Se conoce como estudio genético en cascada al proceso de realizar análisis genético a los familiares en riesgo de presentar una variante patogénica hereditaria que se identificó con anterioridad en otro familiar biológico, conocido como probando o paciente índice. Habitualmente sobre dicho paciente índice se realiza un panel genético que incluya los genes que hayan demostrado relación con la enfermedad fenotípica que expresa el paciente, mediante el método de secuenciación masiva (NGS). Luego de secuenciar la variante específica se realiza la secuenciación únicamente de dicha variante en el familiar mediante método de Sanger, obteniendo así un resultado positivo o negativo en cascada.
El estudio genético es una prueba diagnóstica fundamental en el manejo de los pacientes con cardiopatías familiares. Hoy se sabe que muchas miocardiopatías, trastornos del ritmo y aneurismas de aorta son de origen genético. La mayoría de estas enfermedades se heredan por un modelo autosómico dominante, con un riesgo de recurrencia del 50 % en sus familiares de primer grado, pero con amplia variabilidad fenotípica intrafamiliar e interfamiliar.
El cribado familiar tiene varios objetivos, entre ellos:
-establecer diagnóstico preciso: hay algunas patologías donde el hallazgo de una mutación alcanza por si sola para establecer diagnóstico molecular de la enfermedad, como el síndrome de QT largo o la Taquicardia ventriuclarcatecolaminergica polimorfa. Mientras que en otras patologías el estudio genético forma parte del algoritmo diagnóstico pero requiere la evidencia clínica de la enfermedad, como la miocardiopatía arritmogénica o el Sindrome de Marfan.
-identificar no portadores y evitar seguimientos innecesarios: Estudios ya han demostrado que esta medida resulta costo-efectiva a largo plazo por la reducción de estudios cardiológicos no necesarios en pacientes que nunca desarrollarían la enfermedad por no presentar la mutación. La rentabilidad del estudio genético hoy en dia llega a ser del orden del 80-90% para ciertas patologías como Sindrome de Marfan o QT largo.
– dar consejo genético familiar, profesional o deportivo: por ejemplo, los pacientes con miocardiopatía hipertrófica pero sin expresión fenotípica no tienen contraindicación de realizar actividad deportiva, mientras que aquellos pacientes con miocardiopatía arritmogénica con mutaciones desmosómicas se recomienda que realicen únicamente actividades deportivas de baja intensidad como golf. Por otro lado, respecto al consejo profesional, depende de las regulaciones de cada país, pero en muchas ocasiones el diagnóstico de un síndrome de Brugada o QT largo prohíbe al paciente de realizar profesiones como chofer o piloto.
– mejorar la estratificación pronostica de los pacientes: existen ciertas mutaciones que conllevan un peor pronóstico, como la mutación en el gen de LMNA en la miocardiopatía dilatada, o MYH7 en la miocardiopatía hipertrófica (principalmente si ocurre en la región conversora de dicho gen). Si bien la sola presencia de una variante o mutación en particular no es criterio suficiente para tomar una conducta terapéutica como la colocación de un CDI, en pacientes con expresiones fenotípicas de la enfermedad sirve para considerar su indicación de manera precoz.
-indicar un tratamiento específico: existen ciertas patologías genéticas en donde el hallazgo de variantes particulares nos permite tratamientos diferenciados. Es el caso de ciertas variantes en la enfermedad de Fabry que resultan amenables y pueden ser pasibles de terapia via oral con migalastat en lugar de reemplazo enzimático endovenoso. Asimismo, los Sindrome de QT largo tipo 1 y 2 responden a betabloqueantes, no asi el Sindrome QTL tipo 3.
-evitar eventos mayores como muerte súbita, la cual lastimosamente muchas veces es el primer síntoma en algunas de estas patologías genéticas.
Existen ciertas definiciones importantes a tener en cuenta a la hora de hablar de estudio genético en cascada:
- PENETRANCIA: Probabilidad de los portadores de la mutación de desarrollar el fenotipo/enfermedad. Suele tener relación con la edad y sexo del paciente, entre otros factores.
- EXPRESIVIDAD VARIABLE: una misma mutación puede expresar fenotipos diferentes.
- HETEROGENEIDAD GENETICA (y ALELICA): Diferentes genes (o mutaciones en diferentes alelos del mismo gen) pueden dar la misma enfermedad.
- PATOGENICIDAD VARIABLE: las variantes genéticas pueden ser desde mutaciones patogénicas (asociadas a la enfermedad), mutaciones posiblemente asociadas a la enfermedad, variantes no asociadas, o incluso ser polimorfismos, es decir, variantes que se encuentran muy frecuentemente en la población general (>1%).
No obstante, para la interpretación de un estudio genético se requiere de equipos multidisciplinarios que comprendan en profundidad su resultado. La detección de variantes en los pacientes permite establecer el diagnóstico molecular, y en algunos casos definir pronóstico o medidas terapéuticas o preventivas, así como asesorar a las familias del afecto, pero es importante recordar que el diagnóstico genético NO reemplaza al diagnóstico clínico de la patología.
