GLIFOZINAS II: ¿Cómo funcionan las glifozinas? ¿Qué debemos saber para comprender mejor sus beneficios?

Gliflozins in the Management of Cardiovascular Disease Eugene Braunwald, M.D.
N Engl J Med 2022;386:2024-34. DOI: 10.1056/NEJMra2115011

Los grandes beneficios demostrados por los inhibidores de los receptores SGLT2 o glifozinas  se explican por sus oportunos mecanismos farmacológicos de acción. El objetivo de este resumen es  intentar comprenderlos para hacer de nuestra práctica diaria, algo razonable, lógico y más beneficioso para nuestros pacientes.

                Empecemos por los pacientes diabéticos y la nefropatía diabética que buscamos evitar, tanto en su presentación como en la progresión. Sabemos que en los pacientes con diabetes tipo 2, existe una hiperabsorción simultanea de glucosa y sodio en los túbulos proximales por los SGLT2 (cotranspostadores de sodio y glucosa). Esto causa vasodilatación de la arteria aferente glomerular que ocasiona  mayor inflamación y fibrosis glomerular, llevando en última instancia a la nefropatía diabética. Las glifozinas actúan bloqueando las proteínas de transporte sodio-glucosa3, lo cual aumenta la diuresis de sodio y glucosa, generando una disminución de la reabsorción del primero y aumentando su concentración  en la mácula densa, células especializadas situadas en los túbulos distales. Esto genera una retroalimentación a nivel tubuloglomerular que activa los receptores de adenosina, desencadenando una constricción de la arteria aferente del glomérulo, esta constricción reduce el hiperfiltrado glomerular y por lo tanto previene el daño renal.

                Otro beneficio de las glifozinas a nivel renal, es la reducción del trabajo tubular y el consumo de oxigeno del mismo, disminuyendo el daño asociado a la hipoxia de las células tubulares y finalmente mejorando las síntesis de eritropoyetina mejorando la anemia asociada a esta patológica

                Los efectos beneficiosos cardíacos son múltiples, complejos y muchas veces aún no determidos con precisión. A continuación, los mencionaremos y explicaremos lo que se ha podido descifrar de los mismos

  • Perfeccionamiento del metabolismo del miocito provocando  un aumento de la concentración de cetonas, las cual tienen un metabolismo mitocondrial más eficiente, por lo que aumenta la disponibilidad de ATP para la contractilidad de la fibra.
  • El aumento de la concentración de sodio en el miocardiocito presente en la IC y diversas patologías, lleva a un mal manejo del calcio intracelular. Las glifozinas reducen la actividad de intercambiador sodio-hidrogeno del sarcolema, lo cual reduce la  proteína-kinasa-II dependiente del calcio y de la calmodulina, lo que finalmente provoca  un mejoramiento de la relajación y de la contractilidad de la fibra, por aumento de la concentración intramitocondrial de calcio y aumento de la generación de ATP.
  • Reducción del stress oxidativo causado por disfunción mitocondrial tanto en células endoteliales como en miocardiocitos: las glifozinas bajan la formación de radicales libres, generando vasodilatación y mejorando performance cardíaca.
  • Disminución de la grasa pericárdica, pericoronaria y periaórtica
  • Disminución de la rigidez aórtica y la fibrosis miocárdica.
  • Las placas de ateroma, estudiadas en pacientes que recibieron tratamiento de glifozinas mostraron reducción de la inflamación en pos de un aumento del contenido de colágeno.
  • Reducción de tejido adiposo, cirunferencial abdominal y peso corporal.
  • En estudios aisladas, se describió que el tratamiento con dapaglifozina, se asoció a una reducción de fibrilación auricular, aleteo, arritmia ventricular y muerte súbita cardíaca

Efectos adversos.

Los efectos adversos más frecuentes son las infecciones micóticas en genitales, las cuales se explican por la permanente glucosuria. Son más frecuentes en mujeres que en hombres. Mucho menos frecuentes son las infecciones urinarias y la pielonefritis.

Es infrecuente, pero posible, la presentación de cetoacidosis, siendo usual en pacientes ancianos y se caracteriza por ser euglucémica.  Esta patología se explica por una acumulación excesiva de cuerpos cetónicos en particular de ácido hidroxibutírico.

Conclusiones.

Como podemos ver, los inhibidores de SGLT2 son una droga revolucionaria, que actúa principalmente a nivel renal, pero que logra beneficios que son transmitidos en cadena a otros órganos, los cuales refuerzan y retroalimentan positivamente otros cambios en los tejidos y en el funcionamiento de estos.

Su indicación es amplia ya que abarca pacientes  diabéticos, insuficientes renales, con insuficiencia cardíaca, tanto con fracción de eyección  preservada como reducida, y con la virtud de que en ambos grupos de IC  los beneficios se demostraron tanto en diabéticos como en no diabéticos.

Conocer los mecanismos farmacológicos de esta prometedora droga, nos permitirá tener más presente sus criterios de indicación a fin de tratar mejor a nuestros pacientes.

Patologías como la IC o DBT tipo 2, aumenta la expresión de intercambiador sodio-hidrogeno, que resulta en un aumento del sodio y calcio intracelular, pero reduciendo el calcio intramitocondrial , lo que deriva en una menor generación de ATP, a través de la glifozinas se inhibe el intercambiador sodio-hidrogeno revirtiendo cambios que deterioran el metabolismo del miocardiocito.

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