El estudio molecular en MCH, así como en otras enfermedades heredofamiliares nos permite un diagnóstico preciso y mejora la estratificación del riesgo en el caso índice. Ésto sin lugar a dudas tiene un impacto en decisiones terapéuticas individualizadas y sobre todo nos permite un manejo clínico imagenológico costo efectivo en familiares de primer grado potencialmente en riesgo de enfermar.
A través del análisis de múltiples registros internacionales, está ampliamente demostrado que aquellos pacientes en los que logramos identificar la presencia de una variante genética patogénica o probablemente patogénica (G+) tienen un riesgo dos veces mayor para el desarrollo de puntos finales combinados como stroke, insuficiencia cardiaca,muerte de cualquier causa, muerte súbita y fibrilación auricular con respecto a aquellos que se mantienen genéticamente elusivos (G-) 1,2.
Dependiendo de la población seleccionada, el estudio molecular tiene un rendimiento diagnóstico en general que oscila entre 40-60%. Aunque existen scores de probabilidad de positividad del test genético que resultan muy útiles para utilizar de la manera más costo efectiva esta herramienta: la edad joven del paciente al momento del inicio de la miocardiopatía, la presencia de hipertrofia ventricular severa o con predominio septal “sigmoideo reverso”, así como los antecedentes familiares de muerte súbita o miocardiopatías, son aquellos con mayor peso relativo.3
Si bien el estudio molecular es muy útil para el diagnóstico etiológico específico, un estudio negativo no descarta el origen genético de la enfermedad dado que el rendimiento diagnóstico es mucho menor al 100%. Pero si es muy útil cuando intentamos identificar fenocopias, variantes de alto riesgo o la presencia de múltiples variantes.
no todas las HVI son MCH…
Con ésto hacemos referencia al nombre de Fenocopia: en este caso, enfermedades que se manifiestan con hipertrofia ventricular pero tienen un origen genético completamente distinto al de la MCH sarcomérica y con ello, presentan consecuencias clínicas particulares.
Si bien existen hallazgos de la historia clínica, las imágenes, el electrocardiograma y al examen físico, así como el tipo o patrón de transmisión familiar que pueden ser sugestivos de algunos tipos de fenocopias particulares como lo pueden ser la enfermedad de Fabry, la amiloidosis hereditaria y otras metabolopatías; es importante que al estudio genético de los genes sarcomeric clásicos incorporemos sistemáticamente el estudio de otros genes vinculados con fenocopias dado que estas representan en su totalidad hasta un 5 a 10% de todos los casos de MCH y muchas veces tienen tratamientos específicos modificadores de la enfermedad 4.
Variantes de alto riesgo.
Al día de hoy, el test genético no es tomado en cuenta para escalar en las decisiones terapéuticas en nuestro paciente con MCH; sin embargo se han identificado algunas variantes de alto riesgo que podrían tener implicancias en la toma de decisiones en pacientes de riesgo intermedio según los scores habituales para estratificar el riesgo de eventos. Tal es el caso de variantes genéticas ubicadas en algunas regiones del gen como son la región conversora o de la hélice de la cadena pesada de β miosina (MYH7), o asimismo de algunas variantes ubicadas en sitios puntuales del gen de la troponina T (TNNT2)
Por otro lado, la presencia de dos o más variantes patogénicas o probablemente patogénicas se asocian con mayor incidencia de fenotipos agresivos y de eventos como disfunción sistólica, requerimiento de trasplante cardíaco y muerte súbita 1,2. Ésto ocurre incluso si las distintas variantes corresponden con patologías hereditarias distintas, por ej MCH y síndrome de QT largo o Brugada, puede pronosticar el desarrollo de fenotipos más precoces, agresivos o incluso mayor probabilidad de muerte súbita.
¿Qué recomiendan las guías acerca del estudio genético en MCH?4
Según las guías de práctica clínica de la ESC o AHA, así como también los documento consenso de la SAC está recomendado el estudio mediante test genético de pacientes portadores de MCH con un grado de recomendación y nivel de evidencia I B. Asimismo, el nivel de recomendación para estudio de familiares mediante el screening genético en cascada alcanza I C. En este último caso, es importante remarcar que si bien actualmente está recomendado el estudio de familiares en edad pediátrica a partir de los 10 años de edad, la recomendación de estudiarlos desde el momento del diagnóstico en el paciente índice está cada vez más aceptado, más aún si el comportamiento de la enfermedad familiar fue agresivo, con antecedentes de muerte súbita o de desarrollo de enfermedad a edades muy jóvenes.
Debilidades y Limitaciones
Como dijimos anteriormente el rendimiento, es decir , la probabilidad de encontrar un estudio + en mi paciente con MCH es muy inferior al 100% ; con esto quiero decir que un estudio genético negativo en mi paciente con MCH no descarta el origen genético de la enfermedad . Y en cierta forma suele aportar aun así información pronóstica, porque estos pacientes sin hallazgo de una causa genética identificable, suelen tener menor riesgo de eventos a largo plazo cuando los comparamos con aquellos en los que sí encontramos una causa genética específica.
Otro aspecto que puede ser considerado una limitación del estudio genético en este escenario es que en general, no existen correlaciones genotipo – fenotipo en MCH. Sólo se han descrito algunas pocas variantes de alto riesgo como las mencionadas anteriormente, pero es difícil predecir el curso de la enfermedad en la mayor parte de los casos sólo a través de la variante genética.
Por último , y no por eso menos importante… Se trata de estudios costosos, aunque por suerte cada vez menos. De todos modos es importante remarcar que desde una perspectiva poblacional o epidemiológica, múltiples estudios de costo efectividad demostraron que el screening de familiares mediante la variante genética familiar abarata el costo con respecto al seguimiento longitudinal de por vida a través de visitas médicas, electrocardiograma y ecocardiograma en todos los familiares .
REFERENCIAS
1. Olivotto, I. et al. Myofilament protein gene mutation screening and outcome of patients with hypertrophic cardiomyopathy. Mayo Clin. Proc. 83, 630–638 (2008).
2. Ho, C. Y. et al. Genotype and Lifetime Burden of Disease in Hypertrophic Cardiomyopathy: Insights from the Sarcomeric Human Cardiomyopathy Registry (SHaRe). Circulation 138, 1387–1398 (2018).
3. Bos, J. M. et al. Characterization of a phenotype-based genetic test prediction score for unrelated patients with hypertrophic cardiomyopathy. Mayo Clin. Proc. 89, 727–737 (2014). 4. Authors/Task Force members et al. 2014 ESC Guidelines on diagnosis and management of hypertrophic cardiomyopathy: the Task Force for the Diagnosis and Management of Hypertrophic Cardiomyopathy of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J. 35, 2733–2779 (2014).
