Hipertensión arterial, Neurodegeneración y Deterioro Cognitivo.

Comentario realizado por la Dra. Adriana Toledo, médica cardióloga, sobre el artículo “Hipertensión Arterial, neurodegeneración y deterioro cognitivo”, de los autores Pacholko Anthony, Constantino de lacola. 

El artículo original fue editado por Hypertension. 2024; 81:991-1007. 

Comentario: 

El artículo se centra en los recientes avances en la Hipertensión arterial (HTA) y el Deterioro cognitivo, evaluando los hallazgos clínicos y básicos sobre el vínculo entre la disfunción neurovascular y la patogénesis de la neurodegeneración y las futuras direcciones de investigación en cuanto al tratamiento y la prevención.

La Presión arterial (PA) elevada contribuye significativamente al deterioro cognitivo a lo largo de la vida. Entre 1940 y 1960 se inició la investigación de esta correlación con Kety y Schmidt, mediante un método para medir el flujo sanguíneo cerebral llevando al descubrimiento de que el aumento de la resistencia cerebrovascular aumenta en los hipertensos y se correlaciona con la retinopatía hipertensiva. Posteriormente Wilkie y EIsdorfer en 1971 proporciono la evidencia inicial que asocio la elevación de la PA con un empeoramiento de la cognición. ¹

Actualmente se ha puesto énfasis en la identificación de biomarcadores tempranos del daño cerebral inducidos por la hipertension (HTA) y delimitando tractos de sustancia blancas y las regiones del cerebro afectadas. Enfocando así, nuevos objetivos terapéuticos.¹

Hipertensión y el deterioro cerebrovascular 

Para comprender como la HTA altera la estructura cerebrovascular, hay que tener en claro las interacciones entre los vasos cerebrales y los elementos neurales que son determinantes cruciales del Flujo sanguíneo cerebral. Las asociaciones estructurales y funcionales entre las células vasculares, la glía y las neuronas, denominadas unidad neurovascular, regulan el mantenimiento de la barrera hematoencefálica (BHE) y el ajuste de la perfusión cerebral. Acorde con las demandas metabólicas locales. Debido a la especificidad segmentaria de estas interacciones neurovasculares, el concepto de unidad neurovascular se ha ampliado recientemente para incluir grandes vasos extra cerebrales e intracerebrales, así como vasos meníngeos y linfáticos (el Neurovasculoma).⁴

En la HTA hay una disminución de la distensibilidad vascular, provocando una elevación de la presión del pulso, desencadenando respuestas de remodelación adaptativa en todo el árbol cerebrovascular en un intento por preservar los vasos sanguíneos. Esta Remodelación se da por la convergencia del estrés hemodinámico, disfunción endotelial, infiltración inmune e inflamación, así como las acciones de mediadores superpuestos como las citoquinas, Angiotensina II, endotelina y el estrés oxidativo.^{2, 3,4}

Hipertensión y función cerebrovascular

A continuación, se mencionarán todos los mecanismos y factores alterados del flujo sanguíneo cerebral (FSC) relacionados con la PA  y que conllevan al deterioro cognitivo.

A nivel celular, la autorregulación del FSC depende de la capacidad de las células del musculo liso para contraerse o dilatarse dependiendo de la presión intravascular (respuesta miogena).⁵Esta autorregulación en animales evidencio que la HTA desplaza la curva autorreguladora estática hacia la derecha, lo que nos indica que es más susceptible a las reducciones de PA. Por otro lado en humanos indica que esta autorregulación estática y dinámica se mantiene en los hipertensos, pero en la hipertensión maligna falla este mecanismo.⁶El único obstáculo en las investigaciones de este mecanismo ha sido la evaluación del límite inferior de la autorregulación estática, en contexto de reducir la PA.⁶

Otro encargado a denotar son los pericitos, en los modelos de ratón se observó una deficiencia de pericitos que muestran deterioro de la Barrera hematoencefálica y regulación del flujo cerebral.^{7, 8,9}

El acoplamiento neurovascular, se encuentra impulsado por mediadores difusibles como el óxido nítrico, prostanoides, adenosina e iones y los mecanismos vasculares intrínsecos específicos de cada segmento.⁹Si bien son escasos los estudios en humanos se observó que en los pacientes hipertensos no tratados, el aumento de PA se asoció con cambios regionales del Flujo sanguíneo cerebral durante las tareas cognitivas y a los estímulos visuales de la retina lo que apoya la hiperemia funcional alterada en los hipertensos y mayor susceptibilidad a la insuficiencia vascular.⁹   Esta Disfunción neurovascular, que se entiende como la alteración de la hiperemia funcional y la vasodilatación endotelial, es aquella que actúa con varias moléculas  como la Angiotensina II, la interleucina 17, la microglía, el estrés oxidativo y las células T. Y dentro de los modelos mejor conocidos de hipertensión implica el uso de dosis presoras de Angiotensina II que provocan un aumento brusco de Presión Arterial.⁵

Como último mecanismo las células endoteliales cerebrovasculares regulan el tono vasomotor mediante la liberación de Óxido nítrico y como ya se sabe la disfunción endotelial en las arterias periféricas precede la elevación de la PA y aunque no es factible la evaluación directa de la función endotelial cerebral en humanos, se ha recolectado en pacientes post mortem con Alzheimer muestras arteriolares con respuestas vasodilatadoras disminuidas. Por lo cual la disfunción endotelial se asocia con microhemorragias cerebrales y lesiones de sustancias blancas implicadas en el deterioro cognitivo ^6,10

Hipertensión y Deterioro Cognitivo

La HTA afecta la función ejecutiva, la velocidad motora y la atención claramente asociados al deterioro vascular, así como también la memoria, correspondiendo más al deterioro cognitivo relacionado con el Alzheimer.^{9, 11}

En la Universidad de Rabdoud en NIjmegen se evaluó por medio de resonancia magnética la gravedad y progresión de la enfermedad vascular con la demencia. ¹⁰ Esta progresión de enfermedad vascular se asoció con factores de riesgo vascular como la HTA. En apoyo a esto se relacionó un metaanálisis del genoma  que sugirió una posición caudal del volumen  de lesión de sustancia blanca con la PA predicha genéticamente.⁹ A nivel de la sustancia blanca la perdida de la integridad por la hipertensión afecta la cognición como las funciones ejecutivas, velocidad de procesamiento y memoria mostrado en diferentes estudios genéticos y de imágenes ¹¹

Hipertensión y Alzheimer

En la enfermedad de Alzheimer siendo ésta puramente neurodegenerativa, se ha encontrado implicación en patologías vasculares, y se ha evidenciado aterosclerosis intracraneal elevada como también numerosas alteraciones microvasculares. El Estudio Riesgo de Aterosclerosis en las Comunidades (ARIC)  mostro que múltiples biomarcadores plasmáticos como el beta amiloide (Aβ), tau181 fosforilada (p-tau181), luz de neurofilamento (NFL) y proteína ácida fibrilar glial (GFAP) se asocian con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, mortalidad por insuficiencia cardíaca y enfermedad renal, incluso en personas sin enfermedad cardiovascular o renal. Y el estudio de Rotterdam asocio de la carga amiloide con la hipertensión 7 años después del seguimiento de los pacientes.^12,13

En cuanto la proteína tau esta es detectada con gran precisión en casos de demencia y ha sido validada por estudios neuropatológicos.  La p-tau 217 plasmática medida por primera vez junto a técnicas de imagen fue importante en la etapa preclínica de Alzheimer pudiendo predecir la formación de ovillos neurofibrilares. En el estudio de Framingham se mostró que el aumento de pulsatilidad secundario a la rigidez aortica se correlaciono con la carga de tau en pacientes sin demencia y la variabilidad de la PA mostro una asociación con la Tau fosforilada en pacientes mayores en una iniciativa de  Neuroimágenes en pacientes con Alzheimer. ^14,15,16

Por lo tanto, la HTA contribuye al Alzheimer por inducción de la amiloidogenesis basándose principalmente en estudios en animales y el aclaramiento de amiloide/tau como posible mecanismo. La hipertensión aumenta la acumulación de b amiloide por un mayor procesamiento de la proteína precursora de amiloide por parte de las enzimas secretasas y la fosforilación de tau como consecuencia de las reducciones de la biodisponibilidad endotelial de óxido nítrico y consiguiente activación de la ciclina.¹⁷

Intervenciones Terapéuticas.

Una investigación post mortem reciente de muestras tomadas de cuatro cohortes de nacimiento distintas encontró que la incidencia de demencia disminuyó con el tiempo al mismo tiempo que la aterosclerosis y arterioesclerosis.¹⁸La dramática reducción fue posiblemente debido a un mejor control de los factores de riesgo vascular, incluida la HTA, pudiendo haber contribuido a la disminución de la incidencia de demencia.¹⁹

Los datos de los ensayos clínicos son comparativamente contradictorio la actualización más reciente de la Revisión Cochrane encontró que el tratamiento farmacológico de la HTA en pacientes sin enfermedad cerebrovascular previa proporciona sólo evidencia de baja certeza para la prevención de la aparición de la demencia y el deterioro cognitivo, y colocaron la duración insuficiente del estudio como un probable factor de confusión. Por el contrario, un metaanálisis reciente de 12 ensayos clínicos importantes, incluido el estudio SBP Intervention Trial-Memory and Cognition in Decreased Hypertension (SPRINT-MIND), publicado recientemente, informó una asociación significativa entre el control de la PA y un menor riesgo de demencia o deterioro cognitivo.^20,21,22

Curiosamente, los regímenes intensivos para reducir la PA pueden ofrecer un mayor beneficio en comparación con la terapia estándar. Los hallazgos recientes de análisis secundarios del conjunto de datos SPRINT-MIND indican una disminución del riesgo de deterioro cognitivo, ^23,24 desarrollo de lesiones de la sustancia blanca ,²⁵y probable demencia en pacientes sometidos a una reducción intensiva de la PA (PA sistólica menor de 120 mmHg).²³

Las evaluaciones comparativas de diferentes agentes antihipertensivos han arrojado resultados inconsistentes. En cuanto al riesgo de incidencia de demencia un conjunto de evidencia emergente aparentemente respalda mejores resultados para los medicamentos que preservan la síntesis de Angiotensina II (como los ARA) frente a aquellos que la inhiben (inhibidores de la ECA [enzima convertidora de angiotensina]).²⁶La permeabilidad Barrera hematoencefálica de medicamentos también puede tener consecuencias, e informes recientes sugieren que los ARA y betabloqueantes permeables a la barrera hematoencefálica son superiores a sus homólogos impermeables^{. 26}

Conclusiones

Los autores concluyen que los datos presentados muestran que la HTA sigue siendo uno de los factores más insidiosos que influyen en la cognición y que pese a los avances en el campo, quedan numerosas preguntas sobre la temporalidad del deterioro cognitivo inducido por la hipertensión, los mecanismos subyacentes y las intervenciones.

La mejor evidencia clínica para preservar la cognición en la HTA respalda actualmente el control de la PA, con los fármacos betabloqueantes y ARA II que conservan la síntesis de Angiotensina II y que cruzan la Barrera hematoencefálica, los cuales merecen una mayor investigación.

El control intensivo de la PA proporciona un mayor beneficio cognitivo que el tratamiento estándar. Los resultados de SPRINT-MIND sugieren que el aumento de la variabilidad de la PA , más que todo en la mediana edad tiene relación con el mayor deterioro cognitivo.^27,28

 El deterioro cognitivo mediante el control de la PA también reduce la patología del Alzheimer dado que la disfunción neurohumoral subyacente a la HTA puede promover la acumulación de Aβ y p-tau, por lo cual, sería interesante evaluar si los medicamentos antihipertensivos reducen la patología del Alzheimer independientemente de los efectos sobre la PA, como lo sugieren los estudios en animales. De ser así, los antihipertensivos podrían combinarse con la inmunoterapia Aβ, que ha sido aprobada recientemente por la FDA. ²⁹

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