujetos inscritos durante 60 meses, o hasta que el sujeto tenga acceso a tafamidis para ATTR CM mediante receta, lo que ocurra primero. Se estima una inscripción de 2000 pacientes y finalizará en diciembre de 2026 (ensayo NCT02791230).

La aprobación acelerada de Tafamidis por la FDA en mayo de 2019 se basó en varios incentivos regulatorios y financieros (como beneficios fiscales, asistencia sobre protocolos de comercialización y la exclusividad de la patente durante diez años), beneficios otorgados para alentar la investigación y producción de medicamentos huérfanos (medicamentos específicamente desarrollados para tratar enfermedades poco frecuentes, muy graves o que causan una amenaza para la vida, sin tratamientos preexistentes)^{65, 66}. Según el informe “Las enfermedades poco frecuentes en Argentina” de febrero de 2018, la amiloidosis es considerada una enfermedad poco frecuente en nuestro país⁶⁶.

Teniendo en cuenta los resultados del ensayo ATTR-ACTy el alto costo de Tafamidis (225.000 dólares anuales), en abril de 2020 se publicaron los resultados de un estudio de costo-efectividad que evaluó el efecto de tafamidis en comparación con el tratamiento habitual para insuficiencia cardíaca (sin recibir tratamiento modificador de enfermedad). En comparación con el tratamiento habitual, se proyectó que el tratamiento con tafamidis generaría 1,29 años de vida ajustados por calidad (AVAC) adicionales, lo cual es una ganancia de salud relativamente grande en comparación con otras enfermedades cardiovasculares contemporáneas (a modo de comparación, se prevé que el uso de sacubitril-valsartán en la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida produzca 0,62 AVAC durante la vida de un paciente). Pero el tratamiento con tafamidis implica un costo adicional de 1.135 dólares, lo que resulta en un radio de costo-efectividad incremental de 880.000 dólares por AVAC ganado. Los ahorros de menos hospitalizaciones cardiovasculares por paciente por año se compensarían con aumentos en los costos de atención médica relacionados con la supervivencia prolongada. Como tal, el gasto en atención médica de Estados Unidos aumentaría en 32,3 mil millones de dólares al año si todos los pacientes estadounidenses elegibles con ATTR-CM (n = 120.000) recibieran terapia con tafamidis. Esto incluye un aumento de 31,9 mil millones de dólares en los gastos anuales de medicamentos recetados, lo que aumentaría el gasto total de EE. UU. para todos los medicamentos recetados en un 9,3%. A medida que aumentan las tasas de diagnóstico, como resultado de una mayor conciencia sobre ATTR-CM, un mayor uso de la gammagrafía nuclear para un diagnóstico preciso y una adopción más generalizada de pruebas genéticas para detectar a los familiares de individuos con ATTRv, se espera que el impacto presupuestario de tafamidis también aumente. Una reducción del precio del 92,6% (16.563 dólares) haría que tafamidis fuera rentable en un umbral de 100.000 dólares por AVAC ganado⁶⁵.

DIFLUNISAL

Diflunisal es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que se une al sitio de unión de la tiroxina con mayor eficacia, estabilizando así los tetrámeros de TTR y previniendo la formación de fibrillas amiloides. Esto fue demostrado in vitro en varios estudios^{67, 68, 69}.

Posteriormente se realizaron ensayos clínicos que incluyeron a pacientes con polineuropatía por ATTR que demostraron reducción en el deterioro neurológico y en la calidad de vida. Uno de ellos fue “The Effect of Diflunisal on Familial Amyloidosis” (NCT00294671), un ensayo internacional aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. Los 130 pacientes incluidos fueron asignados al azar para recibir diflunisal, 250 mg (n = 64), o placebo (n = 66) dos veces al día durante 2 años. La puntuación NIS + 7 aumentó 25 puntos (IC del 95%, 18,4-31,6) en el grupo placebo y 8,7 puntos (IC del 95%, 3,3-14,1) en el grupo diflunisal, presentando una diferencia de 16,3 puntos (IC del 95%, 8,1-24,5 puntos; p <0,001). Según el análisis de los respondedores, el 29,7% del grupo de diflunisal y el 9,4% del grupo de placebo exhibieron estabilidad neurológica a los 2 años (<2 puntos de aumento en la puntuación NIS + 7; P = 0,007). Cuatro pacientes del grupo diflunisal interrumpieron el fármaco por efectos adversos (hemorragia gastrointestinal, insuficiencia cardíaca congestiva, glaucoma y náuseas), así como dos pacientes del grupo placebo (dolor de cabeza, insuficiencia renal). Se informaron 13 muertes (9 en el grupo de placebo; 4 en el grupo de diflunisal) a los 2 años, 12 ocurrieron después de la interrupción del fármaco del estudio⁷⁰.

En el ensayo “Treatment of familial amyloid polyneuropathy (FAP) using diflunisal” (UMIN000001825) se evaluó la tolerancia y eficacia de la administración de diflunisal a largo plazo (entre 2 y 116 meses) en 40 pacientes japoneses con ATTRv en un solo centro. En este estudio también se evaluaron parámetros estructurales y funcionales cardiacos, demostrando: disminución de los niveles de BNP (p0.96) y péptido natriurético atrial humano (hANP) séricos (p 0.96), disminución del grosor del septum interventricular + pared posterior del VI en 0.2 mm/año (p 0.30) y aumento de la fracción de eyección del VI en 0.4%/año (p 0.23), aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Tres pacientes abandonaron el estudio debido a efectos adversos relacionados con la droga, incluido el deterioro de la función renal (n = 2) y la trombocitopenia (n = 1)⁷¹.

En cuanto al estudio del diflunisal en pacientes con AC-TTR, en 2012 Castaño y colaboradores publicaron los resultados de un estudio abierto de un solo brazo con un seguimiento medio de 0,9 años para determinar la seguridad y eficacia de la administración de diflunisal en una cohorte de 13 pacientes con diagnóstico confirmado de AC-TTR. Se evidenciaron niveles estables de hemoglobina, índice de masa corporal y presión arterial media modificados en pacientes tratados con diflunisal. Se observó una disminución no significativa del 5% en la tasa de filtración glomerular estimada (p 0.35), fuertemente relacionada con la duración de la terapia (P <0,002). No hubo hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca descompensada. Se suspendió la terapia de un paciente después de 2 semanas por aumento de peso> 10 libras, y en otro se redujo la dosis de diflunisal a la mitad (125 mg dos veces por día) debido al empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. No hubo necesidad de un aumento de la dosis de diurético entre el inicio y el seguimiento. Desde el punto de vista de la eficacia, se mantuvo estabilidad en la masa (g/m2) del VI y en la fracción de eyección (medidas mediante ecocardiograma). Se observó una tendencia al ascenso de los biomarcadores (Troponina I y BNP) aunque la misma no fue significativa (p 0.08 y p 0.52 respectivamente)⁷².

En el año 2018 Ikram y colaboradores publicaron los resultados de un estudio longitudinal retrospectivo que incluyó a 23 pacientes con AC-TTR (10 AC-TTRm y 13 AC-TTRwt) diagnosticados en un solo centro. La duración de la terapia con diflunisal osciló entre 1 y 89 meses (mediana de 15 meses). Solo un paciente tuvo un aumento transitorio de la creatinina de 0,31 mg/dL. No hubo eventos hemorrágicos clínicamente significativos, a pesar de que la mayoría de los pacientes estaban anticoagulantes o tratados con agentes antiplaquetarios. Tres de 23 pacientes (13%) suspendieron el tratamiento debido a efectos adversos (gastritis erosiva, dolor epigástrico y disminución del apetito). Ningún paciente falleció ni fue hospitalizado por insuficiencia cardíaca⁷³.

Se puede considerar diflusinal (250 mg por vía oral dos veces al día) con precaución para la terapia off-label en pacientes con ATTR asintomáticos, pacientes con AC-ATTR que no son elegibles para silenciadores TTR, o pacientes con AC-ATTR que son intolerantes o no pueden costear el precio de tafamidis⁵. Se recomienda la restricción de su uso a sujetos sin insuficiencia renal significativa (tasa de filtración glomerular estimada > 45 ml/min/1,73 m2), que no tengan evidencia de trombocitopenia, que no presenten insuficiencia cardíaca descompensada en forma aguda o requieran diuréticos a altas dosis, y que no tengan evidencia de inestabilidad renal o hemodinámica reciente. También se aconseja la suspensión de otros antiinflamatorios no esteroideos y se recomienda la administración de un inhibidor de la bomba de protones ^{5, 37, 47}. Por otro lado, los efectos adversos de un tratamiento crónico con AINE (retención hídrica e hipertensión, además de los ya mencionados) en pacientes con cardiopatía es motivo de preocupación^{2, 6}.

AG10

AG10 es un estabilizador de TTR potente y altamente selectivo que fue diseñado para imitar la mutación protectora T119M. Esta variante reduce la tasa de disociación del tetrámero de TTR más de 33 veces en comparación con el tipo wild type. Es probable que se deba a la formación de enlaces de hidrógeno entre los residuos de serina vecinos en la posición 117 de cada monómero⁷⁴.

Se realizó un estudio de fase II aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para establecer la seguridad y tolerabilidad general de AG10 y además evaluar la actividad estabilizadora de TTR (“Study of AG10 in Amyloid Cardiomyopathy”, NCT03458130). Fueron incluidos 49 adultos con diagnóstico establecido de AC-TTR (14 con ATTRv y 35 con ATTRwt) y dentro de la clase funcional II-III de NYHA. Fueron aleatorizados en proporción 1: 1: 1 a AG10 400 mg, AG10 800 mg o placebo, dos veces al día durante 28 días. La proporción de sujetos que experimentaron eventos adversos fue del 88%, 63% y 69% de los sujetos que recibieron placebo, 400 y 800 mg AG10, respectivamente. Los efectos adversos más comunes (en 4 o más pacientes de todos los grupos de tratamiento) fueron fibrilación auricular, estreñimiento, diarrea, y espasmos musculares. Se informaron 4 eventos adversos graves. Un paciente experimentó fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca congestiva, otro prestentó celulitis en las extremidades inferiores (ambos tratados con placebo) y un paciente tratado con AG10 presentó disnea atribuida a insuficiencia cardíaca que requirió hospitalización. No hubo muertes en el estudio. El grupo placebo experimentó una reducción media del 7 al 15% en la concentración de TTR en suero al día 28. Los sujetos que recibieron 400 o 800 mg de AG10 dos veces al día mostraron un aumento medio dosis dependiente de la TTR circulante del 36 al 21% (p <0,0001 vs. placebo) y del 50 al 38% (p <0,0001 vs. placebo), respectivamente. El tratamiento con AG10 restauró las concentraciones séricas de TTR dentro del rango normal en todos los sujetos independientemente del valor inicial o de la mutación, resultando en menos sujetos por debajo del rango normal en los pacientes que recibieron AG-10 en relación con el placebo (p <0,0001)⁷⁴. Se está desarrollando una fase 3 del estudio (ATTRIBUTE-CM, “Efficacy and Safety of AG10 in Subjects With Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy”, NCT03860935).

-Eliminación de los depósitos

DOXICICLINA + ACIDO BILIAR TAUROURSODESOXICÓLICO (TUDCA)

Son moléculas hidrófobas eficaces para desestabilizar y disgregar las fibras amiloides, promoviendo la reabsorción de las mismas por los macrófagos tisulares. Se demostró su capacidad para causar la desagregación completa de las fibras amiloides in vitro, generando especies moleculares no tóxicas⁶. La combinación de doxiciclina y TUDCA administrados a ratones con depósito de amiloide es más eficaz que los compuestos individuales para reducir significativamente los depósitos de TTR y los marcadores tisulares asociados^{6, 14}. Se realizaron varios estudios pequeños (entre 25 y 45 pacientes) de etiqueta abierta, prospectivos, no aleatorizados^{75, 76}. En algunos de ellos se observó estabilidad de la afectación cardíaca y de la neuropatía, aunque con resultados contradictorios. Todos los trabajos presentaron una alta tasa de abandono, sobre todo por efectos secundarios (fundamentalmente fotosensibilidad y alteraciones gastrointestinales) ^{2, 5, 6}.

PRX004

Es un anticuerpo monoclonal diseñado para unirse específicamente a los epítopos específicos de los monómeros y formas mal plegadas de TTR. De esta forma, promueve la eliminación de los depósitos activando su fagocitosis. Se encuentra en curso un estudio de fase 1, de etiqueta abierta, de dosis escalonadas de PRX004 endovenoso en pacientes con ATTR cuyos puntos finales primarios evalúan la dosis máxima tolerada de PRX004 y la cantidad de sujetos con eventos adversos emergentes del tratamiento y cambios clínicamente significativos en ECG, ecocardiogramas, telemetría cardíaca, signos vitales y evaluaciones de laboratorio. Se esperan resultados para mayo de 2021 (NCT03336580)².

MIRIDESAP + ANTICUERPOS ANTI-COMPONENTE P DEL AMILOIDE SERICO (APS)

El amiloide P sérico (APS) es una glicoproteína plasmática normal sintetizada por el hígado, que estabiliza y protege las fibrillas amiloides de la degradación proteolítica. Miridesap es una pequeña molécula que se une al APS circulante y promueve su aclaramiento hepático. En un ensayo de fase 1 que incluyó pacientes con amiloidosis sistémica se observó mejoría en la función hepática y una reducción en los depósitos de amiloide visceral a las 6 semanas. No se informaron eventos adversos cardíacos ni mejorías en la afectación cardíaca⁷⁷. Estos resultados llevaron a un estudio de fase 2 cuya intención era evaluar si los ciclos mensuales repetidos de miridesap seguidos de anticuerpos anti-SAP estaban asociados con una reducción de la carga de amiloide cardíaco y mejoría de la función cardíaca en pacientes con AC-TTR. La inscripción de pacientes se suspendió el 22 de agosto de 2018 por parte de la empresa farmacéutica por cambio del perfil riesgo/beneficio, y simultáneamente se detuvo un ensayo de fase 1. Por lo tanto, el desarrollo de la terapia con anticuerpos anti-SAP se detuvo y este enfoque ya no se evalúa⁶.

DISCUSION

La amiloidosis es una patología caracterizada por el depósito extracelular de fibras procedentes del mal plegado de proteínas inestables, lo cual produce alteración estructural y disfunción orgánica. Puede darse a nivel sistémico, afectando principalmente a los sistemas nervioso y cardiovascular; y generando insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, que puede evolucionar hacia el deterioro de fracción de eyección en etapas avanzadas.

Durante las últimas décadas, numerosas terapias se aprobaron e implementaron para la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección deteriorada, mejorando la mortalidad, la morbilidad, la calidad de vida y los costos de internaciones. Sin embargo, en lo que compete a la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección conservada, la mayoría de las innovaciones farmacéuticas fueron un fracaso. Esto se debe a que esta entidad es un grupo heterogéneo de condiciones que terminan en la misma signosintomatología y manifestaciones clínicas, por lo que no responderán igual al mismo tratamiento. Dada la variedad de entidades causantes de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada, es importante la utilización de la medicina de precisión, reconociendo a la AC, en especial la variante TTR, entre los diagnósticos diferenciales debido a los tantos tratamientos innovadores, entre los que se destaca el tafamidis.

Tafamidis demostró reducir la mortalidad por todas las causas, al igual que la tasa de hospitalizaciones relacionadas con enfermedades cardiovasculares. Además, demostró mejoría en la calidad de vida (objetivada mediante la distancia recorrida durante la prueba de 6 minutos  y la puntuación KCCQ-OS).

Si bien los fármacos silenciadores (patisiran e inotersen) fueron aprobados para el tratamiento de la polineuropatía hereditaria por amiloidosis, aún se necesitan estudios aleatorizados para la utilización de estos en pacientes con amiloidosis cardíaca. Otros tratamientos como Diflunisal están siendo estudiados, pero aún no hay evidencia suficiente para la aprobación de su uso en AC-TTR ya que los estudios realizados incluyen pocos pacientes y sus efectos adversos deben ser tenidos en cuenta. Algunas guías sugieren el uso de Diflunisal (off label) con estricta monitorización en pacientes que no son candidatos para recibir Tafamidis o no pueden costearlo.

Aunque no existen datos certeros de la prevalencia de la AC-TTR, menos aún en nuestro medio, se puede estimar el subdiagnóstico a partir del estudio de prevalencia en poblaciones seleccionadas, como ha sido descripto en pacientes con mayores de 60 años ingresados por insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada e hipertrofia ventricular izquierda; y en pacientes con estenosis aórtica severa.

Uno de los principales factores que se relaciona con la efectividad de los tratamientos modificadores de enfermedad es el diagnóstico temprano. Vemos en los ensayos realizados la exclusión de pacientes con síntomas de clase IV de la NYHA, y el aumento de internaciones de causa cardiovascular en pacientes clasificados como NYHA III al inicio del tratamiento con Tafamidis. Por este motivo es necesario implementar un algoritmo diagnóstico que permita, una vez identificadas las banderas rojas e instaurada la sospecha clínica, avanzar hacia un diagnóstico precoz y preciso. Para ello una de las primeras herramientas es el ecocardiograma, utilizando el strain longitudinal global del ventrículo izquierdo, en todo paciente con hipertrofia ventricular izquierda sin causa clara. Se debe sospechar Amiloidosis cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada e hipertrofia del VI que no presenten hipertensión arterial o la misma esté controlada (solicitar monitoreo ambulatorio de la presión arterial), así como en pacientes con estenosis aórtica aortica severa bajo gradiente-bajo flujo. En estos pacientes y en los que presenten un patrón de strain compatible se sugiere continuar con Gammagrafía, que de ser positiva (en conjunto con cadenas ligeras negativas) otorga la confirmación diagnóstica. Otra herramienta diagnóstica útil es la resonancia magnética cardíaca, sobre todo en casos de pacientes con insuficiencia cardíaca de causa no coronariana, que plantean varias alternativas diagnósticas.

Es importante destacar que, si bien el tafamidis puede incrementar la expectativa de vida ajustada calidad de vida, su costo es una limitante para su indicación. Esto se debe a que sus fabricantes son beneficiarios de incentivos regulatorios y financieros, considerando al tafamidis como un medicamento huérfano para una enfermedad rara. Si países como Estados Unidos plantean la inviabilidad económica del tratamiento con tafamidis para todos los pacientes elegibles, en países en vías de desarrollo, como es Argentina, es inviable que la aplicación de dicha terapéutica sea equitativa, entrando en conflicto con el principio ético de la justicia. Valiéndonos de las nuevas herramientas diagnósticas y la concientización creciente acerca del subdiagnóstico de la AC-TTR, es posible que en el futuro deje de considerarse como una enfermedad rara y se reduzca su valor con el objetivo de aumentar la aceptación del fármaco. Mientras tanto es probable que los onerosos requisitos de autorización previa y su alto costo sean obstáculos sustanciales para la adopción generalizada. En consecuencia, es poco probable que los beneficios sanitarios de la población proyectados con tafamidis se logren manteniendo los precios de 2019.

CONCLUSIÓN

La AC-ATTR afecta a una población creciente de pacientes que se encuentran en la práctica clínica diaria. La aparición de terapias efectivas, en particular el tafamidis, para AC-TTR probablemente se traducirá en mejor pronóstico para estos pacientes, pero para que dichas terapias sean efectivas, la identificación temprana de las personas afectadas es fundamental, ya que estadios más avanzados de la enfermedad conllevan a peor pronóstico y fracaso en el tratamiento.

El advenimiento de las técnicas de imagenología no invasivas contemporáneas, brinda las herramientas necesarias para facilitar el diagnóstico precoz de AC-ATTR sin recurrir a la biopsia endomiocárdica.

Siendo una patología de repercusión sistémica, cabe destacar la importancia del trabajo interdisciplinario; sobre todo en el caso de ATTRv, cuyo diagnóstico cobra relevancia para la pesquisa en el grupo familiar.

Es necesario realizar más estudios aleatorizados para definir la selección de pacientes en quiénes utilizar tafamidis, también es necesario la realización de estudios costo/beneficio en nuestra población, ya que el actual valor de la droga limita su utilización a nivel poblacional, siendo un requisito para su uso en forma general la disminución del costo del fármaco.

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TABLAS Y FIGURAS

Fig 1. Producción de transtiretina y targets de las distintas terapias.

Kittleson MM, Maurer MS, Ambardekar AV, Bullock-Palmer RP, Chang PP, Eisen HJ, et al. Cardiac Amyloidosis: Evolving Diagnosis and Management. Circulation. 2020; 141.

Fig 2. Relación entre el genotipo y fenotipo de la AC-TTRv.

Rapezzi C, Lorenzini M, Longhi S, Milandri A, Gagliardi C, Bartolomei I, et al. Cardiac amyloidosis: the great pretender. Heart Fail Rev. 2015; 20:117–124.

Fig 3.

Kittleson MM, Maurer MS, Ambardekar AV, Bullock-Palmer RP, Chang PP, Eisen HJ, et al. Cardiac Amyloidosis: Evolving Diagnosis and Management. Circulation. 2020; 141.

Fig 4

Ruberg FL, Grogan M, Hanna M, Kelly JW, Maurer MS. Transthyretin amyloid cardiomyopathy: JACC state-ofthe-art review. J Am Coll Cardiol. 2019;73(22):2872– 91

Fig 5. Algoritmo diagnóstico.

-Griffin JM, Maurer MS. Transthyretin cardiac amyloidosis: A treatable form of heart failure with a preserved ejection fraction. Trends in Cardiovascular Medicine. 2019; 19: 30166-5.

– Kittleson MM, Maurer MS, Ambardekar AV, Bullock-Palmer RP, Chang PP, Eisen HJ, et al. Cardiac Amyloidosis: Evolving Diagnosis and Management. Circulation. 2020; 141.

Fig 6. Algoritmo propuesto para el manejo de pacientes con EA severa sintomática y AC.

Ternacle J, Krapf L, Mohty D, Magne J, Nguyen A, Galat A, et al. Aortic Stenosis and Cardiac Amyloidosis: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2019;74(21):2638-2651.

Fig 7.

Kittleson MM, Maurer MS, Ambardekar AV, Bullock-Palmer RP, Chang PP, Eisen HJ, et al. Cardiac Amyloidosis: Evolving Diagnosis and Management. Circulation. 2020; 141.

Tabla 1. Tipos de Amiloidosis

Modificada de: García-Pavía P, Tomé-Esteban MT, Rapezzi C. Amiloidosis. También una enfermedad del Corazón. Rev Esp Cardiol. 2011; 64:797-808.

Tabla 2. Evidencia acerca de los agentes modificadores de enfermedad.

Modificada de: Emdin M, Aimo A, Rapezzi C, Fontana M, Perfetto F, Seferovic PM, et al. Treatment of cardiac transthyretin amyloidosis: an update. European Heart Journal (2019) 40, 3699–3706.

AGRADECIMIENTOS

A mi ex jefe de residentes, quien me transmitió el interés por la amiloidosis cardiaca. A mi actual jefe de residentes, quien nunca duda en aportar en mi formación y esta monografía no fue la excepción. A la cardióloga especialista en amiloidosis, quien me donó tiempo conocimiento, tanto de la patología como del armado de una monografía. A los coordinadores de la unidad coronaria, que continuamente nos alientan a buscar diagnósticos alternativos. A mis compañeros de año de la residencia, ya que sin ellos no hubiera llegado hasta acá. Y como siempre, a mi familia, quienes brindan soporte tanto desde lo operativo como en lo emocional.