GRADE Study: un estudio aleatorizado, abierto para evaluar la efectividad comparativa de 4 fármacos para reducir la glucemia

N Engl J Med 2022;387:1075-88. y N Engl J Med 2022;387:1063-74.

En septiembre de 2022, se publicaron los resultados de dos estudios del grupo GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study), un programa de investigación llevado a cabo en Estados Unidos entre 2013 y 2021 y que comparó cabeza a cabeza la efectividad clínica (sobre el control metabólico y sobre eventos micro y cardiovasculares) de 4 drogas usadas habitualmente en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en pacientes tratados con metformina. A través de un diseño aleatorizado, abierto y con adjudicación centralizada y ciega de eventos el programa de estudio GRADE intenta aportar evidencia de alta calidad metodológica acerca del uso de insulina glargina, sitagliptina, liraglutida y glimepirida.

Se incluyeron 5047 pacientes, de 36 centros de Estados Unidos, con DM2 de hasta 10 años de evolución tratados solamente con metformina con HbA1c basal de 6.8 a 8.5%. Se excluyeron pacientes con eventos cardiovasculares en el último año, en CF III NYHA y con un filtrado glomerular estimado de <30ml/min por 1.73 m2 de superficie corporal. Luego de un período de run-in con metformina (titulada entre 1000 a 2000 mg en formulación de liberación extendida) los pacientes se aleatorizaron a recibir uno de los siguientes tratamientos: insulina glargina (dosis máxima recibida 51.4±39.7 U), glimepirida (dosis máxima recibida 5.4±2.8 mg), sitagliptina (dosis máxima recibida 98.4±12.2 mg) o liraglutida (dosis máxima recibida 1.6±0.5 mg). La edad promedio fue 57.2±10.0 años, 63.6% de sexo masculino, IMC medio 34.3±6.8, HbA1c media de 7.5±0.5%. Las prevalencias de hipertensión y dislipemia fueron 77 y 96%, respectivamente, 42% tenían neuropatía periférica y 6,4% antecedentes de ACV o infarto. El objetivo primario de efectividad metabólica fue alcanzar y mantener una HbA1c de 7% o mayor. Como objetivo secundario de efectividad clínica se evaluó la incidencia de eventos microvasculares y cardiovasculares.

Luego de un seguimiento medio de 5 años se observó que el control metabólico fue mejor con insulina glargina y liraglutida comparadas con sitagliptina y glimepirida. La hipoglucemia severa fue infrecuente:  glimepirida  2.2%, glargina 1.3%, liraglutida 1.0% y sitagliptina 0.7%. Desde el punto de vista de los eventos clínicos, liraglutida presentó la menor incidencia de eventos cardiovasculares (10% aproximadamente) comparada con las otras 3 estrategias (cercana al 14 – 15%). En lo referente a las complicaciones microvasculares no hubieron diferencias entre las 4 estregias y las incidencias globales (por cada 100 participantes / anos) fueron 2.6 y 1.1 para el incremento moderado y severo de la albuminuria, respectivamente, 2.9 para empeoramiento de la función renal y 16.7 para la neuropatía periférica.

Si bien el estudio se realizó en el período previo a la aparición de los nuevos antidiabéticos que ponen el foco en la prevención cardio-reno y metabólica, aporta importante información comparativa sobre la efectividad clínica de esquemas de tratamiento de uso frecuente. Si bien se puede argumentar que el seguimiento es relativamente corto, se observa una la cuasi-equivalencia terapéutica de las 4 estrategias. En términos más específicos, se destaca el aporte de evidencia respecto de la baja incidencia de hipoglucemia con glargina y el efecto diferencial de liraglutida sobre eventos cardiovasculares. Como limitantes relevantes para extrapolar los resultados a nuestro medio señalaremos que la población no es representativa de los pacientes con DM2 (por ejemplo, la prevalencia de sexo masculino y el IMC) y que Estados Unidos no protege el acceso a medicamentos para la DM, como en Argentina.

 
Dr. Mariano Giorgi
Cardiólogo de CEMIC
Docente de Farmacología y miembro de la unidad de Economía de la Salud CEMIC
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