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Dr Ezequiel Zaidel
El problema de las hospitalizaciones por IC, epidemia
La prevalencia e incidencia de insuficiencia cardíaca (IC), se encuentra en incremento. La principal causa de hospitalización en adultos es la IC, y esto provoca un gran impacto en la calidad de vida de los pacientes, así como consecuencias económicas para los sistemas de salud y los estados.
El sacubitrilo-valsartán en insuficiencia cardíaca crónica
Ya han pasado años de la publicación inicial del ensayo clínico PARADIGM-HF, donde se comprobó que en sujetos portadores de IC con fracción de eyección reducida (FEY≤ 40%), la administración de sacubitrilo-valsartán (un fármaco que combina un antagonista del receptor de angiotensina II y un inhibidor de la neprilisina), reducía significativamente las hospitalizaciones por IC, los síntomas, la mortalidad total y la muerte súbita, al compararlo con pacientes que recibían enalapril. Al inhibir la degradación de los péptidos natriuréticos endógenos ANP y BNP, el efecto vasodilatador y natriurético se potencia. Se comprobó que los sujetos que recibían sacubitrilo-valsartán presentaban reducción en los niveles de NT-proBNP en dicho ensayo clínico.
Estudios previos habían sugerido la utilidad de sacubitrilo-valsartán en la hospitalización
Además de un fundamento fisiopatológico bastante lógico, existía una tenue evidencia proveniente de datos de ensayos clínicos, que la administración de sacubitrilo-valsartán en sujetos hospitalizados tendría algún beneficio: un pequeño grupo de pacientes que fueron incluidos en el estudio TITRATION iniciaban el sacubitrilo-valsartán desde la hospitalización por IC aguda, con buena tolerancia. Por otro lado, los pacientes del estudio PARADIGM que habían presentado una hospitalización por IC a lo largo del ensayo clínico, presentaban menores tasas de rehospitalizaciones y mejor sobrevida si recibían sacubitrilo-valsartán que si recibían enalapril. Sin embargo, no se había evaluado en forma prosepctiva la utilización de sacubitrilo-valsartán desde la hospitalización por IC aguda.
El ensayo clínico
El PIONEER-HF es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, en el que se incluyeron adultos de 129 centros de Estados Unidos, cuyo principal motivo de hospitalización fue IC aguda, con un ecocardiograma que evidenciaba FEY menor a 40%. En el análisis de los resultados se incluyeron 440 pacientes que recibieron sacubitrilo-valsartán y 441 que recibieron enalapril, luego de una “estabilización clínica inicial”. La edad promedio de la población evaluada fue 62 años, 27% eran de sexo femenino, y 35% afroamericanos. En 65% de los casos existía diagnóstico previo de IC. La fracción de eyección promedio fue 24% y el valor de NT-proBNP basal fue 4800 pg/ml. Se destaca además que la mitad de los sujetos eran obesos (como suele suceder en estudios estadounidenses).
El criterio de valoración principal fue la modificación en los niveles de NT-proBNP hacia la semana 4 y 8. Durante el seguimiento máximo, los niveles del biomarcador se redujeron un 46.7% en el grupo que recibió sacubitrilo-valsartán en comparación con un 25.3% en el grupo que recibió enalapril (cociente de reducción 0.71 [0.63 a 0.81], p<0.001), y las reducciones fueron marcadas desde la primer semana del estudio. Como criterios secundarios se evaluaron otros biomarcadores: los niveles de troponina T ultrasensible se redujeron más con el sacubitrilo-valsartán, y los valores de BNP se redujeron en forma similar con ambos tratamientos (se debe recordar que parte del efecto del sacubitrilo se adjudica a inhibir la degradación del BNP). Los investigadores evaluaron el cociente BNP / NT-proBNP, y como era esperable con el sacubitrilo-valsartán se incrementó (35%) mientras que con enalapril se redujo (-8%).
Hasta aquí los biomarcadores, con resultados esperables, pero ¿Qué pasó con los eventos clínicos?
Quizás el punto clave más relevante y relacionado con el tratamiento en la “fase vulnerable” o “etapa de transición” luego de la hospitalización por IC aguda hasta IC crónica, es la elevada tasa de rehospitalizaciones a nivel global. En este estudio, los sujetos que recibieron sacubitrilo-valsartán presentaron una tasa de rehospitalizaciones de 8% durante las 8 semanas del estudio, en comparación con 13.8% en el grupo que recibió enalapril, siendo la reducción del riesgo relativo de hospitalizaciones de 44% (HR 0.56; IC95% 0.37-0.84). Por otro lado, la mortalidad durante el periodo del estudio fue de 2.3% con sacubitrilo-valsartán y 3.4% con enalapril. Se debe recalcar que el ensayo clínico no fue diseñado con poder estadístico para determinar la significancia de estos dos resultados, sin embargo las tasas de eventos son llamativas.
¿Fue peligrosa la administración de sacubitrilo-valsartán en estos sujetos?
No. La aparición de insuficiencia renal, hiperkalemia, hipotensión sintomática, y angioedema, fue similar entre las dos intervenciones. Se describieron 6 casos de angioedema con enalapril en sujetos afroamericanos, y 1 caso de angioedema con sacubitrilo-valsartán en un sujeto caucásico.
| Sacubitrilo-valsartán (n=440) | Enalapril (n=441) | |
|---|---|---|
| Reducción de NT-proBNP | 46.7% | 25.3% |
| Rehospitalizaciones por IC | 8% | 13.8% |
| Mortalidad | 2.3% | 3.4% |
| Insuficiencia renal | 13.6% | 14.7% |
| Hiperkalemia | 11.6% | 9.3% |
| Hipotensión sintomática | 15% | 12.7% |
| Angioedema | 0.2% | 1.4% |
Conclusiones del estudio
Luego de una estabilización inicial, el inicio de sacubitrilo-valsartán se asoció con mayor reducción de NT-proBNP que el enalapril, sin diferencias en los criterios de seguridad.
Impresiones personales
Tasa de rehospitalizaciones, ¿paciente seleccionados? En diversos registros de Estados Unidos, las tasas de rehospitalizaciones luego de una internación índice por IC aguda oscilan entre el 25 y el 50% a 30 días, en Latinoamérica en promedio 33% a 30 días, por ello considero que la población incluida en este ensayo clínico no es representativa del total de sujetos hospitalizados por IC aguda, se ha seleccionado un fenotipo de pacientes especial: hospitalización muy breve (5 días en promedio) con FEY reducida, jóvenes (una década menor que los registros de IC habituales contemporáneos) y lúcidos como para firmar un consentimiento informado, mayoría de sexo masculino (al revés que los registros de IC), y con presión arterial que les permitió tolerar dosis máximas de enalapril o sacubitrilo-valsartán.
¿Debemos continuar el uso de enalapril en afroamericanos? Ya desde hace años se comprobó la baja eficacia del enalapril en el tratamiento de la IC con FEY reducida on la hipertensión arterial en sujetos afroamericanos, fenómeno atribuido a polimorfismos en el gen de la enzima convetidora de angiotensina (ECA). Un hallazgo llamativo de este estudio fue que los 6 casos de angioedema observados fueron en afroamericanos que habían recibido enalapril. Sumado esto a los beneficios observados en el ensayo A-HEFT (hidralazina-dinitrato de isosorbide en IC con FEY reducida en afroamericanos), quizás no sea recomendable seguir insistiendo con los IECA en dicha población.
Con la información provista hasta ahora, parece útil el inicio de sacubitrilo-valsartán desde la hospitalización en sujetos con IC con FEY reducida. Se deberá analizar en forma prospectiva el potencial impacto económico de la intervención precoz considerando los recursos hospitalarios utilizados durante las primeras 8 semanas luego del alta.
