Comentario del artículo:
Dutta SR, Singh P, Malik KU. Ovariectomy Via 12/15-lipoxygenase Augments Angiotensin II-Induced Hypertension and Its Pathogenesis in Female Mice. Hypertension 2023; doi: 10.1161/HIPERTENSIONAHA. 122.20836.
La hipertensión es el factor de riesgo más importante para cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular y enfermedad renal en mujeres postmenopáusicas. En concordancia con lo observado en la clínica, en modelos de investigación básica de hipertensión arterial (como las ratas espontáneamente hipertensas SHR y las ratas Dahl sensibles a la sal) se ha demostrado que la ovariectomía empeora la hipertensión arterial, mientras que el tratamiento con 17β-estradiol (E2) la mejora. Por su parte, la angiotensina II, a través de la activación de la fosfolipasa citosólica del grupo IV A2α, libera ácido araquidónico (AA) de los fosfolípidos tisulares que son metabolizados por 12/15-lipoxigenasa (ALOX15). ALOX15 se expresa en varias células, incluidos los macrófagos peritoneales y alveolares, células dendríticas, eosinófilos, células epiteliales de las vías respiratorias, células renales y células vasculares, y se ha implicado en la aterosclerosis, diabetes, cáncer e hipertensión, junto con sus dos metabolitos derivados de AA: 12(S)-hidroxieicosatetraenoico (HETE) y 15(S)-HETE. Dados estos antecedentes, el objetivo del presente trabajo fue demostrar la hipótesis que la ovariectomía en ratones hembra incrementa los efectos angiotensinérgicos de inducción de hipertensión arterial, al igual que los cambios fisiopatológicos renales a través de la activación de ALOX15.
Para ello, se infundió angiotensina II (700 ng/kg/min) por vía subcutánea mediante bombas osmóticas durante 2 semanas en ratones hembra de tipo salvaje y knockout para el gen Alox15 (ALOX15KO). Se determinó presión arterial sistólica mediante el método indirecto de la cola, presión arterial media mediante radiotelemetría, hipertrofia renal mediante el índice peso renal total/peso corporal, fibrosis mediante la tinción tricrómica de Masson (para detectar depósito de colágeno renal, daño oxidativo mediante la cuantificación de 2-hidroxietidio (especie reactiva de oxígeno: ERO), e inflamación renal mediante la determinación del número de células CD68+ (indicador de infiltración de monocitos/macrófagos). Se consideró estadísticamente significativo un valor p<0,05 y el número de animales fue de 6 a 10 por grupo experimental.
La angiotensina II aumentó la presión arterial, deterioró la función autonómica y aumentó la producción de especies reactivas de oxígeno renales y el nivel plasmático de 12(S)-HETE pero no 15(S)-HETE, sin alterar la función renal en ratones intactos de tipo salvaje. En ratones de tipo salvaje ovariectomizados con disminución de los niveles plasmáticos de 17β-estradiol, estos efectos fueron más marcados. Además, la angiotensina II también aumentó los niveles renales de ARN mensajero de alox15, la concentración urinaria de 12(S)-HETE, la ingesta de agua, la diuresis, la excreción urinaria de vasopresina (pro-segmento: copeptina) y la relación proteína/creatinina, mientras que disminuyó la osmolalidad y causó hipertrofia renal, fibrosis e inflamación. Estos los efectos de angiotensina II se atenuaron en ratones ALOX15KO.
Los resultados de este estudio se resumen en la siguiente Tabla.
La hipertensión es el factor de riesgo más importante para cardiopatía isquémica, accidente cerebrovascular y enfermedad renal en mujeres postmenopáusicas. En concordancia con lo observado en la clínica, en modelos de investigación básica de hipertensión arterial (como las ratas espontáneamente hipertensas SHR y las ratas Dahl sensibles a la sal) se ha demostrado que la ovariectomía empeora la hipertensión arterial, mientras que el tratamiento con 17β-estradiol (E2) la mejora. Por su parte, la angiotensina II, a través de la activación de la fosfolipasa citosólica del grupo IV A2α, libera ácido araquidónico (AA) de los fosfolípidos tisulares que son metabolizados por 12/15-lipoxigenasa (ALOX15). ALOX15 se expresa en varias células, incluidos los macrófagos peritoneales y alveolares, células dendríticas, eosinófilos, células epiteliales de las vías respiratorias, células renales y células vasculares, y se ha implicado en la aterosclerosis, diabetes, cáncer e hipertensión, junto con sus dos metabolitos derivados de AA: 12(S)-hidroxieicosatetraenoico (HETE) y 15(S)-HETE. Dados estos antecedentes, el objetivo del presente trabajo fue demostrar la hipótesis que la ovariectomía en ratones hembra incrementa los efectos angiotensinérgicos de inducción de hipertensión arterial, al igual que los cambios fisiopatológicos renales a través de la activación de ALOX15.
Para ello, se infundió angiotensina II (700 ng/kg/min) por vía subcutánea mediante bombas osmóticas durante 2 semanas en ratones hembra de tipo salvaje y knockout para el gen Alox15 (ALOX15KO). Se determinó presión arterial sistólica mediante el método indirecto de la cola, presión arterial media mediante radiotelemetría, hipertrofia renal mediante el índice peso renal total/peso corporal, fibrosis mediante la tinción tricrómica de Masson (para detectar depósito de colágeno renal, daño oxidativo mediante la cuantificación de 2-hidroxietidio (especie reactiva de oxígeno: ERO), e inflamación renal mediante la determinación del número de células CD68+ (indicador de infiltración de monocitos/macrófagos). Se consideró estadísticamente significativo un valor p<0,05 y el número de animales fue de 6 a 10 por grupo experimental.
La angiotensina II aumentó la presión arterial, deterioró la función autonómica y aumentó la producción de especies reactivas de oxígeno renales y el nivel plasmático de 12(S)-HETE pero no 15(S)-HETE, sin alterar la función renal en ratones intactos de tipo salvaje. En ratones de tipo salvaje ovariectomizados con disminución de los niveles plasmáticos de 17β-estradiol, estos efectos fueron más marcados. Además, la angiotensina II también aumentó los niveles renales de ARN mensajero de alox15, la concentración urinaria de 12(S)-HETE, la ingesta de agua, la diuresis, la excreción urinaria de vasopresina (pro-segmento: copeptina) y la relación proteína/creatinina, mientras que disminuyó la osmolalidad y causó hipertrofia renal, fibrosis e inflamación. Estos los efectos de angiotensina II se atenuaron en ratones ALOX15KO.
Los resultados de este estudio se resumen en la siguiente Tabla.
Referencias: ALOX15KO: ratón knockout para ALOX15; alox15: 12/15-lipoxigenasa; ANG II: angiotensina II; PAS: presión arterial sistólica; PAM: presión arterial media; E2: 17β-estradiol; 12(S)-HETE: 12(S)-hidroxieicosatetraenoico; ARNm: ARN mensajero; π/Cr: cociente proteína/creatinina; PR/PC: índice peso renal total/peso corporal; ERO: especies reactivas de oxígeno; CD: cluster de diferenciación celular; il6: interleuquina-6; il10: interleuquina-10.
En conclusión, estos datos sugieren que el 17β-estradiol protege contra la hipertensión inducida por angiotensina II y la patogenia en ratones hembra, probablemente a través de la inhibición de la producción (por parte de ALOX15) del 12(S)-HETE derivado del AA. Por lo tanto, los inhibidores selectivos de ALOX15 o los antagonistas de los receptores 12(S)-HETE podrían ser útiles para tratar la hipertensión y su patogenia en mujeres posmenopáusicas, hipoestrogénicas o con insuficiencia ovárica.
