Dr. Hernán C. Doval
INTRODUCCIÓN
La actualización publicada el 12 de noviembre de 2013 de la “Guía de tratamiento del colesterol para reducir el riesgo cardiovascular ateroesclerótico en adultos” por la Fuerza de Tareas del American College of Cardiology/American Heart Association (ACC-AHA) representa la primera revisión mayor de la guía desde que el National Cholesterol Education Program presentó el programa del Adult Treatment Panel III (ATP III) en el año 2002.
La guía actual representa un cambio sustancial y un giro “copernicano” con respecto a las recomendaciones previas las cuales, hasta esta última revisión, promocionaban metas específicas en los niveles de colesterol LDL que dependían del nivel de riesgo de los pacientes. La nueva guía descansa, sobre todo, en los ensayos clínicos randomizados que se realizaron con dosis fijas de los llamados inhibidores de la 3-hidroxi-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductasa, conocidos como “estatinas”, en aquellas poblaciones de pacientes que estaban en riesgo de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (definida como infarto de miocardio no fatal, muerte debida a enfermedad cardíaca coronaria, o accidente cerebrovascular(ACV) no fatal o fatal).
La innovación genuina de esta nueva guía reside no en los métodos, sino en las 3 preguntas críticas que se formulan y para las cuales se buscó las evidencias específicas. Esto fue de suma importancia, ya que las preguntas propuestas por la fuerza de tareas del ACC/AHA permitió que la guía actual escapara de los viejos esquemas y, así, mover en nuevas direcciones las pesadas placas tectónicas de los dogmas previos no probados.
Al utilizar el método basado en la evidencia, los miembros del comité expusieron a revisión sistemática diferentes preguntas críticas: a) en las preguntas críticas 1 y 2 ¿cuál es la evidencia para una “meta” de tratamiento óptimo del colesterol LDL y HDL, tanto para prevención secundaria como primaria? y b) en la pregunta 3, ¿cuáles son los perfiles de riesgo-beneficio del tratamiento de drogas específicas para bajar el colesterol, tanto para prevención primaria como secundaria?.
FUNDAMENTOS
Como fundamentos, la fuerza de tareas utilizó los ensayos clínicos publicados y los diferentes meta-análisis disponibles, fundamentalmente los dos últimos: el meta-análisis a nivel individual del Cholesterol Treatment Trialist (CTT) de 2012 de prevención primaria y secundaria con 174.149 participantes y el reciente meta-análisis Cochrane de 2013 de prevención primaria con 56.934 participantes.
Para las preguntas relacionadas con las metas del tratamiento la fuerza de tareas reconoce que, aunque está avalada en una extrapolación de los estudios de observación, no identificó evidencias científicas que apoyen la titulación a metas específicas de tratamiento ya sea para el colesterol LDL En todos los ensayos clínicos se administraron a los pacientes diferentes estatinas a “dosis fijas” y los eventos cardiovasculares fueron comparados con los pacientes control. Con ausencia de evidencia en los ensayos clínicos, las metas de tratamiento que caracterizaron las primeras tres publicaciones de los paneles ATP fueron abandonadas. Ahora la nueva guía alienta las mediciones de seguimiento del colesterol LDL solamente como medio para valorar la adherencia a la medicación, pero no como método para monitorizar el progreso del tratamiento hacía alguna meta específica de colesterol LDL.
Se reconoce la adherencia a una estatina a dosis específica dividiendo los pacientes en tres grupos sobre la base del descenso esperado promedio del colesterol LDL con estatinas de “alta intensidad” (≥50%), “moderada intensidad” (30% a <50%) y “baja intensidad” (<30%). (Tabla 1)
Tabla 1. Recomendación de estatinas según descenso del colesterol LDL.
En negrita dosis evaluada en los ensayos clínicos randomizados (ECR); en itálica dosis aprobada por la FDA (EE UU), pero no probada en ECR.
La pregunta crítica acerca de la eficacia y seguridad de las diferentes drogas es cuidadosamente interpretada en término de estimaciones empíricas de la eficacia y seguridad de cada droga en particular, enfocada en los ensayos clínicos y meta-análisis con puntos finales mayores, tales como eventos coronarios y ACV. Utilizando este criterio, el tratamiento de primera línea es la terapia con estatinas.
En el nuevo meta-análisis Cochrane de 2013 que incluyó 18 ensayos clínicos de prevención primaria y 56.934 participantes, los autores comunican que las estatinas reducen significativamente la mortalidad por todas las causas (-14%), enfermedad cardiovascular fatal y no fatal (-22%), enfermedad cardíaca coronaria (-27%), ACV (-22%) y la necesidad de revascularización coronaria (-38%). Estos beneficios en la reducción de riesgos ocurrieron en ausencia de cualquier riesgo aumentado de cáncer, mialgia, rabdomiolisis, elevación de enzimas hepáticas, disfunción renal o artritis. Y lo que es aun más importante, los participantes tratados con estatinas no discontinuaron el tratamiento más que el grupo placebo (12% en ambos grupos). Esto significa que los efectos adversos fueron realmente similares en ambos grupos (estatinas y placebo) y no un artefacto porque aquellos con efectos adversos hubieran discontinuado más las estatinas. Recientemente, se ha reportado un leve incremento del riesgo de diabetes en 1 de 2 ensayos clínicos (RR 1,18; IC 95% 1.01-1.39).
La mediana de eventos cardiovasculares del grupo control fue de 15% a 10 años, con Número Necesario a Tratar a 5 años (NNT5) de 49.6
El meta-análisis a nivel individual del Cholesterol Treatment Trialist (CTT) de 2012 con 27 ensayos clínicos de prevención primaria y secundaria y 174.149 participantes confirmó la reducción significativa de riesgo de eventos vasculares mayores (-21%), tanto como de la mortalidad total (-12%) con la terapia con estatinas independientemente de la edad, género, colesterol LDL basal o enfermedad vascular previa.
Una observación importante es que se encontró una mayor reducción en el riesgo relativo de los eventos vasculares mayores (que incluye la revascularización) en aquellos con riesgo < 10% que en aquellos con riesgo >10% a los 5 años.
No se observó un incremento de la incidencia ni de la mortalidad por cáncer a cualquier nivel de riesgo de eventos vasculares mayores.5
El único efecto colateral asociado a las estatinas es el ligero exceso de diabetes, pero está poco claro si tiene alguna implicancia clínica a largo plazo. En un análisis secundario del ensayo clínico JÚPITER, se observó que la diabetes de reciente comienzo se diagnosticó, en promedio, 6 semanas antes en el grupo tratado con rosuvastatina (20 mg) que en el grupo placebo y estaba limitada a aquellos pacientes con factores de riesgo para diabetes. En el grupo tratado con rosuvastatina se evitaban 2.5 eventos cardiovasculares o muertes por cada caso de exceso de diabetes.
Los ensayos clínicos que evaluaron otras drogas para el tratamiento primario del colesterol LDL como: fibratos, niacinas, secuestradores de ácidos biliares, ezetimibe y ácidos grasos omega-3 mostraron, en general, ausencia de evidencias consistentes o convincentes en relación a la disminución de eventos cardiovasculares mayores. Por lo tanto la nueva guía no considera indicada la utilización de otras drogas hipolipemiantes, ya sea como única droga o asociada a las estatinas.
APLICACIÓN PRÁCTICA
La nueva guía recomienda, a toda persona >21 años, hábitos de estilo de vida saludables, que son el fundamento de la prevención de la enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (dieta, ejercicio y abstención del cigarrillo). En individuos que no están recibiendo drogas para descender el colesterol, ni presentan enfermedad cardiovascular o diabetes, pide calcular la estimación del riesgo de enfermedad cardiovascular a 10 años cada 4 a 6 años.
En las personas >21 años de edad que no tengan insuficiencia cardíaca (NYHA Clase Funcional II, III o IV) o enfermedad renal terminal en hemodiálisis, se debe realizar el screening de los factores de riesgo y medir el colesterol LDL.
La guía no hace recomendación respecto a la iniciación o continuación de la terapia con estatinas en los 2 grupos específicos de pacientes que presentan insuficiencia cardíaca o están en hemodiálisis, ya que ninguno de los 4 ECR disponibles demuestran un claro beneficio para estos pacientes.
La guía divide en 4 grupos a los pacientes que se les debe indicar estatinas:
1. Enfermedad cardiovascular ateroesclerótica clínica
Hombres y mujeres con enfermedad cardiovascular ateroesclerótica clínica (definida como síndromes coronarios agudos, historia de infarto de miocardio, angina de pecho estable e inestable, revascularización coronaria, ACV o accidente isquémico transitorio (AIT), enfermedad arterial periférica o revascularización), son pacientes de alto riesgo para recurrencia de eventos o muerte por enfermedad cardiovascular ateroesclerótica y existe un extenso cuerpo de evidencia que demuestra que la terapia con estatinas de “alta intensidad” (Tabla 1) reduce los eventos cardiovasculares más aun que la terapia con estatina de “moderada intensidad”. (Figura 1)
Se debe iniciar régimen de “alta intensidad” (atorvastatina 80 mg o rosuvastatina 20 mg) en los adultos ≤75 años vírgenes de tratamiento o bien aumentar la dosis en aquellos que ya venían recibiendo dosis más bajas. Aunque la atorvastatina 40 mg puede llegar a reducir el colesterol LDL≥50%, esta dosis se utilizó solamente en un estudio cuando no toleraban la dosis de 80 mg. Está aprobada para su utilización (FDA) la dosis de 40 mg de rosuvastatina y debería utilizarse en aquellos pacientes que no consiguen una disminución ≥50% del colesterol LDL con 20 mg.
Se cambió el “control” de las metas de seguimiento del colesterol LDL, por el “control” para el reconocimiento de la adherencia a las estatinas observando si se cumple el descenso del colesterol LDL≥50%.
La guía hace una recomendación contraria a la medición rutinaria de la CPK en el paciente tratado con estatinas. El procedimiento queda reservado solamente para aquellos pacientes que presenten síntomas musculares (preguntar por debilidad o fatiga, dolor, rigidez, calambres y en caso de duda, hacer la prueba de suspender y reiniciar).
La guía recomienda tener una medición inicial de alanina aminotransferasa(ALT), enfoque tomado de los ECR. Si la ALT es normal, no es necesario el monitoreo hepático y solo debe medirse la función hepática si existen síntomas sugestivos de hepatotoxicidad (fatiga o debilidad inusual, pérdida de apetito, dolor abdominal, orinas oscuras o tinte amarillento en piel y esclerótica).
Aquellos pacientes que desarrollen diabetes durante la terapia con estatinas deben adherir a una dieta sana, mantener un peso corporal saludable, comprometerse a realizar actividad física, abandonar el tabaco y continuar con la terapia con estatina para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Es razonable utilizar dosis de intensidad moderada en las personas >75 años y no utilizarlas en mujeres en edad fértil, a menos que utilicen un método anticonceptivo efectivo y durante la lactancia.
2. Prevención primaria en adultos ≥21 años con colesterol LDL ≥190 mg/dL
La guía reconoce que los adultos ≥21 años con severa elevación primaria del colesterol LDL(≥190 mg/dl) tienen una alta probabilidad de desarrollar eventos cardiovasculares durante toda su vida, debido a que por razones genéticas están expuestos desde el nacimiento a niveles marcadamente elevados de colesterol LDL. De tal forma que, a partir de los 21 años, estos individuos deberían recibir estatinas, si ya no habían sido diagnosticados y tratados antes de esa edad.
También parece razonable, aunque sin ECR que avalen esta conducta, utilizar estatinas de alta intensidad para lograr al menos ≥50% de reducción del colesterol LDL. Además la máxima dosis de estatina tolerada, en ocasiones, puede no ser la adecuada para disminuir lo suficiente el colesterol LDL y los eventos cardiovasculares; por lo cual pueden ser necesarios otros hipolipemiantes distintos de las estatinas. (Figura 1).
3. Prevención primaria en individuos con diabetes y edad entre 40 a 75 años
En pacientes con diabetes mellitus (tipo 1 o 2) entre 40 a 75 años y colesterol LDL entre 70-189 mg/dl, si el riesgo estimado de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica es ≥7.5% a 10 años, la guía recomienda un régimen de alta intensidad considerando que presentan mayor riesgo de eventos cardiovasculares a lo largo de toda su vida y que una vez iniciada la enfermedad cardiovascular clínica poseen mayor morbimortalidad. La guía recomienda preferentemente estatina de alta-intensidad, a pesar que el alto nivel de evidencia solo apoya la utilización de estatina de moderada intensidad, ya que no se realizaron ECR de alta intensidad de estatinas en prevención primaria de pacientes diabéticos.
En personas con diabetes de 75 años, la terapia con estatina debe ser individualizada considerando los beneficios en la reducción de eventos cardiovasculares, los efectos adversos potenciales, las interacciones con otros fármacos y la preferencia del paciente. (Figura 1)
4. Prevención primaria en individuos sin enfermedad cardiovascular clínica ni diabetes y edad entre 40 a 75 años
En individuos entre 40 -75 años con colesterol LDL entre 70-189mg/dl, sin enfermedad cardiovascular o diabetes el inicio del tratamiento con estatinas se debe basar en el riesgo a 10 años de enfermedad cardiovascular independientemente del género, raza o etnia.
Si el riesgo es ≥7.5% a 10 años se recomienda iniciar un régimen de moderada a alta intensidad.
Si el riesgo se encuentra entre 5-7.5%/10 años se debería considerar la posibilidad de iniciar tratamiento teniendo en cuenta otros factores asociados. (Figura 1).
Ridker y Cook comentan al respecto: “Otra preocupación para los clínicos es si el nuevo algoritmo de predicción creado por la ACC/AHA evalúa correctamente los valores de riesgo vascular”, prosigue “… Calculamos que el riesgo predicho a 10 años de los mismos eventos ateroescleróticos utilizados en el nuevo algoritmo de predicción del ACC/AHA y comparamos estas estimaciones con la frecuencia de eventos observados en tres cohortes de prevención primaria de gran escala, el Women´s Health Study, el Physicians´ Health Study y el Women´s Heath Initiative Observational Study.
… el nuevo algoritmo de predicción de riesgo del ACC/AHA sistemáticamente sobreestima los riesgos observados por 75-150%, groseramente doblando el riesgo real observado.”
En un comentario de Muntner y col. ofrecen 4 posibles explicaciones a la aparente sobreestimación de riesgo de ECV por la nueva ecuación:
Primero, los estudios usados para desarrollar la ecuación de riesgo incluyeron “una vigilancia activa” y evitaron la pérdida de eventos, como la observada en las cohorte utilizadas por Ridker para validar la ecuación de riesgo. Segundo, la proporción de adultos que toman estatinas se triplicó en los últimos 12 años y las cohortes más nuevas incorporan ese sesgo a la baja de eventos. Tercero, se ha incrementado la utilización de intervenciones coronarias percutáneas en los EE UU y esto podría subestimar los eventos cardiovasculares en las cohortes contemporáneas. Y cuarto, los estudios de validación propuestos tienen períodos cortos de seguimiento, lo cual limitó el número de eventos.
En la respuesta a estos comentarios, Cook y Ridker incluyen otra explicación plausible para la discrepancia de eventos de ECV: la posibilidad que las cohortes de profesionales de la salud (WHS y PHS) fueran más sanas que las muestras de la población general. Si bien aceptan las posibles explicaciones creen que no pueden explicar toda la sobreestimación y para ellos persistirá la controversia hasta que se valide externamente y concluyen: “Los problemas con el cálculo de riesgo no deberían distraer a los médicos de implementar este vasto e importante mensaje.”
Psaty y Weiss afirman que mientras el puntaje de riesgo del ATP III de 2004 permitió identificar al 31.9% de pacientes evaluados como elegibles para el tratamiento con estatinas debido a un riesgo de enfermedad cardiovascular a 10 años ≥10%, la nueva herramienta de valoración de riesgo identifica como elegibles al 32.9%.Los 2 grupos se solapan en un 75%.Una novedad, para los 3 grupos de prevención primaria, las nuevas recomendaciones llaman a discutir los riesgos, beneficios y preferencia con el paciente antes de comenzar la terapia.4
CONCLUSIONES
Esta nueva guía alienta a los que pensamos que lo importante es bajar el riesgo de eventos cardiovasculares con el tratamiento con estatinas a las dosis máximas probadas y no utilizar el sustituto de conocer los niveles de colesterol LDL para indicar el tratamiento o perseguir una meta ilusoria.
Coincido con Krumholz y Hines cuando afirman: “Por último, la nueva guía es digna de admiración. Es notable que un grupo de expertos, impregnados en el dogma de las metas de tratamiento del colesterol, pueda desapasionadamente evaluar la evidencia y alcanzar una conclusión que fue la salida valiente y sabia de la práctica actual. Aun necesitamos resolver el mejor puntaje de riesgo a utilizar y en cuáles poblaciones… .. Sin embargo, los avances de esta guía deberían ser reconocidos… Probablemente tomará algún tiempo antes que estos nuevos conceptos puedan ser completamente entendidos e incorporados a la práctica… Los pacientes serán los beneficiarios cuando traslademos estos conceptos a una nueva práctica conveniente.”
Esperamos que así sea.
Hernán C. Doval
Bibliografía
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