Los ensayos aleatorizados deben ser éticamente justificados y factibles. Sólo pueden adjudicarse aleatoriamente conductas sobre las cuales no hay una respuesta clara. Si una intervención es considerada potencialmente dañina o por el contrario se cree que debiera llevarse a cabo, no es factible aleatorizar. Sólo si hay duda razonable sobre los resultados la aleatorización puede llevarse a cabo.
La utilización de un diseño doble ciego donde investigador y paciente ignoran el tratamiento adjudicado elimina el sesgo de observación. Si los investigadores conocen la intervención en cada caso, es posible que la recolección de datos y la intensidad con la que se realiza el seguimiento, así como la adjudicación de eventos sea diferente en un grupo y otro. De igual modo el paciente puede estar predispuesto a interpretar sus síntomas de diferente manera ya consultar con mayor o menor frecuencia si conoce qué está recibiendo.
En determinadas situaciones ello no es posible, por ejemplo, tratamiento médico vs. cardiodesfibrilador. Por ello hay quienes consideran que más allá de la implementación del ciego, lo importante es que quienes definen si el paciente presenta determinada evolución (angina, progresión de la insuficiencia cardíaca) ignoren a qué rama de un estudio fue asignado un paciente.
En cualquier intervención terapéutica parte de la respuesta clínica se debe, más allá del efecto biológico de la misma, al medio en que se desarrolla el tratamiento, las expectativas del paciente, su fe en el procedimiento, etc. A este conjunto de efectos se los denomina efecto placebo. Si se administra en forma doble o simple ciego a la rama control una pastilla biológicamente inerte pero en todo similar a la de la rama activa, aseguramos igual proporción de efecto placebo en ambas ramas. El empleo de placebo como control asegura que la respuesta reportada por los pacientes se debe al principio activo, y no al hecho de estar recibiendo una medicación adicional.
Supongamos un estudio que compara una droga con placebo. Puede que entre los pacientes adjudicados a droga, algunos presenten un cuadro clínico que los lleve a dejar la medicación. Si no se los cuenta a la hora de analizar los resultados se están sesgando los resultados a favor de la medicación: los pacientes que siguieron con droga son los que al menos la toleraron bien, y los que mejoraron con ella. Por ello el análisis de los resultados debe realizarse considerando a cada paciente en la rama a la que fue adjudicado, en lo que se denomina análisis por intención de tratar.
Otros análisis que pueden realizarse son más discutibles y menos puros desde el punto de vista metodológico: el análisis por protocolo (sólo se analiza en cada rama a los que efectivamente cumplieron con la estrategia asignada) y el análisis por tratamiento real (se analiza a los pacientes según el tratamiento recibido, sea que fue asignado por la randomización o se trata de pacientes que se cruzaron desde la otra rama).
De la población seleccionada para entrar al estudio se espera que sea suficientemente grande para alcanzar el tamaño necesario (de allí la naturaleza multicéntrica de la inmensa mayoría de este tipo de ensayos), que experimente suficiente número de eventos y que el seguimiento sea completo. La decisión de participar en un ensayo clínico puede señalar pacientes diferentes de aquellos que no cumplen los criterios de ingreso (generalmente más enfermos) y de los que pudiendo participar deciden no hacerlo. El sesgo de participación afecta la validez externa de un ensayo, pero no la validez interna.
La tasa de adherencia al tratamiento instituido es vital para que los resultados sean confiables. Abandono de medicación por efectos adversos, olvidos u otras causas conspiran contra el éxito del estudio. La no adherencia disminuye el poder estadístico para detectar una diferencia. De allí que la determinación de la adherencia en un estudio sea fundamental; yendo desde el conteo de las pastillas hasta determinaciones bioquímicas.
En la jerarquía de valoración de la evidencia provista por los estudios clínicos, los aleatorizados se encuentran en el vértice: el resultado de un estudio aleatorizado es considerado por las guías de práctica clínica evidencia B para formular una recomendación; la coincidencia de resultados de dos estudios aleatorizados, así como la conclusión de un metaanálisis son evidencia A para dicho propósito.
Dr. Jorge Thierer
