Por Alejandra Folgarait
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Los nuevos anticoagulantes, llamados también “anticoagulantes orales directos” (DOACs), mostraron en varios estudios clínicos que no son inferiores a la warfarina para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular (ACV) en los pacientes con fibrilación auricular. Sin embargo, muchos médicos todavía temen sus efectos adversos y las dificultades para emplear antídotos en situaciones de emergencia. Ahora, un estudio observacional realizado en Gran Bretaña con 200.000 personas reveló que los tres DOACs más conocidos tienen efectos adversos menores que la warfarina en pacientes con y sin fibrilación auricular. No obstante la significativa reducción de los sangrados, la mortalidad fue mayor en los pacientes que recibieron rivaroxabán y apixabán en bajas dosis.
Los investigadores de la Universidad de Nottingham evaluaron en la vida real los efectos adversos y la mortalidad de una cohorte integrada por 132.321 personas que recibieron warfarina; 7.744 dabigatrán; 37.863 rivaroxabán, y 18.223 apixabán entre los años 2011 y 2016. Poco más de la mitad de ellos sufrían fibrilación auricular (103.270 vs 92.791) y la edad de éstos era más avanzada (75 vs 66 años promedio), de acuerdo con las dos bases de datos de atención primaria consultadas por los investigadores.
Según el flamante estudio publicado en el British Medical Journal, el apixabán mostró una reducción de hasta el 40% en el riesgo de hemorragia mayor y también un menor sangrado intracraneal que la warfarina, mientras que el dabigatrán presentó menos hemorragia intracraneal en pacientes con fibrilación auricular (FA). El rivaroxabán también disminuyó las hemorragias intracraneales en pacientes con FA pero tuvo una mayor mortalidad que la warfarina en pacientes con o sin fibrilación auricular.
En los pacientes que recibieron anticoagulantes sin tener fibrilación auricular (por reemplazo de cadera o rodilla, embolia pulmonar aguda, tromboembolismo venoso), el apixabán redujo las hemorragias mayores, intracraneales y gastrointestinales, pero en bajas dosis (5 mg diarios) tuvo una mayor mortalidad.
En general, el apixabán tuvo los números más bajos necesarios de tratar (NTT) para evitar un sangrado mayor durante seis meses (182 pacientes con FA y 138 sin FA). Por su parte, el rivaroxabán tuvo el número más bajo de daño necesario para observar una muerte extra (202 con FA y 61 sin FA), según informaron los investigadores.
¿Cuán seguros son los nuevos anticoagulantes?
Fuente: University of Nottingham, 2018.
“Los resultados de este trabajo son importantes porque los estudios randomizados previos sólo habían incluido pacientes cuidadosamente seleccionados y monitoreados en forma estricta, mientras que otros estudios observacionales se concentraban en pacientes con fibrilación auricular. Hasta este momento no teníamos un panorama global para usar los nuevos anticoagulantes en otros pacientes”, explicó Yana Vinogradona, primera autora del artículo publicado en el BMJ, quien destacó que el estudio se realizó en pacientes de atención primaria.
“El estudio es metodológicamente muy bueno y confirma lo que mostraron registros previos: los nuevos anticoagulantes son muy seguros y el apixabán parecería ser el que menos riesgo de sangrado presenta en esta población seleccionada”, evalúa el hematólogo argentino Marcelo Casey. “En cuanto a la población estudiada, me sorprende la gran cantidad de pacientes sin fibrilación auricular incluidos; habría que analizar si se usaron los anticoagulantes para indicaciones off label, durante cuánto tiempo y en qué dosis”, agrega el especialista de FLENI y la clínica Swiss Medical de Olivos.
Por su parte, Andrea Rossi, Jefa de Hematología de la Universidad Favaloro, también subraya la seriedad del estudio. “El artículo es muy interesante, ya que sumó una gran cantidad de pacientes -muchos sin fibrilación auricular- y porque hay pocos trabajos que comparen los DOACs entre sí”, señala la también presidenta del grupo CAHT (Grupo Cooperativo Argentino de Hemostasia y Trombosis). “Lo que más me sorprendió del estudio, en verdad, es que la warfarina mostro una eficacia comparable a los DOACs, a pesar de lo que muchos sostienen”.
Para Gabriela Núñez, jefa de Hematología del Hospital Argerich, “el trabajo es interesante por la duración (2011 a 2016) y el gran número de pacientes involucrados”. En cuanto a las limitaciones del estudio, la hematóloga destaca que “no queda claro cómo estaba conformada la población que no padecía fibrilación auricular ni el grado de insuficiencia renal de los pacientes”.
Balance seguridad/eficacia
Si bien los datos confirman que los DOACs son seguros respecto de las hemorragias –especialmente las digestivas, que causan seria preocupación en los pacientes cardíacos-, los nuevos fármacos imponen algunas dudas sobre sus resultados a largo plazo. ¿A qué se debe la mayor mortalidad del rivaroxabán (entre 19 y 50% de aumento de riesgo) y del apixabán en bajas dosis (entre 27 y 34% mayor a la warfarina)?
Algunos especialistas apuestan a que los menores controles sanguíneos de los DOACs tienen algo que ver, ya que no permitirían detectar rápidamente hemorragias que podrían ser tratadas antes de provocar una internación o la muerte. Otros creen que las comorbilidades de los pacientes pudieron haber generado mayor mortalidad en este estudio. Para el hematólogo Casey, sin embargo, las razones de la mayor mortalidad podrían ser otras: la indicación off label de los DOACs y el uso en dosis menores a las recomendadas.
“Es importante subrayar que estas drogas están indicadas solamente para la prevención y el tratamiento de la trombosis venosa profunda y para la fibrilación auricular, y hay que administrarlas en las dosis e indicaciones aprobadas y recomendadas, no menos”, señala Casey. En cambio, Andrea Rossi sostiene que “la indicación del apixabán en bajas dosis es pertinente en pacientes mayores de 80 años, de bajo peso o con insuficiencia renal, por lo cual la mortalidad mayor con apixabán y rivaroxabán que mostró este estudio sí debería tomarse como señal de alerta”. Por su parte, Núñez apunta que el aumento de la mortalidad en este estudio “parece una variable independiente de la seguridad, pero no resulta claro a qué se debe, si a comorbilidades o usos no adecuados”.
Los nuevos anticoagulantes orales tienen la ventaja de que no necesitan monitoreo de laboratorio y no interactúan con otros fármacos ni con la dieta, como sí lo hacen la warfarina o el acenocumarol. “Las tres drogas son seguras pero la desventaja es su costo, que es de 10 a 15 veces mayor que los anticoagulantes anteriores. No podemos decir cuál anticoagulante directo es mejor que otro. En cada caso, hay que balancear la seguridad con la eficacia”, aconseja Casey.
Núñez coincide en que los DOACs se utilizan hoy más en la práctica privada que en la pública debido al costo. “Hay que reflexionar sobre la forma en que la industria difundió las ventajas de los nuevos anticoagulantes entre los médicos”, dice la hematóloga del Argerich. “Los DOACs, por ejemplo, no están aprobados para fracturas en traumatología pero a veces se usan. Además, es importante hacer un control renal y hepático de los pacientes cada cuatro meses, aunque se diga que los DOACs no necesitan monitoreo”.
Rossi concluye que “es indiscutible a esta altura que los DOACs son mejores en cuanto a seguridad que la warfarina, pero en términos de eficacia la conclusión es que son equiparables”.
