Cómo mejorar y evaluar los ensayos preclínicos para trasladar la investigación básica a la clínica según los criterios IMPACT.

Comentario sobre:

IMproving Preclinical Assessment of Cardioprotective Therapies (IMPACT) criteria: guidelines of the EU‐CARDIOPROTECTION COST Action.      

Basic Res Cardiol. 2021 Sep 13;116(1):52. doi: 10.1007/s00395-021-00893-5.

Este trabajo comienza poniendo en relevancia la problemática asociada al infarto agudo de miocardio (IAM) y una de sus más frecuentes consecuencias, la insuficiencia cardíaca. Si bien la intervención coronaria percutánea primaria (ICPP) ha reducido la mortalidad temprana de pacientes con infarto de miocardio con elevación del segmento ST aún no se ha logrado disminuir considerablemente la incidencia de la insuficiencia cardíaca (1, 2). Este problema hace necesario que se siga investigando y desarrollando nuevas terapias cardioprotectoras.

Sin embargo, las estrategias cardioprotectoras que resultaron alentadoras por sus resultados en investigación preclínica con animales no se han logrado trasladar a la investigación clínica (3-8). Los autores postulan que los criterios de valoración (endpoints) utilizados en ensayos preclínicos y clínicos no son los mismos y tampoco los tiempos a los cuales estos se evalúan, lo que podría ser un factor determinante en el proceso de traslación de la investigación.

Una razón clave que explicaría el fracaso de las nuevas terapias cardioprotectoras puede ser la falta de pruebas de eficacia preclínica in vivo que sean rigurosas y sistemáticas, cuya consecuencia ha sido la evaluación clínica prematura de tratamientos con efectos cardioprotectores inconsistentes y menos robustos.

Para responder a esta necesidad de nuevas estrategias cardioprotectoras, expertos en el campo de la cardioprotección y la European Union-CARDIOPROTECTION COST Action CA16225 (9) han unido fuerzas para establecer criterios que mejoren la evaluación preclínica de las terapias cardioprotectoras (IMPACT). Si se logra la adopción de estos criterios aumentará la probabilidad de una traslación exitosa de las intervenciones cardioprotectoras que se muestran prometedoras en los estudios preclínicos con animales.

Criterios IMPACT para la evaluación preclínica in vivo de intervenciones cardioprotectoras:

A través de una serie de pasos de validación planteados en forma de criterios mínimos y criterios deseables, este trabajo ofrece recomendaciones para disminuir el riesgo de falla en la traslación de los resultados preclínicos. A su vez, se fomenta la colaboración y la formación de redes entre grupos de investigación para mejorar el rigor y la reproducibilidad de los estudios preclínicos in vivo.

El Paso 1 en el camino de la traslación es validar la eficacia de la estrategia cardioprotectora o su rendimiento en un modelo in vivo de lesión miocárdica aguda por isquemia/reperfusión (I/R) en animales pequeños. Se recomienda que el modelo de isquemia miocárdica aguda contemple la reperfusión y no la oclusión permanente, para representar mejor el escenario clínico (10). A su vez, el principal criterio de valoración para la cardioprotección debe ser el tamaño del infarto en relación con el área de riesgo, medido con un mínimo de 2 horas, pero preferentemente a 24 horas de la reperfusión (11); también debería considerarse la obstrucción microvascular coronaria como otro criterio de valoración importante. Conjuntamente es recomendable demostrar el beneficio de la intervención después de al menos 28 días de evolución, evaluando para ello el tamaño de la cicatriz en relación con la masa del ventrículo izquierdo (VI) y el remodelado del VI. Es un criterio deseable la validación posterior del estudio en al menos otros 3 centros y en al menos una especie para evaluar la reproducibilidad de los hallazgos.

Después de las pruebas en animales sanos, el Paso 2 de los criterios IMPACT requiere la validación de la estrategia cardioprotectora en un modelo de I/R en animales pequeños y en presencia de al menos uno de los factores que pueden atenuar la eficacia de la/s intervención/es a estudiar: edad, sexo, ciertas comorbilidades (como diabetes, hipertensión o dislipidemia) y medicamentos utilizados en el contexto clínico.

El Paso 3 en el camino de la traslación es la evaluación preclínica de la eficacia de nuevas intervenciones cardioprotectoras en un modelo de I/R en animales grandes. Con mayor frecuencia se utiliza el cerdo, dadas sus similitudes anatómicas y también la similar distribución temporal y espacial del infarto con respecto al corazón humano. Esto se puede realizar en un solo centro y los criterios mínimos de validación son el tamaño del infarto y/o obstrucción microvascular coronaria medidos a las 2-72 horas de la reperfusión. Los criterios deseables incluyen una validación multicéntrica utilizando el mismo modelo de animales grandes, con un mínimo de 3 centros utilizando ese modelo con recuperación a corto plazo (2-72 h) y/o largo plazo (al menos 3 meses). Debe realizarse de acuerdo con un diseño y protocolos predefinidos, con aleatorización centralizada y análisis de laboratorio centralizados. Cuando estén disponibles, se recomienda el uso de técnicas histológicas y de resonancia magnética cardíaca para evaluar el tamaño del infarto y la obstrucción microvascular coronaria.

Los criterios IMPACT se han elaborado para abordar el desafío de trasladar las intervenciones cardioprotectoras al entorno clínico en beneficio del paciente. Su principal objetivo es mejorar el rigor y la reproducibilidad de los estudios preclínicos in vivo de eficacia y/o rendimiento para la cardioprotección, estableciendo los criterios necesarios para la evaluación preclínica de nuevas intervenciones en animales pequeños y grandes. La adhesión a estos criterios y las directrices publicadas para el rigor y la reproducibilidad en los estudios preclínicos sobre cardioprotección (11) requerirán un cambio de paradigma en la forma en que los investigadores emprenden los proyectos.

Referencias bibliográficas

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2) Szummer K, Wallentin L, Lindhagen L, Alfredsson J, Erlinge D, Held C, James S, Kellerth T, Lindahl B, Ravn-Fischer A, Rydberg E, Yndigegn T, Jernberg T (2017) Improved outcomes in patients with ST-elevation myocardial infarction during the last 20 years are related to implementation of evidence-based treatments: experiences from the SWEDEHEART registry 1995–2014. Eur Heart J 38:3056–3065. https:// doi. org/ 10. 1093/ eurhe artj/ ehx515

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5) Heusch G (2017) Critical issues for the translation of cardioprotection. Circ Res 120:1477–1486. https:// doi. org/ 10. 1161/ CIRCRESAHA. 117. 310820

6) Heusch G (2020) Myocardial ischaemia-reperfusion injury and cardioprotection in perspective. Nat Rev Cardiol 17:773–789. https:// doi. org/ 10. 1038/ s41569- 020- 0403-y

7) Heusch G, Skyschally A, Kleinbongard P (2018) Translation, translation, translation. Circ Res 123:931–933. https:// doi. org/10. 1161/ CIRCR ESAHA. 118. 313947

8) Ho AFW, Chong J, Ong MEH, Hausenloy DJ (2020) Remote ischemic conditioning in emergency medicine-clinical frontiers and research opportunities. Shock 53:269–276. https:// doi. org/10.1097/SHK.0000000000001362

9) Hausenloy DJ, Heusch G (2019) Translating cardioprotection for patient benefit: the EU-CARDIOPROTECTION COST Action. J Am Coll Cardiol 73:2001–2003. https://doi. org/10. 1016/j. jacc.2019.03.020

10) Basalay MV, Yellon DM, Davidson SM (2020) Targeting myocardial ischaemic injury in the absence of reperfusion. Basic Res Cardiol 115:63. https:// doi. org/10.1007/s00395- 020- 00825-9

11) Botker HE, Hausenloy D, Andreadou I, Antonucci S, Boengler K, Davidson SM, Deshwal S, Devaux Y, Di Lisa F, Di Sante M, Efentakis P, Femmino S, Garcia-Dorado D, Giricz Z, Ibanez B, Iliodromitis E, Kaludercic N, Kleinbongard P, Neuhauser M, Ovize M, Pagliaro P, Rahbek-Schmidt M, Ruiz-Meana M, Schluter KD, Schulz R, Skyschally A, Wilder C, Yellon DM, Ferdinandy P, Heusch G (2018) Practical guidelines for rigor and reproducibility in preclinical and clinical studies on cardioprotection. Basic Res Cardiol 113:39. https://doi.org/10.1007/s00395-018- 0696-8

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