La amiloidosis ATTR es una afección progresiva hereditaria incurable que se caracteriza por una acumulación de proteína transtiretina (TTR) mal plegada en el espacio extracelular de los tejidos. La enfermedad puede ser el resultado de más de 120 mutaciones diferentes en el gen TTR, lo que lleva a una proteína TRR mutante que es inestable y forma fácilmente agregados que se depositan como amiloide en varios órganos y tejidos del cuerpo, con mayor frecuencia incluyen los nervios, el corazón, los riñones y los ojos.
La enfermedad tiene un patrón de herencia autosómico dominante y se estima que afecta a unas 50.000 personas en todo el mundo. La esperanza de vida suele ser de 2 a 15 años desde el inicio de la enfermedad, según los órganos afectados.
Las opciones de tratamiento actuales incluyen fármacos basados en ARN de interferencia, por ejemplo, patisirán,inotersen, trasplante de órganos afectados y medicamentos para retardar la progresión de los síntomas de la enfermedad.
Las CRISPR, acrónimo en inglés de ClusteredRegularlyInterspaced Short PalindromicRepeats, o Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Espaciadas, se producen en el genoma de ciertas bacterias, de las que el sistema fue descubierto. Cas9 es una endonucleasa asociada a CRISPR (una enzima), conocida por actuar como “tijeras moleculares”, que corta y edita, o corrige, en una célula, el ADN asociado a una enfermedad. Un ARN guía dirige las tijeras moleculares Cas9 al lugar exacto de la mutación. Una vez que estas tijeras moleculares hacen un corte en el ADN, los mecanismos celulares adicionales y el ADN añadido de forma exógena utilizarán la maquinaria de la propia célula y otros elementos para “reparar” específicamente el ADN.
NTLA-2001 es la primera terapia en investigación basada en CRISPR que se administra in vivo en humanos. La nueva terapia comprende ARNg (Ácido ribonucleico guía) dirigido a TTR y ARNm de Cas9, los cuales se administran in vivo mediante infusión intravenosa (IV) a través de la tecnología de nanopartículas lipídicas (NPL) patentada de IntelliaTherapeutics (Cambridge, MA). Los estudios preclínicos respaldan la idea de que NTLA-2001 tiene potencial como tratamiento curativo de una sola vez para la ATTR hereditaria con polineuropatía (ATTRv-PN) y se espera que el estudio esté completo en 2024.
NTLA-2001 está diseñado para reducir selectivamente la concentración de proteína transtiretina (TTR) en suero mediante la inactivación basada en CRISPR del gen TTR en las células hepáticas. Las NPL son opsonizadas por la apolipoproteína E y transportadas a través del torrente sanguíneo directamente al hígado. La apolipoproteína E actúa como ligando dirigido al hígado debido a la sobreexpresión del receptor de lipoproteínas de baja densidad en los hepatocitos. Se publicó en The New EnglandJournalof Medicine.
Los datos de la Fase 1 cubren a los primeros 6 pacientes con ATTRv-PN en dos cohortes de dosis única ascendente, que actualmente están en curso en dos sitios de prueba en Nueva Zelanda y el Reino Unido. Estos pacientes fueron tratados con una única inyección intravenosa con 0,1 mg/kg o 0,3 mg/kg de NTLA-2001 y se midieron las reducciones en los niveles séricos de TTR desde el inicio hasta el día 28 después del tratamiento.
En los 6 pacientes, se observaron reducciones en los niveles de TTR, con reducciones medias del 52 % y el 87 % entre los grupos de dosis más bajas y más altas, respectivamente. Un paciente en el grupo de dosis más alta mostró una reducción del 96 % en los niveles de TTR el día 28.
En los 6 pacientes incluidos en la actualización de datos de la Fase 1, NTLA-2001 fue bien tolerado sin eventos adversos graves ni hallazgos hepáticos el día 28. Dado el prometedor perfil de seguridad hasta el momento y la reducción observada en respuesta a la dosis en los niveles de TTR, los patrocinadores continuarán evaluando el aumento de la dosis de NTLA-2001 para determinar si una dosis más alta garantizará una reducción aún mayor del TTR y un mayor beneficio clínico.
Este estudio se llevará a cabo para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia de NTLA-2001 en participantes con amiloidosis hereditaria por transtiretina con polineuropatía (ATTRv-PN) y participantes con amiloidosis hereditaria por transtiretina con miocardiopatía (ATTRv- CM) o miocardiopatía de tipo salvaje (ATTRwt-CM).
Bibliografía
Gillmore JD, Gane E, Taubel J, Kao J, Fontana M, Maitland ML, Seitzer J, O’Connell D, Walsh KR, Wood K, Phillips J, Xu Y, Amaral A, Boyd AP, Cehelsky JE, McKee MD, Schiermeier A, Harari O, Murphy A, Kyratsous CA, Zambrowicz B, Soltys R, Gutstein DE, Leonard J, Sepp-Lorenzino L, Lebwohl D. CRISPR-Cas9 In Vivo Gene EditingforTransthyretinAmyloidosis. N Engl J Med. 2021 Aug 5;385(6):493-502. doi: 10.1056/NEJMoa2107454. Epub 2021 Jun 26. PMID: 34215024.
