Proyectando la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2 durante el período posterior a la pandemia

El Síndrome Respiratorio Agudo Severo (grave) (SARS-CoV-2) ha causado mas de 3.5 millones casos confirmados hasta el 7 de mayo y es responsable de mas de 250.000 muertes en el mundo, según el reporte de WHO (World Health Organization) (1). Las experiencias de China, Italia y USA demuestran que la pandemia de COVID-19 puede sobrepasar las capacidades de atención sanitaria, aún de las naciones mas desarrolladas y de mayores recursos. Dado que no existe todavía un tratamiento efectivo probado disponible, las intervenciones se han concentrado en medidas epidemiológicas como el distanciamiento social, la cuarentena y el seguimiento de contactos (2). La urgencia, intensidad y duración de estas medidas de respuesta dependerá tanto de las características del desarrollo el brote inicial de la pandemia, como de la dinámica de transmisión posterior de COVID-19 (2). Para mitigar la posibilidad de rebrote de la infección pueden requerirse periodos prolongados o intermitentes de distanciamiento social. 

Cada vez más, las autoridades de Salud Pública a nivel mundial consideran altamente improbable que el SARS-COVID-2 se comporte de manera similar a su pariente genético SARS-COVID-1, y que pueda ser erradicado por fuertes medidas de salud pública luego de causar un brote breve pero intenso. De manera alternativa, su transmisión se parecería más a la de la pandemia de influenza que demostró una circulación estacional luego del brote inicial.

La dinámica de transmisión pandémica y post pandémica del SARS-COVID-2 dependerá de factores que incluyen el grado de transmisión estacional, la duración de la inmunidad y el grado de inmunidad cruzada con otros coronavirus, así como la intensidad y tiempo de las medidas de control. La alta infectividad cercana al comienzo de los síntomas, usualmente leves, hace que el control de SARS-COVID-2 sea considerablemente más difícil con intervenciones basadas en los casos, como el testeo, aislamiento del caso comprobado o sospechoso y el seguimiento de contactos, en comparación con SARS-COVID-1 Y MERS. Mientras estas últimas han sido las medidas predominantes en algunos lugares como Singapur y Hong Kong, muchos otros países han adoptado medidas de distanciamiento físico y social, con cierre de escuelas y lugares de trabajo y limitando el tamaño de las reuniones. El objetivo de estas intervenciones ha sido reducir la intensidad del pico de la epidemia (“aplanar la curva”), disminuyendo el riesgo de sobrecarga del sistema de salud y ganando tiempo para el desarrollo de tratamientos y vacunas (2).

La base de efectividad del distanciamiento social para revertir la epidemia en China ha sido reducir el número de reproducción de COVID-19 en al menos, un 50-60%, asumiendo un Ro basal de 2-2,5 (número de contagios producidos a partir de un caso confirmado). Además, las medidas de distanciamiento social pueden requerir varios meses para controlar efectivamente la transmisión y reducir la posibilidad de rebrote (2). 

En este sentido, el estudio de Kissler SM y col. publicado en Science el 14 de abril identificó los factores virales, ambientales e inmunológicos cuya combinación determinaría la dinámica de transmisión de SARS-COVID-2 (2). Integraron sus hallazgos en un modelo matemático para proyectar los escenarios potenciales de transmisión de SARS-COVID-2 durante los períodos de pandemia y post pandémicos, identificando los elementos necesarios para determinar los escenarios que podrían producirse. Utilizando este modelo, valoraron la intensidad y duración del distanciamiento social que serían necesarios para mantener el control de la epidemia en los próximos meses, bajo las capacidades asistenciales actuales y mejoradas.

Utilizando datos de los Estados Unidos, se midió cómo estos factores afectan la transmisión de los beta-coronavirus humanos HCoV-OC43 y HCoV-HKU1 con alta fatalidad (9 y 36% respectivamente), pero con baja trasmisibilidad.  En lo que se refiere a su forma de presentación, en general suelen ser asintomáticos, con leve a moderado compromiso de vías aéreas superiores (siendo la 2da causa mas común de tos), con comportamiento estacional (invernal), y favorecido por el estado previo del huésped. 

El COVID-19 por su parte, causa en general leve a moderado compromiso respiratorio bajo, y menos frecuentemente severo. Con baja letalidad 0.6 a 3.5% y menor severidad que el SARS-Cov1 y el MERS, pero mayor que HCoV-OC43 y HCoV-HKU. Estos últimos dejan inmunidad por un año, mientras que el SARS-Cov1 parece dejar inmunidad más prolongada y el SARS-Cov2 aproximada de 2 años. El estado inmunitario cruzado del SARS-CoV-2 puede neutralizar anticuerpos (bloquear la inmunidad) del HCoV-OC43 y también puede tener inmunidad cruzada con el SARS-Cov1. 

Dinámica de transmisión de HCoV-OC43 y HCoV

Los autores utilizaron datos de los Estados Unidos para modelar la transmisión del virus betacorona en regiones templadas y para proyectar la posible dinámica de la infección por SARS-CoV-2 hasta el año 2025. Primero evaluaron el papel de la variación estacional, la duración de la inmunidad y la inmunidad cruzada sobre la transmisibilidad de HCoV-OC43 y HCoV-HKUl.

Simulación de la transmisión de SARS-CoV-2

A continuación, incorporaron un tercer beta-coronavirus en el modelo de transmisión dinámica para representar el SARS-CoV-2. Asumieron un período de latencia de 4,6 días y un período infeccioso de 5 días, informados por los valores de mejor ajuste para los otros beta-coronavirus. Permitieron que variaran en el modelo las inmunidades cruzadas, la duración de la inmunidad, el Ro máximo y el grado de variación estacional del Ro. Asumieron un tiempo de establecimiento de transmisión sostenida el 11 de marzo de 2020, cuando la Organización Mundial de la Salud declaró que el SARS-CoV-2 constituía una pandemia y variaron el tiempo de establecimiento en un análisis de sensibilidad. Para un conjunto representativo de valores de parámetros, se midieron las infecciones anuales por SARS-CoV-2 y la prevalencia pico anual de SARS CoV-2 hasta 2025. Resumieron la dinámica post-pandémica del SARS-CoV-2 en las categorías de brotes anuales, brotes bienales, brotes esporádicos o eliminación virtual. En general, las duraciones más cortas de inmunidad y los grados más bajos de inmunidad cruzada de los otros betacoronavirus se asociaron con una mayor incidencia total de infección debido al SARS-CoV-2, y los establecimientos en otoño y las fluctuaciones estacionales menores en la transmisibilidad se asociaron con un mayor tamaño del pico de pandemia. Las simulaciones del modelo demostraron los siguientes puntos clave.

El SARS-CoV-2 puede proliferar en cualquier momento del año

En todos los escenarios modelados, el SARS-CoV-2 fue capaz de producir un brote sustancial, independientemente del tiempo de establecimiento. Los establecimientos en invierno / primavera favorecieron los brotes con picos más bajos, mientras que los establecimientos en otoño / invierno condujeron a brotes más agudos. Los indicadores de incidencia acumulada de cinco años fueron comparables para todos los tiempos de establecimiento.

Si la inmunidad al SARS-CoV-2 no es permanente, probablemente entrará en la circulación regular

Al igual que la influenza pandémica, muchos escenarios conducen a que el SARS CoV-2 entre en circulación a largo plazo junto con otros beta-coronavirus humanos, posiblemente en patrones anuales, bienales o esporádicos durante los próximos cinco años. La inmunidad a corto plazo (del orden de 40 semanas, similar a HCoV-OC43 y HCoV-HKUI) favorece el establecimiento de brotes anuales de SARS-CoV-2, mientras que la inmunidad a largo plazo (dos años) favorece los brotes bienales.

La alta variación estacional en la transmisión conduce a una menor incidencia máxima durante la onda pandémica inicial, pero a brotes recurrentes más grandes en invierno

La magnitud de variación estacional en la transmisión del SARS-CoV-2 podría diferir entre las ubicaciones geográficas, como por la influenza. El Ro para la influenza en Nueva York disminuye en el verano aproximadamente un 40%, mientras que en Florida el descenso es más cercano al 20%, lo que se alinea con el descenso estimado del Ro para HCoV-OC43 y HCoV-HKUl. Una disminución del 40% en el verano en Ro reduciría la incidencia máxima no mitigada de la onda pandémica inicial de SARS-CoV-2. Sin embargo, una vinculación estacional más fuerte conduce a una mayor acumulación de individuos susceptibles durante los períodos de baja transmisión en el verano, lo que lleva a brotes recurrentes con picos más altos en el período posterior a la pandemia.

Si la inmunidad al SARS-CoV-2 es permanente, el virus puede desaparecer durante cinco años o más después de causar un brote importante.

La inmunidad a largo plazo condujo consistentemente a la eliminación efectiva del SARS-CoV-2 y a una menor incidencia general de infección. Si el SARS-CoV-2 induce inmunidad cruzada contra HCoV-OC43 y HCoV-HKUl, la incidencia de todos los beta-coronavirus podría disminuir e incluso desaparecer virtualmente. La eliminación virtual del HCoV-OC43 y HCoV-HKUl sería posible si el SARS-CoV-2 indujera una inmunidad cruzada del 70% contra ellos, que es el mismo nivel estimado de inmunidad cruzada que HCoV-OC43 induce contra HCoV-HKUl.

El bajo nivel de inmunidad cruzada de los otros virus beta-corona contra el SARS-CoV-2 podría hacer que el SARS-CoV-2 parezca extinguirse, solo para resurgir después de algunos años

Incluso si la inmunidad contra el SARS-CoV-2 solo dura dos años, la inmunidad cruzada leve (30%) de HCoV-OC43 y HCoV-HKUl podría eliminar efectivamente la transmisión del SARS-CoV-2 por hasta tres años antes de un resurgimiento en 2024, siempre que el SARS-CoV-2 no se extinga por completo. Para ilustrar estos escenarios, utilizaron un Ro máximo de invierno de 2.2, informado por el Ro estimado para HCoV OC43 y HCoV-HKUl. Esta es una estimación baja pero plausible del número de reproducción básico para SARS-CoV-2. El aumento del invierno Ro a 2.6 conduce a brotes más intensos, pero el rango cualitativo de escenarios sigue siendo similar.

Evaluación de escenarios de intervención durante la ola pandémica inicial

Independientemente de la dinámica de transmisión pospandémica del SARS-CoV-2, se requieren medidas urgentes para abordar la epidemia en curso. Los tratamientos farmacéuticos y las vacunas pueden requerir meses o años para desarrollarse y probarse, dejando las intervenciones no farmacéuticas (INF) como el único medio inmediato para frenar la transmisión del SARS-CoV-2. Se han adoptado medidas de distanciamiento social en muchos países con transmisión generalizada de SARS-CoV-2. La durabilidad e intensidad necesarias de estas medidas aún no se ha caracterizado. Para abordar esto, los autores adaptaron el modelo de transmisión SEIRS (Susceptibles-Expuestos-Infectados-Recuperados-Susceptibles) para capturar las infecciones moderadas / leves / asintomáticas (95.6% de las infecciones), las infecciones que conducen a la hospitalización sin requerimiento de atención crítica (3.08% de las infecciones) e infecciones que requieren cuidados críticos (1.32% de las infecciones). Se asumió el peor escenario de ausencia de inmunidad cruzada de HCoV-OC43 y HCoV-HKUl contra SARS-CoV-2, lo que hace que el modelo SARS-CoV-2 no se vea afectado por la dinámica de transmisión de esos virus. Realizando los ajustes del modelo de transmisión, se asumieron un período latente de 4,6 días y un período infeccioso de 5 días, de acuerdo con las estimaciones de otros estudios. El promedio de la estadía hospitalaria fue de 8 días para aquellos que no requieren atención crítica y 6 días para aquellos que la requieren, y la duración media de la atención crítica fue de 10 días. 

Evaluaron el impacto de los esfuerzos únicos de distanciamiento social de efectividad y duración variables en el pico y el momento de la epidemia con y sin forzamiento estacional. Cuando la transmisión no estaba sujeta al forzamiento estacional, las medidas de distanciamiento social por única vez redujeron el tamaño máximo de la epidemia. En todos los escenarios, hubo un resurgimiento de la infección cuando se levantaron las medidas de distanciamiento social simuladas. Sin embargo, el distanciamiento social temporal más largo y estricto no siempre se correlacionó con mayores reducciones en el pico de epidemia. En el caso de un período de 20 semanas de distanciamiento social con una reducción del 60% en Ro, por ejemplo, el tamaño máximo del resurgimiento fue casi el mismo que el tamaño máximo de la epidemia no controlada: el distanciamiento social fue tan efectivo que prácticamente no hubo población inmunizada. La mayor reducción del tamaño máximo de los picos resultó de la intensidad y la duración del distanciamiento social, que dividen los casos aproximadamente por igual entre los picos.

Para las simulaciones con forzamiento estacional, el pico resurgente posterior a la intervención podría exceder el tamaño de la epidemia no forzada, tanto en términos de prevalencia pico como en términos del número total de infectados. El fuerte distanciamiento social mantuvo una alta proporción de individuos susceptibles en la población, lo que condujo a una epidemia intensa cuando Ro se eleva a fines del otoño y el invierno. Ninguna de las intervenciones únicas fue efectiva para mantener la prevalencia de casos graves por debajo de la capacidad de cuidados críticos.

El aumento de la capacidad de atención crítica permitió que la inmunidad de la población se acumulara más rápidamente, reduciendo la duración general de la epidemia y la duración total de las medidas de distanciamiento social. Mientras que la frecuencia y la duración de las medidas de distanciamiento social fueron similares entre los escenarios con capacidades de cuidados críticos actuales y ampliadas, la epidemia concluiría en julio de 2022 y las medidas de distanciamiento social podrían relajarse por completo a principios o mediados de 2021, dependiendo nuevamente del grado de variación estacional de la transmisión. La introducción de un tratamiento hipotético que redujo a la mitad la proporción de infecciones que requirieron hospitalización tuvo un efecto similar al duplicar la capacidad de atención crítica.

Discusión

En este trabajo se examinaron los posibles escenarios de transmisión de SARS-CoV-2 hasta 2025 y se evaluaron intervenciones no farmacéuticas que podrían mitigar la intensidad del brote actual. Si la inmunidad al SARS-CoV-2 disminuye de la misma manera que los coronavirus relacionados, es probable que ocurran brotes recurrentes de invierno en los próximos años. La incidencia total de SARS-CoV-2 hasta 2025 dependerá de manera crucial de esta duración de la inmunidad y, en menor grado, de la cantidad de inmunidad cruzada que existe entre HCoVs OC43 / HKU1 y SARS-CoV-2. 

La intensidad de la onda pandémica inicial dependerá fundamentalmente del número de reproducción básico (Ro) en el momento del establecimiento de la epidemia: si el establecimiento se produce en otoño cuando el número de reproducción está aumentando, lo que podría ocurrir en países que mantienen el control de la epidemia mediante el rastreo de contactos y cuarentena durante el verano, o si el SARS-CoV-2 no está sujeto a la misma disminución en el verano en la transmisibilidad que HCoV-OC43 y HCoV-HKUl, entonces es probable una alta prevalencia máxima de infección. Los esfuerzos únicos de distanciamiento social pueden empujar el pico epidémico del SARS CoV-2 hasta el otoño, lo que puede exacerbar la carga de recursos de cuidados críticos si aumenta la transmisibilidad durante el invierno. 

El distanciamiento social intermitente podría mantener la demanda de cuidados críticos dentro de parámetros similares a los últimos años, pero se requerirá una vigilancia generalizada para cronometrar las medidas de distanciamiento correctamente y evitar exceder la capacidad de cuidados críticos. Con nuevas terapias, vacunas u otras intervenciones, como el rastreo agresivo de contactos y la cuarentena, poco práctica ahora en muchos lugares, pero mayor una vez que se reduzcan los números de casos y se amplíen los testeos, se podría aliviar la necesidad de un distanciamiento social estricto para mantener el control de la epidemia. En ausencia de tales intervenciones, la vigilancia y el distanciamiento intermitente (o el distanciamiento sostenido si es altamente efectivo) pueden necesitar mantenerse en 2022, lo que representaría una carga social y económica sustancial.

En este sentido, las prioridades urgentes serían acortar la epidemia de SARS-CoV-2 y garantizar una atención adecuada para los enfermos críticos, aumentar la capacidad de atención crítica y desarrollar intervenciones adicionales. Mientras tanto, se requieren pruebas serológicas para comprender el alcance y la duración de la inmunidad al SARS-CoV-2, lo que ayudará a determinar la dinámica pospandémica del virus. Se necesitará una vigilancia sostenida y generalizada tanto a corto plazo para implementar eficazmente medidas de distanciamiento social intermitentes, como a largo plazo para evaluar la posibilidad de resurgimiento de la infección por SARS-CoV-2, que podría ocurrir hasta 2025, incluso después de un período prolongado de aparente eliminación.

Estudios observacionales y de modelación (3,4) encuentran que la implementación temprana de un fuerte distanciamiento social es esencial para controlar la propagación del SARS-CoV-2 y que, en ausencia del desarrollo de nuevas terapias o medidas preventivas, como las agresivas búsqueda de casos y cuarentena (5), las medidas de distanciamiento intermitente pueden ser la única forma de evitar la necesidad de un aumento significativo de la capacidad de cuidados críticos mientras se construye la inmunidad de la población. 

En resumen, la incidencia total de enfermedad por COVID-19 durante los próximos cinco años dependerá de manera crítica de si entra o no en circulación regular después de la onda pandémica inicial, que a su vez depende principalmente de la duración de la inmunidad post infección para SARS-CoV-2. La intensidad y el momento de los brotes pandémicos y pospandémicos dependerán del momento del año en que se establezca el SARS-CoV-2 generalizado en la infección y, en menor grado, de la magnitud de la variación estacional en la transmisibilidad y el nivel de inmunidad cruzada que existe entre los virus betacorona. Las estrategias de distanciamiento social podrían reducir el grado en que las infecciones por SARS-CoV-2 tensan los sistemas de salud. El distanciamiento altamente efectivo podría reducir la incidencia de SARS-CoV-2 lo suficiente como para hacer viable una estrategia basada en el rastreo de contactos y la cuarentena, como en Corea del Sur y Singapur. Los esfuerzos menos efectivos de distanciamiento de una sola vez pueden resultar en una epidemia prolongada de un solo pico, con la extensión de la tensión en el sistema de salud y la duración requerida del distanciamiento dependiendo de la efectividad. Es posible que se requiera un distanciamiento intermitente en 2022 a menos que la capacidad de atención crítica se incremente sustancialmente o se disponga de un tratamiento o vacuna. 

Los autores son conscientes de que el distanciamiento prolongado, incluso si es intermitente, es probable que tenga consecuencias económicas, sociales y educativas profundamente negativas. El objetivo de los autores, al modelar tales políticas, no es respaldarlas, sino identificar probables sectores de la epidemia bajo enfoques alternativos, identificar intervenciones complementarias como expandir la capacidad de la UCI e identificar tratamientos para reducir la demanda de la UCI y estimular ideas innovadoras para expandir la lista de opciones para poner la pandemia bajo control a largo plazo. Este modelo presenta una variedad de escenarios destinados a anticipar posibles dinámicas de transmisión de SARS-CoV-2 bajo supuestos específicos. No representa una posición sobre la conveniencia de estos escenarios dada la carga económica que puede imponer el distanciamiento sostenido, pero se destaca la carga potencialmente catastrófica en el sistema de salud que se predice si el distanciamiento es poco efectivo y / o no es sostenido por el tiempo suficiente. Se requieren urgentemente estudios serológicos longitudinales para determinar el alcance y la duración de la inmunidad al SARS-CoV-2, y la vigilancia epidemiológica debe mantenerse en los próximos años para evitar la posibilidad de resurgimiento.

Conclusiones

Es imperativo entender los factores virales, de inmunogenicidad y del medio ambiente que nos ayuden a predecir la dinámica de transmisión del SARS-CoV-2 para actuar en consecuencia en el periodo post pandemia.

Desconocemos la duración de la inmunidad si nos contagiamos con el virus y tampoco sabemos si produce inmunidad cruzada con los otros coronavirus. 

No disponemos de tratamientos farmacológicos ni de vacunas capaces de neutralizar la infección.

El distanciamiento social (llegando a la cuarentena), la vigilancia permanente y la identificación/aislamiento de los contactos de pacientes infectados, son la única intervención eficaz hasta el momento, tendientes a disminuir el número de contagiados y de esta manera no saturar la infraestructura de salud.

El distanciamiento social en “una sola vez” disminuye significativamente el tamaño del pico de la epidemia. Esto ayuda a no saturar los sistemas de terapias intensivas. El problema se plantea cuando se libera la necesidad del distanciamiento social, lo que produce nuevos picos de infección similares a los que ocurrirían con escenarios de “infección descontrolada”. La lógica explicación se basa en que el distanciamiento social estricto es tan efectivo que nadie en la población desarrolla inmunidad contra el virus al no estar en contacto con él. 

También el “distanciamiento social de una sola vez” empuja el pico de la epidemia hacia adelante y en nuestro caso, puede ser durante el invierno y esto asociarse a una mayor necesidad de camas criticas debido el incremento estacional de enfermedades respiratorias. 

En las diferentes simulaciones, el “distanciamiento social estricto de una sola vez” no fue capaz de mantener los niveles de casos críticos por debajo de la capacidad de respuesta del sistema sanitario americano. Esto se explica por la cantidad de infectados y de ellos, el número de casos críticos que requerirán admisión en camas de terapia intensiva por el resurgimiento del virus.

El concepto de “distanciamiento social intermitente” aparece como más adecuado para “aplanar la curva” y poder así combatir el “caos médico-asistencial” como también el “caos social, educativo y económico” que esta pandemia genera. 

Debido a la historia a natural de la infección, hay un lapso de tres semanas entre al comienzo del distanciamiento social por incremento de casos y el pico de infectados que requieren atención en cuidados críticos. Esto puede abrir periodos estacionales para estas estrategias de distanciamiento intermitente: en meses de verano se puede requerir menos intervenciones que en invierno. Su duración estará en concordancia con la severidad de infecciones de cada periodo. Esto daría tiempo también a que la población vaya desarrollando inmunidad paulatinamente. 

Se pueden establecer “umbrales” de infectados, que al llegar a ellos activaría la necesidad de “distanciamiento social intermitente” en ese determinado periodo que puede representar del 25% al 75% del tiempo en confinamiento. Se determinan esos umbrales en 35 casos cada 10.000 personas para “comenzar” el distanciamiento social y de 5 casos cada 10.000 personas para “terminar” con el distanciamiento.  Esto mantendría la incidencia de 0.89 pacientes críticos cada 10.000 adultos (es la cifra de camas críticas que puede soportar la infraestructura de USA).

Este “distanciamiento social intermitente” puede ser necesario inclusive hasta 2022 o hasta que la infraestructura hospitalaria de camas críticas se incremente significativamente y puedan resolver la saturación de los sistemas hospitalarios. La aparición de nuevas drogas o vacunas eficaces contra el virus puede cambiar la estrategia de enfrentarlo.

Es crucial contar con estudios serológicos longitudinales que nos informen de la extensión y la duración de la inmunidad adquirida luego de la infección con el SARS-CoV-2, como así también con estudios epidemiológicos de vigilancia que nos indiquen estrategias para los próximos años y de ese modo anticiparnos a la posibilidad de rebrote de la infección.

Ana de Dios MTSAC
Alejandro Peirone MTSAC
Horacio Pomés Iparraguirre MTSAC

REFERENCIAS

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