Por Alejandra Folgarait
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La epidemiología genética, con sus asociaciones entre variantes genéticas y enfermedades, es uno de los avances de la medicina del siglo 21. En particular, los estudios mendelianos randomizados están recibiendo una creciente atención en Cardiología debido a su capacidad para establecer inferencias causales sobre la base de una gran cantidad de datos epidemiológicos y observacionales.
Estos estudios son la especialidad de Juan Pablo Casas, profesor de Epidemiología Cardiovascular del University College London y de la London School of Tropical Hygiene & Tropical Medicine, quien visitó la Argentina durante el reciente Congreso de Cardiología de la SAC.
Nacido en Colombia pero con un acento que denota sus muchos años de investigación en Gran Bretaña, Juan Pablo Casas se prestó a una entrevista al término de su charla sobre el uso de la genómica para obtener información de grandes estudios epidemiológicos. Joven pero aplomado, Casas se refirió a su polémico estudio sobre el rol del vino en la prevención cardiovascular, el uso de la genómica para el desarrollo de medicamentos y el rol de la medicina traslacional en Cardiología.
-¿Cómo llegó a trabajar en Londres?
– Recibí formación como médico en Colombia y cuando estaba haciendo un entrenamiento en Cardiología me mudé a vivir a Londres para hacer investigación. Fue por azar que llegué allí, nunca imaginé dedicarme a lo que hago ahora.
-¿Qué es lo más apasionante que está haciendo?
– Lo que más me apasiona es la capacidad creativa para resolver problemas relevantes.
-¿Por ejemplo?
– La dificultad para desarrollar nuevos medicamentos o reposicionar medicamentos existentes. Hemos venido trabajando a lo largo de los últimos 10 años para utilizar la información genómica de manera creativa para mejorar el desarrollo de medicamentos.
-¿Trabajan con la industria farmacéutica o desde la Academia?
– Hasta ahora, todo el desarrollo que hemos realizado fue con financiamiento de distintas fuentes, que no son la industria farmacéutica. Por ejemplo, la Fundación Británica del Corazón, el Wellcome Trust, el Medical Research Council del Reino Unido y otros.
-¿Cómo puede cambiar la genómica la práctica de la cardiología?
– La mayoría de la gente, cuando escucha hablar de genómica, piensa en dos cosas: primero, en diagnóstico; y segundo, en medicina personalizada. Lo que yo hago no es lo uno ni lo otro. Es simplemente utilizar la información genética como un instrumento para aprender o validar blancos terapéuticos, y mejorar los distintos pasos en el desarrollo de medicamentos.
Por ejemplo, hace muchos años se insistía con que la proteína C-reactiva era un blanco terapéutico adecuado, pero no existe un medicamento que la bloquee específicamente. Por lo tanto, es de vital importancia tener información de alta validez sobre si esta proteína es un blanco terapéutico, ya que una vez que se toma la decisión, la serie de pasos y el costo de desarrollar un nuevo medicamento es muy alto, del orden de 1.9 billones de dólares para obtener un medicamento exitoso (hay que recordar que apenas de 1 a 5 de las 100 drogas que llegan a ensayos clínicos con seres humanos son exitosas).
-¿Y cómo llegaron a la conclusión de que no valía la pena desarrollar un medicamento contra la proteína C-reactiva?
– Lo que hicimos fue utilizar una estrategia genética que replica los beneficios de un estudio clínico aleatorizado. Siguiendo esa estrategia, mostramos que variantes genéticas que incrementan los niveles de la proteína C-reactiva no aumentan el riesgo de enfermedad coronaria, a pesar de que incluimos más de 40.000 sujetos con enfermedad coronaria y el doble de controles, a través de una colaboración internacional. Eso nos llevó a sugerir que tal vez la proteína C-reactiva no es un blanco de prioridad para la prevención de la enfermedad coronaria.
-¿Cómo identifican las variables genéticas sobre las que se basan sus estudios?
– Hoy en día la tecnología ha avanzado de manera abrumadora y permite en un chip -que cabe en la mitad de mi dedo- medir desde cientos de miles hasta un millón de variantes que se pueden distribuir a lo largo del genoma humano. Es decir, con un solo chip puedo cubrir la mayoría del genoma humano. Cuando esa información se compara contra los niveles de las proteínas –el blanco terapéutico del 98% de los medicamentos actuales-, podemos identificar variantes genéticas que sirvan como instrumento para la proteína de interés.
-¿Trabajaron con alguna otra proteína, además de la C-reactiva?
-Un ejemplo positivo es el uso de la genética para indicar cuándo podemos reposicionar medicamentos. Hoy en día hay más de 600 anticuerpos monoclonales en fase humana, desarrollados para cánceres, enfermedades inflamatorias o inmunológicas. Nosotros tomamos uno de ellos, el tocilizumab, que bloquea el receptor de la interleukina-6 y actualmente está indicado para la artritis reumatoidea. La evidencia de muchos años señalaba que la interleukina-6 estaba elevada en pacientes con enfermedad coronaria, pero no sabíamos si era real o no. Utilizamos esta estrategia genómica y mostramos que una variante en el gen que codifica para la proteína target del anticuerpo monoclonal replica los efectos del medicamento. Además, mostramos que los sujetos que portan la variante genética que imita el efecto del medicamento tienen una reducción del riesgo coronario. Esto nos llevó a sugerir que probablemente es una buena idea reposicionar este anticuerpo monoclonal para la prevención de eventos coronarios.
-¿Esto ya bastaría para que las autoridades sanitarias indicaran este anticuerpo para el infarto, por ejemplo?
– Hay que ir paso a paso. Esto es altamente sugestivo pero no evita la necesidad de hacer un ensayo clínico aleatorizado. La genética informa cuál medicamento podría reposicionarse para cuál enfermedad, lo cual es muy útil para encontrar en un plazo muy corto nuevas indicaciones a proteínas que ya están en el mercado. Pero los ensayos clínicos son aún indispensables para evaluar la dosis, seguridad y efectividad del medicamento.
-¿Cuáles son las limitaciones de esta herramienta?
– Primero, que las variantes genéticas necesitan un tamaño de muestra muy grande –miles de pacientes con la enfermedad de interés- para obtener información. En este sentido, el enfoque genómico requiere una colaboración internacional, lo cual ya es estándar.
-¿Cuál es la importancia de los estudios mendelianos randomizados? ¿Reemplazarán a los observacionales?
– Son sólo una herramienta más, que ayuda a resolver problemas que serían difíciles para la epidemiología observacional. Eso no significa que hay que abandonarla, hay que cruzarla.
-¿Se pueden aplicar los estudios mendelianos a los factores de riesgo?
– Sí. Desde la década del 80 se viene diciendo que el alcohol moderado es cardioprotector. Pero medir con alta precisión si la gente dice la verdad sobre cuánto consume, es difícil. Además, aquellos que tienden a consumir menos alcohol tienen factores que los protegen de eventos cardiovasculares. Separar lo uno de lo otro es muy difícil, los estudios observacionales tienen limitaciones. Y también hay dificultades para desarrollar estudios clínicos randomizados con alcohol.
Por eso, recientemente usamos una estrategia de randomización mendeliana donde seleccionamos una variante en un gen que metaboliza el consumo de alcohol. Primero, mostramos que aquellas personas que portan la variante genética tienden a consumir menos alcohol, tienden a beber menos compulsivamente (binge- drinking) y tienden a ser abstemios. Es decir, esta variante genética captura en forma comprensiva el consumo de alcohol. Vimos que los sujetos que tienen una predisposición genética a consumir menos alcohol tienen menos presión arterial, menos IMC, menos circunferencia de la cadera y menos riesgo de enfermedad coronaria. Esto contradice mucha de la literatura que decía que el alcohol moderado era cardioprotector.
-¿Tiene planeada alguna colaboración con cardiólogos argentinos?
– Creo que el potencial es bastante alto para desarrollar estudios genéticos que se monten sobre la práctica rutinaria. Muchos hospitales en la Argentina ya implementan una historia clínica electrónica que tiene información sobre factores de riesgo, tratamiento y desenlace de la hospitalización de pacientes coronarios. Además, todo paciente ingresado se le toma una muestra de sangre en forma rutinaria. Entonces, la oportunidad es obtener una submuestra, congelarla y obtener luego el ADN para analizar ciertas variables genéticas. Creo que es posible, pero requiere liderazgo para convencer a las unidades coronarias de trabajar en colaboración, validar la información, evaluar la cadena logística para recolección de las muestras y contar con una estructura básica de almacenamiento.
