Steven E. Nissen, M.D., A. Michael Lincoff, M.D., Danielle Brennan, M.S. et al. ¨Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin-Intolerant Patients¨NEngl J Med 2023; 388:1353-1364
El ácido bempedoico es un inhibidor de la adenosina trifosfato-citrato liasa (ACL) que cataliza la síntesis de colesterol, reduciendo la síntesis hepática del mismo y aumentando su extracción o de la circulación mediante el incremento en la expresión del receptor de LDL. Se trata de un profármaco de administración oral con activación intracelular hepática, sin metabolismo en los tejidos perfericos como el músculo esquelético, factor que puede reducir la aparición de efectos adversos musculares.
El CLEAR OUTCOMES es el primer estudio diseñado para determinar los efectos del ácido bempedoico sobre eventos cardiovasculares en una población con intolerancia a estatinas. Es un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que participaron pacientes que no podían o no querían tomar estatinas debido a efectos adversos inaceptables y con alto riesgo cardiovascular (prevención primaria) o antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica (prevención secundaria).
El estudio se llevó a cabo entre diciembre de 2016 a agosto de 2019, un total de 13.970 pacientes fueron asignados de forma aleatoria a recibir una dosis oral diaria de ácido bempedoico (180 mg), o placebo.
La edad promedio fue 65.5 años, aproximadamente 48% eran mujeres y alrededor de un 70% tenían indicación para prevención secundaria, cerca del 45% de los pacientes tenían diagnóstico de diabetes mellitus y el promedio de colesterol LDL fue 139 mg/dl.
El objetivo primario (4 MACE) fue un combinado de muerte de causa cardiovascular (CV), infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal accidente cardiovascular (ACV) no fatal o revascularización coronaria.
Los objetivos secundarios fueron un combinado de muerte CV, IAM no fatal, ACV no fatal (3 MACE); IAM fatal y no fatal; revascularización coronaria; ACV fatal y no fatal; mortalidad CV, mortalidad por cualquier causa.
Se incluyeron pacientes entre 18 y 85 años con colesterol LDL basal mayor a 100 mg/dl e “intolerancia a estatinas¨. Los pacientes debían firmar un consentimiento y reportar el no deseo de recibir estatinas a pesar de conocer sus beneficios cardiovascularespor efectos adversos percibidos por ellos al inicio del tratamiento que revirtieron o mejoraron tras su discontinuación.
Quedaron excluídos pacientes con eventos recientes, tasa de filtrado glomerular menor a 30 ml/min/m2, hepatopatía; Diabetes Mellitus, Hipertesión Arterial e Hipotiroidismo mal controlados; arritmias o Insuficiencia cardíaca avanzada.
Los pacientes fueron seguidos por una media de 40.6 meses con una discontinuación en aproximadamente el 30% de los pacientes de ambos grupos.
Entre los pacientes intolerantes a estatinas, el tratamiento con ácido bempedoico se asoció con un menor riesgo de eventos cardiovasculares adversos importantes (4 MACE). Luego de 6 meses se observó una reducción de 21.1% en los niveles de LDL a favor del grupo tratamiento. Teniendo en cuenta que 15.6% de los pacientes del grupo placebo recibieron terapia hipolipemiante adicional comparado con 9.4% del grupo tratamiento.
La incidencia del 4 MACE fué significativamente más baja en el grupo de tratamiento (11.7% en grupo tratamiento y 13.3% en el grupo placebo).Por el contrario ácido bempedoicono tuvo efecto significativo en puntos finales secundarios como ACV fatal o no fatal, muerte de causa CV y muerte por cualquier causa.
Hubo pocos eventos adversos y las incidencias de interrupción por cualquier motivo, incluidos los efectos musculoesqueléticos adversos, fueron similares en ambos grupos. Hubo una mayor incidencia de gota y colelitiasis con ácido bempedoico que con placebo así como pequeños aumentos en los niveles de creatinina sérica, ácido úrico y enzimas hepáticas.
Discusión:
Si bien el concepto de intolerancia a las estatinas sigue siendo controvertido, ya sea real o percibido, el mismo es un obstáculo para alcanzar metas de colesterol LDL de nuestros pacientes. El ácido bempedoico es una alternativa al uso de estatinas en pacientes intolerantes que demostró reducción del riesgo de eventos cardiovasculares (no demostró hasta el momento reducción de riesgo de muerte CV, lo que podría deberse a la falta de efecto o a la duración del seguimiento en el estudio).
Como beneficios adicionales al descenso de colesterol LDL se observó un descenso en el grupo tratamiento de niveles de PCR en laboratorio lo que daría ventaja a este grupo frente a los inhibidores de PCSK9 y la monoterapia con ezetimibe que no han mostrado reducciones en los biomarcadores asociados con la inflamación.
A su vez, la aparición reciente o el empeoramiento de la diabetes mellitus no difirió significativamente entre los dos grupos del estudio posicionando a este fármaco como una opción interesante para pacientes con disglucemia o resistencia a insulina.
