Alteración de la activación de receptores muscarínicos M2 por autoanticuerpos de pacientes chagásicos con disautonomía cardiovascular

Beltrame S., Carrera Páez L., Auger SR., Sabra AH., Bilder CR, Waldner CI, Goin JC.

Clin. Inmunol.2020 Mar;212:108346.

DOI: 10.1016/j.clim.2020.108346

Estudios previos han demostrado una fuerte asociación entre la presencia de autoanticuerpos IgG circulantes contra el receptor muscarínico M2 (RM2) y la evidencia de disautonomía cardiovascular, así como una correlación positiva significativa entre los niveles séricos de anticuerpos (Ac) anti-RM2 y el grado de inhibición vagal, en pacientes chagásicos crónicos. Al unirse al segundo loop extracelular (II-LEC) del RM2, estos Ac activan a su receptor blanco, estimulando vías de señalización acopladas a proteína Gi. Además, los Ac anti-RM2 pueden atenuar el efecto inotrópico negativo de agonistas muscarínicos en la aurícula aislada de rata. Basados en estos antecedentes, postulamos que la exposición de los RM2 a los Ac anti-RM2 podría promover una inhibición de la señalización estimulada por agonista a través de este receptor. Utilizando procedimientos luminométricos basados en la “transferencia de energía bioluminiscente en resonancia” (BRET) y la activación de acuorina en sistemas de expresión heteróloga (células HEK 293T), demostramos que la fracción IgG sérica de pacientes chagásicos con disautonomía (IgG ChD) modula positivamente la interacción RM2/RM2 e inhibe tanto la señalización acoplada a proteína Gi como el reclutamiento de arrestina-2 (Arr-2) al RM2, cuando ambos procesos son estimulados por agonista. Estos efectos no pudieron ser mimetizados ni por la fracción IgG de individuos controles seronegativos para Ac anti-RM2, ni por el fragmento monovalente Fab de la fracción IgG ChD, sugiriendo que los Ac anti-RM2 bivalentes promueven un cambio conformacional en la molécula del RM2 a través de crosslinking de receptores, afectando de esta manera la activación del receptor por el agonista. Dado que IgG ChD no logró promover ni el reclutamiento de Arr-2 al RM2 ni la internalización de este receptor en células HEK 293T, es improbable que los efectos inhibitorios de los Ac anti-RM2 sobre la señalización mediada por RM2 se deban a una regulación homóloga del receptor a corto plazo. Alternativamente, postulamos que estos Ac ejercen un efecto alostérico negativo sobre el RM2 a través de la interacción con el sitio alostérico común, en el II-LEC. En base a estos resultados proponemos que los efectos inhibitorios de los Ac anti-RM2 sobre la señalización estimulada por acetilcolina, a través de la activación de RM2 cardíacos, podrían contribuir a la inhibición de la función vagal en pacientes chagásicos crónicos.

El objetivo de este trabajo era:


A) Establecer si existía relación entre la presencia de anticuerpos antimuscarínicos M2 (AAM2) y el desarrollo de disautonomía en pacientes con serología reactiva para Chagas, pertenecientes al grupo indeterminado, y en aquellos con cardiopatía chagásica establecida.

B) Analizar la evolución de estos pacientes al cabo de 10 años, acorde a la presencia o ausencia de AAM2.


Los estudios realizados en la línea del tiempo fueron los siguientes:


Estudios Basales y semestrales: Semiologia, Ecocardiograma doppler color, Electrocardiograma de 12 derivaciones, ergometría, Holter de 3 canales, telerradiografía de tórax.


Pruebas de Disautonomía: Prueba de la tos, ortostatismo, de hiperventilación y valsalva. Se tomó como criterio de positividad la presencia de 2 o más pruebas como positivas.


Se consideró como evolución cardiológica desfavorable a la presencia de arritmias previamente no existentes o agravamiento de los preexistentes, aparición o agravamiento de la dilatación cardíaca, caída de la FE% > o = al 10%, requerimiento de colocación de Marcapasos definitivos o dispositivos como cardiodesfibrilador implantable, internación o muerte.

Se realizó un estudio prospectivo, en el que se incluyeron pacientes chagásicos del grupo indeterminado, cardiópatas tipo “A” (cardiopatía incipiente con trastornos de conducción y/o arritmias, pero sin dilatación cardíaca) y cardiópatas tipo “B” (pacientes con los hallazgos observados en los cardiópatas tipo “A” sumados a dilatación cardíaca) en el período comprendido entre los años 1999-2009 inclusive.
Se incorporaron 48 p, con una edad promedio de 48 +/-5 años, el 55% del sexo masculino (26p).

Resultados:

  • Disautonomía: 26p (54%)= 6 del grupo indeterminado (23%), 14p cardiópatas “A” (54%) y 6 cardiópatas “B” (23%).
  • AAM2 (+): 22P (46%)= 6 del grupo indeterminado (27,5%), cardiópatas “A”: 10p (45%) y cardiópatas “B”: 6p (27,5%).
  • De 26 p con disautonomía, 19 tuvieron AAM2 (73%) – 7 no lo presentaban (27%). (p<0,01).
  • De 22 p con AAM2+, 21p evolucionaron en forma desfavorable (95%) y de ellos 15 necesitaron MCP definitivo. De los 26 restantes sin AAM2+, solo 9 evolucionaron en forma desfavorable (35%) (p<0.01). Se registraron, 3 muertes y la totalidad presentaba AAM 2 +. (Cuadro I)(Gráfico I)

CUADRO I: Sensibilidad y especificidad de cada prueba de disautonomía

Este cuadro pone en evidencia como la prueba de Valsalva, tiene la mayor especificidad y sensibilidad para diagnóstico de disautonomía. Es decir que producto de la evidencia, la presencia de esta única prueba positiva, se asocia con el hallazgo de disautonomía.

GRÁFICO I: Asociación entre la presencia de disautonomía y la presencia de anticuerpos antimuscarínicos.

Este gráfico demuestra la elevada asociación de presencia de anticuerpos y disautonomía

CONCLUSIONES

Se observó una elevada presencia de AAM2 en p chagásicos, con una  significativa asociación a la presencia de disautonomía.  La evolución cardiológica desfavorable a 10 años de los p. chagásicos con AAM2 es significativamente mayor respecto de los que no presentan AAM2, marcador que podría utilizarse para estratificar un grupo de individuos de mayor riesgo.

Asimismo,  los diferentes trabajos realizados a la actualidad, han demostrado una asociación significativa entre pacientes con serología reactiva para Chagas con AAMM2+ y patología digestiva y cardiológica:

  • Alta prevalencia de AAM2 con la presencia de acalasia en un 84% de los casos y con Megacolon en un 87%.
  • Fuerte asociación de AAM2 y disautonomía en un 89% de los casos. Considerando a los AAM2 como marcadores de disautonomía en la enfermedad de Chagas Mazza.
  • Nuestro grupo de trabajo, demostró en estudios previos,  que en aurícula aislada de rata la inoculación de suero humano con anticuerpos antimuscarínicos M2 producen:
  • Inhibición de la frecuencia cardíaca: basal= 130+/- 8 latidos por minuto y con Ac Anti M2 97+/- 5 latidos por minuto (p<0.05)
  • Disminución de los niveles de AMPc= Control 2.4+/- 0.2, y con Ac anti M2: 1.2 +/- 0.2 (p<0.01)
  • Estos efectos fueron bloqueados por Atropina y AFDX-116 (ambos 5 x 10-7M) y mimetizados por la administración de Carbachol.

El trabajo de referencia muestra los mecanismos a través del cual la presencia de los AAMM2+ influyen en el desarrollo de disautonomía tan característica de la Enfermedad de Chagas-Mazza.

Comentario:     

Dr. Sergio Auger MTSAC
Dr. Ahmad Sabra

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