Avances en el escenario de la Inmunoterapia y la cardiotoxicidad: epidemiologia, diagnóstico y tratamiento

Zhang PL, Reynolds KL, Lyon AL et al. The Evolving Immunotherapy Landscape and the Epidemiology, Diagnosis, and Management of Cardiotoxicity. JACC CardioOncol 2021 Mar;3(1):35-47.

La inmunoterapia es cualquier tipo de tratamiento contra el cáncer que aprovecha el sistema inmunológico para combatirlo. En 1995 se aprobó el tratamiento con interferón para el melanoma, y recién en 2011 se aprobó el primer inhibidor de punto de control inmunitario (ICI) contra el antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4). En 2014 se aprobaron nuevos agentes contra el receptor de muerte programada 1 (PD-1) y su ligando (PD-L1). Esto permitió resultados duraderos en neoplasias que antes eran difíciles de tratar.

Las células tumorales suprimen el sistema inmune para escapar a su reconocimiento, por ejemplo, al sobre-expresar o activar los inhibidores de checkpoints. Los ICIs son anticuerpos monoclonales (anti-PD1, anti-PD-L1, anti-CTLA-4) capaces de bloquear este proceso y generar activación de células T para el reconocimiento de las células cancerosas.

Actualmente el 40% de los cánceres son elegibles para recibir tratamiento con alguno de los 7 ICIs aprobados (anti-CTLA-4: ipilimumab; anti-PD-1: pembrolizumab, nivolumab y cemiplimab; anti-PD-L1: atezolizumab, avelumab, durvalumab).

Si bien los efectos adversos inmuno-mediados (EAim) son frecuentes (70-90%), sólo 10-15% corresponden a eventos severos, y en general ocurren dentro de la primer fase de tratamiento (<12 semanas).

Los EAim cardiovasculares pueden ser: disfunción sistólica del ventrículo izquierdo, Takotsubo, fibrilación auricular, arritmia ventricular, trastornos de conducción, pericarditis/derrame pericárdico, vasculitis, isquemia miocárdica, accidente cerebrovascular; siendo el más temido la miocarditis por su alta mortalidad (~50%). La incidencia de esta última se estima <1%, y su diagnóstico es un desafío, ya que la presentación es muy heterogénea, desde asintomática o sólo elevación de biomarcadores en contexto de síntomas inespecíficos, hasta arritmias y shock cardiogénico.

Moslehi observó que el 64% de las miocarditis ocurrieron luego de la 1º o 2º aplicación del ICI, y el 76% dentro de las primeras 6 semanas. Mahmood reportó un tiempo medio desde la primera dosis hasta el inicio de la miocarditis de 34 días. Sin embargo, se han descripto casos de miocarditis tardía, luego de meses o incluso años de tratamiento.

Los factores de riesgo reconocidos para desarrollo de miocarditis son la combinación de ICIs, sexo femenino y edad >75 años. Aún no está claro si los pacientes con enfermedad autoinmune subyacente, enfermedad cardiovascular preexistente, obesidad y diabetes mellitus tienen un mayor riesgo. Su asociación con miositis o miastenia gravis se asocia a peor pronóstico.

El ECG es anormal en el 89%, la troponina se encuentra elevada en >90% y el NT-proBNP en el 66%. El ecocardiograma es útil, sabiendo que la fracción de eyección es normal en más de 60% de los pacientes, mientras que el strain longitudinal global empeora en casos de miocarditis aún con FEVI preservada. La resonancia cardíaca permite el diagnóstico y predicción de riesgo a través de los criterios de Lake Louise (siendo que un estudio normal no la descarta de forma definitiva). Finalmente, el gold-standard definitivo es la biopsia endomiocárdica. Sin embargo, no se realiza en primera instancia al ser un estudio invasivo con hasta un 6% de complicaciones, y una sensibilidad aproximada del 70%.

En pacientes con signos o síntomas compatibles e inicio reciente de tratamiento con ICI debe considerarse el diagnóstico de miocarditis, siguiendo el siguiente esquema:

El tratamiento no debe demorarse y en los pacientes inestables se recomienda la suspensión del ICI, medidas de soporte hemodinámico e inicio inmediato de inmunosupresión. Los corticoides son la primera línea de tratamiento (1 gr/día de metilprednisolona), ya que con altas dosis e inicio dentro de las primeras 24 hs se ha demostrado mejorar el pronóstico. Una vez que el paciente se encuentra estable y con biomarcadores en descenso, continuar con prednisona 1-2 mg/kg vía oral y tapering gradual. En quienes no responden a altas dosis de corticoides considerar  agonistas CTLA-4, alemtuzumab, globulina antitimocito, inmunoglobulina, infliximab y/o plasmaféresis.

En conclusión, la inmunoterapia en cáncer se encuentra en expansión y debemos conocer su posible impacto cardiovascular, con especial interés en la miocarditis por su alta mortalidad y necesidad de rápida instauración del tratamiento adecuado.

Comentario Dra. Natalia Zareba

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