Un sustrato novedoso para las arritmias en la enfermedad de Chagas

Santos-Miranda A, Joviano-Santos JV, Sarmento JO, Costa AD, Soares ATC, Machado FS,

et al. (2021) A novel substrate for arrhythmias in Chagas disease. PLoS Negl Trop Dis 15(6): e0009421. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0009421

Introducción:

La enfermedad de Chagas (EC) es una enfermedad transmitida por vectores causada por el parásito Trypanosoma cruzi que afecta de 6 a 7 millones de personas en todo el mundo, principalmente en América Latina.

Alrededor del 30% de todas las personas infectadas experimentan complicaciones cardíacas durante la fase crónica de la enfermedad que conduce a la miocardiopatía chagásica (MCC). Las manifestaciones clínicas incluyen arritmias graves como taquicardia ventricular sostenida y no sostenida e insuficiencia cardíaca que, si no se tratan adecuadamente, culminarán en la muerte. A pesar de la gravedad de la CCM, es difícil indicar agentes terapéuticos adecuados debido al conocimiento incompleto de los mecanismos biofísicos celulares responsables de la generación de arritmias cardíacas.

En modelos experimentales de EC se encontró que los cardiomiocitos de ratones infectados mostraban un remodelado electromecánico severo. Se observaron cambios importantes en la repolarización del potencial de acción (AP) y una reducción constante de la densidad de corriente de Ca2+ tipo L; sin embargo, todavía quedan cuestiones relevantes por abordar en el contexto de la fisiopatología molecular de la MCC. Así, en el estudio comentado, se utilizó un modelo murino experimental de MCC crónica para acceder directamente a la posible contribución de la corriente de intercambio Na+ / Ca++ en el remodelado eléctrico de los cardiomiocitos durante la EC crónica experimental.

El intercambiador Na+/Ca++ (NCX) es una proteína integral de membrana que promueve el transporte de 3 iones Na+ por cada ion Ca++ en direcciones opuestas, generando de este modo un flujo neto de una carga positiva en cada ciclo, caracterizándolo como un transportador electrogénico. El NCX está en la membrana plasmática de gran parte de las células de mamíferos, ayudando a mantener la homeostasis del Ca2+ intracelular. Existen 3 isoformas, derivadas de 3 genes diferentes: NCX1 o tipo cardíaco (2), NCX2 o tipo músculo esquelético (3) y NCX3 o tipo cerebro.

Método:

Se utilizaron ratones machos de 6 a 8 semanas de edad para los grupos control y experimental, para ello se inyectó en cavidad peritoneal solución salina o inóculo de 100 tripomastigotes de la cepa colombiana de Trypanosoma cruzi y se estudiaron entre 180 y 200 días post-infección, que se considera la fase crónica de la EC en este modelo animal.

Se obtuvieron miocardiocitos aislados del ventrículo izquierdo (VI), mantenidos en una solución adecuada (Tyrode) a temperatura ambiente (25°C) y se realizaron las mediciones en las primeras 4 horas desde el aislamiento.

Se obtuvieron registros de potenciales de reposo y potenciales de acción (PA) de las células aisladas utilizando un amplificador de pinza de parche (patch-clamp)

Resultados:

Se observó un significativo incremento de la duración del PA a diferentes frecuencias de estimulación en los cardiomiocitos obtenidos de los ratones infectados, así como también mayor inestabilidad del PA con la aparición de posdespolarizaciones (PDP) tempranas o tardías (tanto por debajo del umbral como capaces de desencadenar un PA espontáneo) y la exposición al Ni++ (inhibidor no selectivo del NCX) o al compuesto SEA0400 (inhibidor selectivo del NCX) mostraron ser capaces de revertir las condiciones de prolongación e inestabilidad del PA aproximando los valores a las de los cardiomiocitos de los ratones de control.

Figura 1: Duración del PA en células aisladas de VI de ratones con MCC y controles en condiciones basales y luego de la exposición a un inhibidor selectivo del NCX (SEA-0400)

Conclusión:

En este interesante estudio básico se demuestra que en la fase crónica de la infección experimental con Trypanosoma cruzi (cepa colombiana) en ratones, los cardiomiocitos del VI tienen una mayor duración de los PA y son más susceptibles a presentar PDP tempranas y tardías, lo que lleva a una mayor aparición de PA espontáneos. Más importante aún, los mecanismos arritmogénicos subyacentes a estos eventos son sensibles a Ni++ y SEA0400, lo que ciertamente indica la participación del NCX.

Por lo tanto, la inhibición de NCX podría ser una estrategia terapéutica potencial y prometedora para la prevención de las arritmias ventriculares que se encuentran en la miocardiopatía chagásica.

 Comentario: Dr. Augusto Atienza

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