A la luz de los nuevos tratamientos en la IC con FEy reducida: ¿qué beneficio esperable tienen los pacientes con el tratamiento farmacológico integral? Análisis comparativo de tres estudios clínicos randomizados.

“Estimating lifetime benefits of comprehensive disease-modifying pharmacological therapies in patients with heart failure with reduced ejection fraction: a comparative analysis of three randomised controlled trials” Muthiah Vaduganathan, Brian L Claggett, Pardeep S Jhund, Jonathan W Cunningham, João Pedro Ferreira, Faiez Zannad, Milton Packer, Gregg C Fonarow, John J V McMurray, Scott D Solomon – The Lancet online – Published:May 21, 2020 DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30748-0)

Los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICrEF) tienen  menor expectativa de vida que la población general. En los últimos estudios 3 clases de fármacos reducen la mortalidad de estos pacientes, los antagonistas del receptor de mineralocorticoides (ARM), y los inhibidores del cotransportador de sodio/glucosa 2 (iSGLT2) y el inhibidor dual angiotensina-neprilisina (ARNI) sacubitril-valsartán. Los datos de la práctica real demostraron que la prescripción de ARM es de alrededor del 34% y de ARNI entre 13 y 19%. 

Los autores de este trabajo buscan demostrar los beneficios estimados del tratamiento de la terapia farmacológica integral modificadora de la enfermedad (ARNI, betabloqueantes, ARM e iSGLT2) si se utiliza durante toda la vida, lo que podría facilitar la toma de decisiones por parte de todos los involucrados en el tratamiento (paciente, médicos y pagadores). 

El reporte es un análisis de prueba cruzada, donde se evaluó el efecto de la terapia farmacológica integral versus la terapia convencional (IECA/ARA más betabloqueantes) utilizando estimaciones de prueba de los ensayos clínicos que evaluaron la eficacia y seguridad de ARM, ARNI, e iSGLT2. Los ensayos que se utilizaron en forma comparativa fueron EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure), PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACE inhibitor to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial) y DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure). 

Usando métodos validados se proyectó el aumento de la supervivencia absoluta con la terapia farmacológica integral si se aplica a largo plazo.

El punto final primario fue un compuesto de muerte cardiovascular o primera internación por insuficiencia cardíaca. Los puntos finales secundarios fueron los componentes individuales de éste y la mortalidad por todas las causas. Para el análisis se estimó la sobrevida libre de eventos y la sobrevida general. 

Se utilizaron métodos actuariales (basados ​​en la edad) para calcular la sobrevida libre de eventos del punto final primario y la esperanza de vida entre los pacientes del grupo control del EMPHASIS-HF, y como población de referencia se utilizó el grupo de tratamiento con eplerenona mismo ensayo. Para estimar los efectos de cambiar a un ARNI y agregar un iSGLT2, se aplicaron estimaciones de tratamiento a partir de datos de subgrupos de aquellos que fueron tratados con una ARM al inicio del estudio en PARADIGM-HF (56%) y DAPA-HF (71%).

En el seguimiento de 20 meses del grupo placebo de EMPHASIS-HF el 26% de los pacientes tuvieron eventos del punto final primario (16.4 eventos por 100 pacientes/año) y la mortalidad fue de 16% (8.9 por 100 pacientes/año).

El hazard ratio (HR) para el efecto del tratamiento farmacológico integral versus la terapia convencional en el compuesto primario fue de 0.38 (95% IC 0.30-0.47), el HR para los puntos finales individuales fueron: 0.50 (0.37-0.67) para muerte cardiovascular y 0.32 (0.24-0.43) para internaciones por IC. El HR de mortalidad por todas las causas fue 0.53 (0.40-0.70). La reducción del riesgo absoluto (RRA) con la  terapia integral del 18 al 25% durante 3 años, con un número necesario a tratar (NNT) de 4 a 6 para la prevención de un punto final primario. Con respecto a la mortalidad, la RRA se estimó en 6-13% durante 3 años, con un NNT de 8 a 16 para prevenir una muerte. 

Se estimó que la optimización terapéutica adicional al cambiar a un ARNI y agregar un iSGLT2 tenía una HR de 0.64 (IC 95% 0.52–0.78), la terapia integral produciría 1.2 a 4.1 años adicionales de sobrevida libre de eventos y 0.8 a 3.1 años adicionales de sobrevida general en comparación con el tratamiento con IECA/ARA, betabloqueante y ARM.

Discusión: 

La terapia combinada con un ARNI, betabloqueante, un antialdosteronico e iSGLT2 modifica la enfermedad. Consiste en 4 píldoras con 5 drogas diferentes, actuando por diferentes mecanismos de acción y asociándose al efecto neurohormonal de la terapia convencional. Aún no se han definido los beneficios agregados de su combinación.

Los autores estimaron los efectos relativos del tratamiento combinado y la supervivencia a largo plazo. La optimización de la terapia farmacológica integral reduciría la muerte cardiovascular y el ingreso hospitalario por insuficiencia cardíaca en más del 60%.

Este análisis sugiere que el uso de por vida del tratamiento, suponiendo beneficios consistentes, mejora la sobrevida libre de eventos en hasta 8 años y mejoría en la sobrevida absoluta de hasta 6 años. Los pacientes más jóvenes con ICrEF, se beneficiarían aún más con la terapia farmacológica integral aunque el beneficio fue similar en todos los grupos etarios.

Entre las limitaciones del estudio se destaca que se asumió que la adherencia y los beneficios observados en el corto tiempo de seguimiento se mantienen a largo plazo, además pueden sobreestimar los efectos esperados. Es posible que los beneficios compuestos se vean atenuados por superposición de mecanismos de acción. Las poblaciones analizadas fueron las incluidas en estudios randomizados, por lo que la supervivencia estimada podría no ser generalizable. 

Otros aspectos, como el régimen de varias drogas que potencialmente puede incrementar la no adherencia al tratamiento, tampoco se evaluaron los potenciales efectos adversos o los costos asociados con la terapia integral. Es necesario un estricto seguimiento para detectar precozmente los efectos de la combinación de drogas como la hipotensión y la hipercalemia. Es fundamental para la aplicación del tratamiento integral demostrar la tolerabilidad y la seguridad en el uso en el mundo real, fuera de ensayos clínicos randomizados. 

La información sugiere que el inicio temprano o casi simultáneo y la rápida titulación del tratamiento son factibles y seguras, aunque no informan una secuencia terapéutica para priorizar el inicio.

En comparación con el tratamiento convencional, los datos respaldan la utilización de la terapia  integral para retrasar la progresión clínica y extender la sobrevida en pacientes con insuficiencia cardíaca con deterioro de la fracción de eyección por lo que es fundamental la implementación de estrategias innovadoras y sistemáticas que faciliten el uso de los regímenes combinados de múltiples fármacos en forma apropiada en pacientes seleccionados. El beneficio estimado en la supervivencia en este estudio puede ser importante en la toma de decisiones  y la adecuación de los diferentes planes del sistema de salud.

Gabriela Princich. Consejo de Insuficiencia Cardíaca e Hipertensión pulmonar

Sobre el autor

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