En las hot-line del Congreso ESC 2016, y publicado simultáneamente en Circulation, se presentó el estudio PRAGUE 18, estudio académico, aleatorizado, multicéntrico diseñado para comparar la eficacia y seguridad de prasugrel y ticagrelor en pacientes con IAM tratados con ATC primaria o inmediata (término general utilizado tanto para el IAMCEST y SCASEST de riesgo muy alto). Un total de 1.230 pacientes fueron asignados al azar a recibir prasugrel (n= 634) o ticagrelor (n= 596) antes de la ATC a las dosis habituales de carga y mantenimiento de ambos fármacos. En casos individuales, en los que el médico no podía excluir la necesidad de revascularización quirúrgica urgente o en los casos de inestabilidad hemodinámica, el tratamiento antiplaquetario se retrasó hasta después de la cinecoronariografía (CCG) e inmediatamente antes o poco después de la ATC. En los casos en que no se realizó una ATC primaria, el tratamiento con prasugrel era sustituido por clopidogrel. Todos los pacientes recibían además Aspirina 100 mg/día y debían continuar el tratamiento por 12 meses.
La mayoría eran hombres, la edad media fue 62 años, y cerca del 4% estaban en shock cardiogénico. La inestabilidad hemodinámica no fue un criterio de exclusión para la participación en el estudio. Se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV), hemorragia grave en los últimos 6 meses, indicación de anticoagulación oral crónica, administración previa a la aleatorización de clopidogrel ≥ 300 mg o cualquier otra medicación antiplaquetaria (excepto aspirina o una menor dosis de clopidogrel), pacientes mayores de 75 años de menos de 60 kg, disfunción hepática moderada o grave, el tratamiento concomitante con un inhibidor potente del CYP3A4, e hipersensibilidad conocida a prasugrel o ticagrelor.
El punto final primario combinado fue un compuesto definido como muerte, reinfarto, revascularización urgente del vaso diana, ACV, hemorragia grave que requiera transfusiones, u hospitalización prolongada a los 7 días (para reflejar principalmente la fase hospitalaria). Dentro de los puntos finales secundarios se destaca el compuesto de muerte cardiovascular, IAM no fatal y ACV dentro de los 30 días; entre otros. El seguimiento total iba a ser de 1 año para todos los pacientes con finalización en 2017.
Sin embargo, el ensayo se detuvo prematuramente después de un análisis intermedio que no mostró diferencias en la tasa de ocurrencia del punto final primario entre los grupos que recibieron prasugrel y ticagrelor (4,0% y 4,1%, respectivamente; OR 0,98, IC 95% 0,55 – 1,73, p = 0,94. No se encontraron diferencias significativas en ninguno de los componentes de dicho punto final. Tampoco hubo diferencias significativas en la tasa de los puntos finales secundarios (2,7% y 2,5%, respectivamente; OR 1,06, IC 95% 0,53 – 2,15, p = 0,86.
Los autores concluyen en que la comparación cabeza a cabeza entre prasugrel y ticagrelor no es compatible con la hipótesis de que uno es más eficaz o más seguro que el otro en la prevención de eventos isquémicos y hemorrágicos en la fase aguda del IAM en pacientes tratados con ATC. Las tasas observadas de los principales puntos finales fueron similares, aunque con amplios intervalos de confianza alrededor de las estimaciones. Estas observaciones deberían ser confirmadas en un estudio más grande.
Comentario
En el contexto de los síndromes coronarios agudos (SCA) teniendo presente el papel clave en la formación del trombo del ADP, la síntesis de TXA2 y la trombina, así como la activación de la GPIIb/IIIa, los esfuerzos se han centrado en la búsqueda de fármacos capaces de bloquear o inhibir sus vías de señalización de manera eficaz intentando evitar las hemorragias. Concretamente, en los últimos años ha habido un auge en el desarrollo de inhibidores del receptor P2Y12. Las guías recomiendan el uso de doble terapia antiagregante durante 12 meses después de un SCA (I A). Sin embargo, recomiendan con un mismo nivel de evidencia (I B) la administración de prasugrel o ticagrelor sobre clopidogrel en pacientes con IAMCEST o SCASEST (prasugrel en el momento de la ATC y no antes de conocer la anatomía coronaria).
En los siete años transcurridos desde la publicación de los estudios TIMI TRITON 38 y PLATO, en los que se demostró la eficacia de estos nuevos inhibidores P2Y12 en relación con el clopidogrel ningún estudio aleatorizado que compare “cabeza a cabeza” la eficacia y seguridad de ticagrelor frente a prasugrel se ha publicado.
Según los resultados del estudio Prague-18, ambos fármacos antiplaquetarios tuvieron similar eficacia y seguridad en los pacientes con IAMCEST tratados con ATC primaria, resultados que supuestamente permiten al médico optar con mayor libertad al seleccionar un agente antiplaquetario en este contexto clínico.
Debemos ser cautos con estas conclusiones debido al tamaño limitado del estudio y los amplios intervalos de confianza. El número previsto de pacientes era de 2.500, pero el estudio de fase 4 se detuvo antes, después de que sólo 1.230 pacientes fueran asignados al azar. En este contexto el Dr. Keith Fox (Edimburgo, Escocia) que participó de la discusión dijo que serían necesarios 14.190 pacientes para mostrar una diferencia del 25%, con una tasa de eventos del 4%, y 90% de potencia.
Otro punto discutible fue que los pacientes debían cubrirse los costos de los medicamentos después del alta hospitalaria, y por lo tanto muchos de ellos cambiaron a clopidogrel, que está totalmente reembolsado por la asistencia sanitaria local. De hecho de los 634 pacientes asignados a prasugrel, 28 cambiaron a clopidogrel antes del día 7 y otros 135 lo hicieron entre los días 7 y 30. De los 596 pacientes asignados a ticagrelor, 29 y 185 pacientes cambiaron a clopidogrel antes del día 7 y entre los días 7 y 30 respectivamente.
Se pone en duda el porque de poner un punto de corte de 7 días en lugar de 30 días para el punto final primario.
Según estas observaciones un seguimiento más prolongado en una escala más grande sería necesario, pero, ¿será factible?
Dr. Leonel Perelló
