Introducción

El desarrollo de la cirugía cardiaca como hoy la conocemos data de mediados del siglo XX, cuando en 1953 John Gibbon dio invención a la primera bomba de circulación extracorpórea (CEC). Primitiva y con falencias, su uso se asoció a desenlaces fatales en los tres primeros pacientes que fueron sometidos a ella, obligando a Gibbon a desistir de nuevos intentos. Apenas un año más tarde, gracias al Dr. C. Walton Lillehei, para muchos el “Padre de la Cirugía a Corazón Abierto” y creador de la circulación cruzada controlada junto al oxigenador de burbujas, se obtuvieron los primeros resultados alentadores. A pesar de las mejoras que se han implementado a lo largo de los años, tanto en la técnica quirúrgica, como en la mecánica y componentes de la CEC, las complicaciones vinculadas a la cirugía cardiovascular (CCV) continúan manteniendo cifras de morbimortalidad elevadas.

Entre las complicaciones que se asocian a su uso se tratará puntualmente en esta monografía el síndrome vasopléjico. El cuadro clínico de este síndrome está marcado por una vasodilatación arteriolar severa, hipotensión arterial y baja resistencia vascular sistémica (RVS), con escasa respuesta a la fluidoterapia y las catecolaminas. La mayor capacidad de los vasos sanguíneos y el aumento de la permeabilidad capilar resultan en hipovolemia absoluta o relativa, teniendo esto como consecuencia la hipoperfusión tisular, con reducción del suministro de oxígeno y posterior disfunción orgánica, llevando finalmente, y como expresión última de una exagerada respuesta inflamatoria sistémica de causa multifactorial, al desarrollo del shock vasopléjico.

Esta entidad no puede adjudicarse netamente a la utilización de la CEC, dado que se ha descripto su desarrollo incluso en pacientes sometidos a CCV sin ella, y pese a demostrar una menor morbilidad y un menor porcentaje de shock vasopléjico en estos pacientes, se observó, aunque en menor medida, activación de mediadores inflamatorios (IL-8, Elastasa, C3a y C5a), esenciales en la fisiopatología de este síndrome.¹ Este síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS por su sigla en inglés) si bien habitualmente resulta subclínico, en algunos pacientes adquiere mayor relevancia, perpetuándose y repercutiendo en su evolución y pronóstico.

El desarrollo de complicaciones inflamatorias posterior a la CCV con CEC se agrupo bajo diferentes denominaciones a lo largo de la historia (Síndrome post-CEC o Síndrome post-reperfusión), siendo reconocido recién en el año 1994 por el Dr. Walter J Gomes con la denominación actual de Síndrome Vasopléjico.

Por lo tanto, hablamos de una entidad relativamente reciente, con alrededor de 30 años de reconocimiento como tal, y cuya incidencia promedia un 5 a 20%, según las series que se observen, variando desde un 8 % en la serie Argenziano, (Levin 8.8%, Pensa 9%, Taylor 10 %, Matthew Levin

20.4 %) hasta el 31.5% en la serie Alfirevic.^2-6 Se asocia a un aumento de la morbi-mortalidad de hasta un 20 – 25%, a expensas de un mayor requerimiento de reposición de volumen, lo que puede asociarse a edema pulmonar y renal, requerimiento de vasopresores en altas dosis con las consecuencias deletéreas asociadas a estos, retraso en el inicio de betabloqueantes, mayor tiempo de utilización de accesos centrales, asistencia respiratoria mecánica y estancia prolongada en unidad coronaria, elevando las probabilidades de contraer infecciones con gérmenes intrahospitalarios multirresistentes, y por último, pero no menor en los tiempos que corren, mayores costos en salud.

Como se mencionaba anteriormente el tratamiento de primera línea se continúa basando en la reposición de volumen intravascular, preferentemente con coloides, y la utilización de vasopresores. Pese a esto, alrededor de un 5% de los pacientes, evolucionan con un cuadro refractario y progresan al shock vasopléjico, sin otros recursos a los cuales acudir.^8,9 En la búsqueda constante por palear esta situación, y basados en la fisiopatología hasta ahora estudiada, surgieron los llamados “tratamientos de rescate”. Entre los más utilizados actualmente se destaca el Azul de Metileno (AM), el cual, a pesar de no contar con una validación formal, es ampliamente utilizado en nuestro medio, resultando una opción, segura, barata y con un porcentaje considerable de mejoría en los parámetros hemodinámicos. Sin embargo, hasta un 7% de los pacientes pueden no responder a su administración.¹⁰

Como residente de cardiología, durante la rotación en unidad coronaria, he observado en más de una oportunidad como pacientes en postoperatorio de CCV lentamente evolucionan a un cuadro de hipotensión refractaria y como consecuencia a shock vasopléjico a pesar de utilizar todo el arsenal terapéutico hasta aquí mencionado. Esta vivencia frustrante, despertó en mí el interés por tratamientos alternativos que incrementen la tasa de éxito en esta patología. Dicha búsqueda me ha llevado a la Hidroxocobalamina (vitamina B12a), la cual, se comenzó a utilizar, en altas dosis, como tratamiento en pacientes que habían sufrido intoxicación por cianuro. La utilización de este fármaco se explica por su capacidad de unirse firmemente a los iones cianuro para formar cianocobalamina mediante la sustitución del ligando hidroxo, un compuesto estable y no toxico que se excreta por la orina. Durante su investigación se vio que los pacientes intoxicados por esta sustancia presentaban hipotensión arterial como consecuencia, la cual posterior a la administración de Hidroxocobalamina se normalizaban e incluso algunos desarrollaban hipertensión arterial como efecto adverso. Al extrapolarlo a la fisiopatología de la vasoplejía, donde actualmente, se sabe que tanto el NO como el H2S juegan un papel fundamental en la vasodilatación sistémica, se comenzaron a realizar estudios para dilucidar si su uso podría ser beneficioso en estos pacientes. Actualmente comercializada bajo el nombre de Cyanokit, la misma cuenta con un sustento fisiopatológico razonable, hacia el cual orientare mayormente esta monografía, con especial énfasis en los mecanismos bioquímicos que potencialmente lo explican, y el respaldo de series de casos con cifras estadísticas prometedoras.

Materiales y Métodos

Para la confección de esta monografía se realizó consulta a expertos y búsqueda bibliográfica en libros de texto y motores de búsqueda de internet, siendo esta ultima la más utilizada. Se introdujeron palabras clave como; “cirugía cardiovascular”, “circulación extracorpórea”, “vasoplejía”, “shock vasopléjico”, “tratamiento en hipotensión refractaria”, “vasopresores”, “hidroxocobalamina”, “vitamina B12”, “Cyanokit”, etc. en los buscadores de las páginas web de NCBI – PubMed, Anesthesiology y base de datos Cochrane, derivando en las publicaciones de journals de diferentes partes del mundo.

A partir de la información recolectada, se ordenaron los artículos por importancia, basados en los objetivos primarios, muestra poblacional utilizada y significancia estadística de los resultados. Se partió desde artículos de revisión para investigar las referencias de estos y profundizar aún más la búsqueda bibliográfica, hasta poder llegar así a los artículos de investigación primaria. Dada la carencia de grandes estudios randomizados multicéntricos sobre el tema tratado, se recolectaron múltiples series de casos, tomando en cuenta que incluyeran análisis estadísticos de los mismos.

Finalmente, se ordenaron los artículos de acuerdo con los ítems planteados en el esquema inicial de la monografía, incluyendo artículos que datan de mediados del siglo XX, hasta los publicados antes de la entrega de la monografía. Todos los artículos incluidos fueron analizados de forma minuciosa y critica para la confección de esta.

Desarrollo

·         1- Fisiopatología del Síndrome Vasopléjico

a.    Definición de Síndrome vasopléjico

Si bien no cuenta con una definición standard y sus criterios hemodinámicos varían significativamente e incluyen diferentes marcos de tiempo postoperatorios, se tomó como referencia el trabajo realizado por de Waal et al. publicado en 2018, donde se intenta simplificar y unificar las diferentes definiciones, destacando el problema hemodinámico básico común, caracterizado por hipotensión arterial (PAM menor a 50 mmHg o TAS menor a 85 mmHg), IC normal o alto (mayor a 2.5 l/min/m2), presiones de llenado bajas (PVC menor a 5 mmHg, PW menor a 10 mmHg), caída de la RVS por debajo de 800 dyn.s/cm5, con pobre respuesta a volumen y requerimiento de NA mayor a 0.5 mg/Kg/min (o el equivalente de otro vasopresor), durante al menos 3 horas dentro de las primeras 48 horas de la llegada del paciente a la UCI.¹¹

b.    Factores desencadenantes

Este síndrome, de causa multifactorial, tiene como desencadenantes principales al trauma quirúrgico directo (toracotomía, clampeo aórtico, síndrome de injuria por isquemia/reperfusión, etc.) y al uso de la CEC, con la consecuente exposición de los componentes sanguíneos a superficies no fisiológicas y a fuerzas de cizallamiento, generando la activación de múltiples vías enzimáticas y estimulando la producción de mediadores inflamatorios sistémicos y factores neurohumorales.¹ El resultado neto es un SIRS y una disfunción vascular transitoria que resulta en vasodilatación y resistencia a los vasopresores.

Un fenómeno importante que ocurre con el uso de la CEC, debido a fuerzas de cizallamiento generadas por la bomba y al contacto con superficies no endoteliales, es la desnaturalización de los elementos formes y no formes de la sangre. El contacto con la superficie de intercambio (entre el oxigenador y la sangre) activa a las plaquetas a través de la trombina y otros agonistas, generando cambios conformacionales, con exposición de receptores de superficie y secreción de contenido granular, adhiriéndose a su vez con otras plaquetas, neutrófilos y membranas basales expuestas.¹² Por su parte las proteínas plasmáticas se absorben inmediatamente en las biomembranas cuando la sangre pasa por la CEC, creando una capa de proteínas densamente aglomerada produciendo por ende su desnaturalización. Y finalmente se observa hemolisis asociada al contacto de los elementos formes de la sangre con dichas biomembranas. Todo esto resulta en la activación del sistema de

contacto, la vía de coagulación extrínseca, la vía de coagulación intrínseca, el complemento y la fibrinólisis.¹³

La activación de la vía de contacto produce Calicreína y consecuentemente Bradiquinina, cuya función es el aumento de la permeabilidad vascular y la vasodilatación, que, debido a la exclusión del sistema pulmonar, por la CEC, donde se lleva a cabo su metabolización, persiste en la circulación perpetuando su función hasta integrar nuevamente el sistema pulmonar.¹⁴

La activación de los sistemas de coagulación extrínseca e intrínseca produce trombina y formación de coágulos de fibrina que pueden producir microembolias llevando a la desregulación vascular.

La activación del sistema del complemento aumenta los niveles séricos de los productos de degradación de los factores C5a y C3a. Estas anafilotoxinas promueven la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad vascular.¹⁵

Dichas cascadas interactúan entre sí desencadenando múltiples efectos celulares. Los macrófagos y las células endoteliales también se activan durante la cirugía. Los neutrófilos son activados por múltiples agonistas, especialmente la calicreína y C5a, y una vez activados liberan enzimas proteolíticas y especies reactivas de oxígeno adhiriéndose a las superficies endoteliales. Los macrófagos activados secretan citocinas que a su vez activan los neutrófilos y los linfocitos. Múltiples factores, entre ellos la trombina, C5a y las citocinas, activan las células endoteliales que producen sustancias vasoactivas, como el NO y la prostaciclina, y expresan receptores de superficie.¹⁶ Estas respuestas agudas disminuyen a medida que transcurre la intervención.

Sin embargo, también ocurre una segunda respuesta o respuesta tardía durante la CCV. La reinfusión de sangre desde la esternotomía por medio del sistema cell saver contribuye a la patogénesis de la vasoplejía. Esta sangre compuesta por eritrocitos hemolizados y macroagregados (proteínas desnaturalizadas, glóbulos blancos y agregados de plaquetas) potencialmente ocluyen pequeños capilares y estimulan respuestas inflamatorias. Además, luego de desclamplear la aorta, la reperfusión del corazón y los pulmones causa el denominado síndrome de isquemia-reperfusión con adherencia de neutrófilos a las células endoteliales activadas y la liberación de especies reactivas de oxígeno, nitrógeno y sulfuro, pudiendo esto causar daño directo a proteínas, lípidos y ácidos nucleicos. Periodos más largos de isquemia resultan en mayores niveles de lesión endotelial con aumento la permeabilidad capilar asociada a edema intersticial y volumen intravascular reducido.

La isquemia miocárdica intraoperatoria, la reperfusión y la inflamación miocárdica asociada generan elevación de los niveles de troponina I, la cual predice de manera independiente mortalidad intrahospitalaria y mayor estadía en la unidad de cuidados intensivos.¹⁷ La interleucina (IL) 6 y la IL- 8 producidas durante SIRS además tienen efectos inotrópicos negativos, que pueden conducir a un pobre desempeño cardiaco.¹⁸

Finalmente, durante la cirugía, debido a hipoperfusión entérica, las endotoxinas liberadas por bacterias en el tracto gastrointestinal se translocan a la circulación contribuyendo a la inflamación.

c.    Fisiología Celular

Si bien desde una perspectiva celular el shock vasopléjico es complejo, se podría simplificar diciendo que se debe a un déficit multifactorial de la contracción del músculo liso vascular (MLV). En general, el MLV se contrae cuando dentro de sus células los niveles de calcio aumentan, a través de la unión al receptor de superficie y la apertura de canales de calcio dependientes de voltaje (donde se unen la angiotensina y las catecolaminas). Este aumento en la concentración de calcio citoplasmático genera una reacción gradual en la que el calcio fosforila la miosina, que a su vez cataliza la reticulación de los filamentos de miosina-actina generando vasoconstricción por contracción del MLV.¹⁹

Todo este proceso está equilibrado por moléculas vasodilatadoras contrareguladoras como el NO y el péptido natriurético auricular (PNA). Estas desencadenan la vasodilatación a través de varios mecanismos, todos los cuales conducen a un aumento en las concentraciones intracelulares de GMPc. En oposición al proceso contráctil, esto da como resultado la activación de la miosina fosfatasa, la desfosforilación de la miosina y la consiguiente vasodilatación.

Resulta de importancia mencionar el rol que juega la vasopresina en esta patología, ya que es uno de los moduladores del tono vasomotor. El shock prolongado se asocia con una deficiencia relativa de vasopresina, que puede ser inadecuada para la gravedad del estrés fisiológico que una cirugía de esta magnitud representa. Inicialmente, las concentraciones séricas de vasopresina son bastante altas en la hipotensión aguda, pero disminuyen gradualmente a niveles inferiores a lo normal con el correr de las horas. Se cree que esta caída es causada por un agotamiento de las reservas neurohipofisarias después de una estimulación barorrefleja arterial prolongada. Esto es mecánicamente importante porque la vasopresina inactiva directamente los canales de K-ATP, reduce el aumento inducido por NO en GMPc (al unirse a los receptores AVPR1) y reduce la síntesis de NO. De este modo, la vasopresina mitiga los efectos de la hiperpolarización de la membrana, la desfosforilación de la miosina y la acumulación de NO.²⁰

Se puede concluir entonces que el efecto de la vasoconstricción depende de la entrada de calcio en el citoplasma de las células del MLV a través de canales controlados por voltaje. Si estos canales están desactivados, como puede ocurrir con la acidosis intracelular o el agotamiento del ATP a través de la hiperpolarización de la membrana, la vasoconstricción no será posible incluso si la célula está expuesta a altos niveles de catecolaminas.

Los altos niveles de estas moléculas (NO, H2S, CO, PNA, adenosina y otras), también pueden conducir a la activación y a la apertura prolongada de estos canales. Presumiblemente, este es un

mecanismo fisiológico importante para contrarrestar los períodos de isquemia tisular local temporal. Sin embargo, esto puede volverse contraproducente si los períodos prolongados de vasodilatación conducen a un sistema de baja presión persistente comprometiendo el flujo a otros lechos vasculares.²¹

d.    Rol de los gasotransmisores circulantes NO y H2S en la vasoplejía

A nivel de los órganos, la vasodilatación y la hipotensión, observadas en el shock después de una CCV, son expresiones de disfunción circulatoria, mediada por la producción aumentada de NO y H2S. Ambas actúan como moléculas circulantes de señalización gaseosa, conocidas como gasotransmisores, que producen y mantienen la vasodilatación sistémica. ^{22, 23}

El NO que deriva de la L-arginina por la óxido nítrico sintetasa endotelial (eNOS) y, en menor medida, la NOS neuronal (nNOS), es un regulador crítico de la función vascular. El NO difunde del endotelio al músculo liso vascular de células adyacentes y causa vasodilatación a través de la activación de guanilato ciclasa (GC) y la producción de GMPc. Las citocinas inflamatorias y los autoacoides (como bradiquinina y trombina) inducen la síntesis de las isoformas de NOS inducibles (iNOS) e independientes del calcio que sintetizan NO a demanda, luego de varias horas, en respuesta al estrés fisiológico. Estas iNOS a menudo están implicadas como mediador del shock distributivo y puede precipitar la disfunción mitocondrial, la apoptosis y la falla multiorgánica.

En contraposición también desempeñan importantes funciones fisiológicas beneficiosas para el organismo. Por ejemplo, el iNOS es importante para aumentar los niveles de NO en el miocardio, lo que fomenta la relajación ventricular izquierda y el llenado adecuado durante la diástole. Finalmente, el NO aumenta la GMPc intracelular (disminuyendo así la fosforilación de la miosina), inactiva la calmodulina y estimula la apertura de los canales de potasio sensibles al calcio (canales KCA) para mitigar los efectos de la vasoconstricción. Por lo tanto, la presencia de NO conduce a un estado de antagonismo de la contracción del MLV.²⁴

Por su parte, el H2S, que históricamente se conoce como un gas venenoso, se sintetiza endógenamente a partir de la L-cisteína a través de las vías enzimáticas cistationina-β-sintasa y cistationina-ɣ-liasa (CSE) dependientes de la vitamina B6 o la vía 3 mercaptopiruvato azufre- transferasa. Se ha postulado que el NO puede aumentar la expresión de CSE para convertir L- cisteína en H2S. La acción principal del H2S en la vasculatura es vasodilatadora.²⁵ Actúa mediante un mecanismo diferente para dilatar el MLV al abrir canales de potasio sensibles a ATP y aumentar el AMPc intracelular para activar la proteína quinasa A y relajar el músculo liso, lo que conduce a vasodilatación e hipotensión. Además, el H2S se ha visto implicado en el aumento directo de la permeabilidad vascular y la activación de eNOS para aumentar la biodisponibilidad de NO.²⁶

También se ha observado que el H2S, a bajas dosis, puede resultar en un posible agente terapéutico que conduce al desarrollo de un estado similar a la hibernación citoprotectora. En investigaciones en animales que fueron tratados con H2S se vio que presentaban menores tasas tanto de hipoxia letal como de hemorragia. Este hallazgo ha llevado al estudio preclínico del tratamiento con H2S para modular los efectos nocivos de la lesión por isquemia-reperfusión en modelos experimentales.²⁶

Kosir y Podbregar demostraron que niveles más altos de H2S en plasma se correlacionan inversamente con la presión sanguínea y función cardíaca, y se asociaron con una mayor mortalidad en comparación con niveles menores.²⁷ En un modelo de shock séptico (cuya vía final es muy similar a la del shock vasopléjico) en ratones, Zhang et al. demostró que el H2S es un mediador proinflamatorio que exacerba la respuesta inflamatoria sistémica, empeorando la disfunción orgánica.²⁸ En humanos, se realizó un estudio comparativo entre niños sépticos ventilados en una unidad de cuidados intensivos con controles no sépticos, donde se vio que los primeros presentaban mayor elevación de H2S en comparación con los controles no sépticos, encontrándose además en lo sobrevivientes, menores concentraciones de sulfuro plasmático totales que los no sobrevivientes (13.0 +/- 26.3 vs 31.9 +/- 31.5 uM; P = 0.02).²⁹

·         2- Mecanismo de Acción de la Hidroxocobalamina.

a.    Actividad química y metabolización de la V-B12

Las cobalaminas son esenciales en dos reacciones celulares principales: 1) conectar la metabolización de los lípidos y los carbohidratos a través de la conversión mitocondrial de metilmalonil-CoA mutasa del ácido metilmalónico en succinato, y 2) activar la metionina sintasa (sintetiza la metionina a partir de homocisteína y 5-metiltetrahidrofolato). Como tales, son necesarios tanto para la síntesis de hierro heme como de ADN. Las cobalaminas se transportan y utilizan en la médula ósea o en lugares donde la división celular activa está en curso.

La vitamina B12 (V-B12) es sintetizada exclusivamente por microorganismos intestinales a través de la descomposición de las proteínas animales, es absorbida a través de su unión al factor intrínseco (IF) en el tercio distal del íleon utilizando receptores que se unen selectivamente al complejo recién formado (V-B12-IF). Una vez absorbidas, dos proteínas de transporte principales, la transcobalamina I y II, la transportan a través del plasma hasta el hígado donde se almacena. La V-B12 tiene una semivida de eliminación plasmática de aproximadamente 26-31 horas con una eliminación renal del 50-60%.³⁰

b.    Estructura molecular de la V-B12

El ion Cobalto (Co) en el estado de oxidación 1+, 2+ o 3+ unido dentro del anillo corrinoide forma la estructura única de las cobalaminas. Los átomos de nitrógeno quelan CO en cuatro sitios de coordinación del plano ecuatorial. Uno de los dos sitios restantes o axiales en CO está ocupado por un átomo de nitrógeno de un grupo dimetil-bencimidazol, unido al anillo corrinoide por un nucleótido colgante. El estado de oxidación y la identidad del donante en el sitio axial restante son variables y este último proporciona el prefijo para el nombre del derivado de cobalamina específico. Por ejemplo, los ligandos axiales de hidróxido (–OH) y –CN proporcionan los derivados hidroxocobalamina y cianocobalamina, respectivamente. El estado de oxidación del centro de Co (como lo absorbe el intestino) es 3+ como en la hidroxocobalamina, aunque estados reducidos, como el 2+ o 1 +, se sabe que son biológicamente relevantes y bien tolerados. El anillo corrinoide de V- B12 tiene similitudes con el anillo porfirinoide de la hemoglobina (Hb), la mioglobina y los citocromos.³¹

c.    Mecanismo de acción propuesto de la V-B12 en vasoplejía

Como se describió anteriormente, hay evidencia que la vasoplejía puede ser el resultado de una respuesta inflamatoria desmedida, con una producción exagerada de vasodilatadores endógenos que son gases de señalización llamados gasotransmisores. Los mecanismos y la bioquímica de la capacidad de respuesta reducida a las catecolaminas, angiotensina y GMPc son complejos. No existen modelos animales de shock vasopléjico en CCV, por lo que, se intenta explicar a través de los efectos vasculares del shock séptico y hemorrágico dadas sus similitudes. Si bien se cree que la fisiopatología se centra en los gasotransmisores, puede ser tanto debido a una sobreproducción como a falta de amortiguación natural, lo que podría conducir a la vasoplejía. Los gasotransmisores actualmente identificados son NO, H2S y CO. La V-B12 interfiere con la producción y la señalización celular de los tres gasotransmisores. Se analizará a continuación cada uno de los efectos y las relaciones de estos gasotransmisores con la vasoplejía, como así también su relación con la V-B12. Cada uno de ellos tiene responsabilidad directa en la inflamación y, aunque se sabe más sobre el NO, eso no significa que sea el más importante, sino que ha sido el más ampliamente investigado (ver Figura N°1).^{32, 33. 34.}

d.    Interacción entre la V-B12 y los gasotransmisores circulantes

I. Sulfuro de hidrógeno

La acción de V-B12 con NO depende de dos parámetros químicos importantes: 1) la constante de velocidad para la sustitución del ligando axial por NO, y 2) la constante de disociación para la formación del aducto de NO. Para poder entender esto es elemental conocer ciertos conceptos básicos; la velocidad de reacción es la velocidad a la que ocurre una reacción química. La constante de velocidad se correlaciona con la tasa global y juega un papel en la determinación de la velocidad de reacción. La secuencia de reactivos se refleja en los cambios en la velocidad de reacción. La constante de disociación para un ligando de un centro metálico se relaciona con la energía requerida para romper el enlace metal-ligando para liberar el ligando libre no asociado en solución. La constante de disociación, por lo tanto, proporciona información sobre la estabilidad relativa de las especies de ligando de metal, con constantes de disociación más pequeñas que corresponden a una mayor estabilidad o inercia. Debido a que las estructuras de anillo de Hb y corrin tienen metales diferentes y, por lo tanto, estructuras nucleares diferentes, es importante comprender las constantes de reacción. La V-B12 actúa como una trampa de NO eliminando su forma libre de la sangre. Esta eliminación efectiva de NO es consistente con la constante de velocidad limita por difusión cercana (2-8 x10⁷ M-1 sec-1) para sustituir el hidróxido por NO. La velocidad controlada por difusión (es decir, la velocidad a la que dos las especies en solución pueden difundirse para reaccionar) es de 10⁹ a 10¹¹ M^-1 seg^-1. Además, la constante de velocidad para la pérdida de NO de nitrosilcobalamina es extremadamente lenta (<10^-5 seg^-1), en última instancia, se traduce en una constante de disociación muy pequeña para la pérdida de NO una vez unida a V-B12.^{35, 36, 37} Por lo tanto, se difunde libremente y la V-B12 soluble en agua puede secuestrar efectivamente NO que se libera cerca de las células endoteliales, ya sea dentro de los vasos sanguíneos o difundiéndose en el espacio perivascular. Una reactividad similar hacia el NO también es cierta para los cofactores de hemo en proteínas como la Hb; por lo tanto, otros factores deben impedir el secuestro endógeno de NO por parte de los cofactores hemo involucrados en el transporte de oxígeno.³⁷ Además de eliminar el NO libre, V-B12 amortigua la señal de NO, disminuyendo la vasodilatación por medio de la oxigenación. Los estados reducidos de cobalamina (es decir +2 y +1) reaccionan con dioxígeno rápidamente para generar una superoxocobalamina. Esta especie tiene analogía con los intermediarios tempranos en la química del citocromo P450, en la que las especies reactivas de metal y oxígeno catalizan la oxidación de productos farmacéuticos y otros compuestos. Esta superoxocobalamina puede, en última instancia, oxigenar el NO para generar nitrato y nitrito a través de una vía de peroxinitrito.³³ En esencia, entonces, la cobalamina puede funcionar como un catalizador en presencia de O2 y agentes reductores (por ejemplo, ácido ascórbico, que se encuentra en estudio como otro tratamiento probable de la vasoplejía, inactivando o suprimiendo la señalización de NO). Sin embargo, sigue

habiendo un debate en curso sobre si el nitrito y el nitrato pueden considerarse funcionalmente como depósitos de NO, es decir, si el nitrato o el nitrito pueden reducirse para liberar NO en un momento posterior. La NOS es responsable de la producción de NO y existe, como se menciono anteriormente, en al menos tres formas conocidas hoy (una forma inducible y dos formas dependientes de calmodulina: nNOS y eNOS). La iNOS se expresa en las células del MLV y miocitos cardíacos. Los mediadores inflamatorios (interferón gamma y factor de necrosis tumoral alfa) activan la expresión de iNOS.³⁸

El NO causa vasodilatación al inducir la GC soluble en músculo liso para aumentar la producción de GMPc. Esto da como resultado una reducción de las concentraciones de calcio intracelular, lo que conduce a la relajación del MLV. Como se señaló anteriormente, se sugiere que la hipertensión inducida por V-B12 surja de la eliminación de NO. Gerth et al. demostró que la V-B12, pero no su análogo unido a CN (cianocobalamina), fue responsable del aumento de la presión arterial. La pérdida del efecto hipertensivo de V-B12 por el inhibidor no selectivo de NOS L-Nx-nitro-L arginina metil ester corrobora aún más la constatación de que la eliminación de NO es un mecanismo para elevar la presión sanguínea. También se ha sugerido que la V-B12 interfiere con la producción de NO. Los derivados de cobalamina y sus precursores relacionados inhiben la iNOS in vitro e in vivo. La V-B12 inhibe la NOS al unirse al sitio activo de la enzima.³⁹ De manera similar, la V-B12 bloquea la activación inducida por NO de la GC, aunque no se puede excluir la intercepción de la señal de NO por la V-B12. Las cobalaminas como V-B12 ejercen sus efectos hipertensivos a través de una multitud de mecanismos. La detección del mecanismo principal podría ser útil para un mayor desarrollo de estos análogos en el tratamiento de la vasoplejía.

II. Sulfuro de hidrógeno

El H2S es un factor de hiperpolarización derivado del endotelio del músculo liso vascular independiente del NO. Tanto el NO como el H2S se unen covalentemente a los sitios reguladores encontrados en los canales iónicos involucrados en la vasodilatación. El H2S se dirige a los canales de potasio sensibles a trifosfato de adenosina, lo que conduce a la hiperpolarización del músculo liso vascular (parálisis del flujo de calcio al músculo liso), produciendo vasodilatación y una falta de respuesta a los estímulos vasoconstrictores. El H2S es producido por la cistationina gamma-liasa encontrada en el endotelio células. Afecta las arteriolas pequeñas (de resistencia). En consecuencia, se ha demostrado que el H2S tiene un mayor efecto en las arterias mesentéricas que la aorta. También causa relajación a través de una vía dependiente de colinérgicos muscarínicos y puede detener la conversión de angiotensina I a II. Está implicado en el shock séptico, durante el cual el endotelio produce H2S en respuesta a citocinas o mediadores inflamatorias sobreestimulados. El papel del H2S en la CCV no está explorado y debería ser un área de investigación futura. Se ha

sugerido que el H2S es importante en los escenarios de trasplante de hígado, ya que los pacientes con insuficiencia hepática no pueden descomponer los sulfuros endógenos o derivados de la dieta. La V-B12 elimina el H2S in vitro para generar un derivado de cobalamina reducido con sulfitos solubles, que presumiblemente puede eliminarse por el riñón si ocurre una reacción química similar in vivo. Animales expuestos al envenenamiento por H2S y tratados con V-B12 muestran mejores tasas de supervivencia.⁴⁰ La V-B12 (3 +) es la forma que une eficazmente H2S en lugar de sus formas reducidas o superreducidas.

III. Monóxido de carbono

El monóxido de carbono es un potente vasodilatador directo y promueve la liberación de NO. Endógenamente, la producción de CO resulta de la descomposición de los eritrocitos senescentes a través de la vía de la hemo oxidasa (un proceso conocido como eliminación de hierro). In vitro, no solo realiza la unión V-B12-CO, sino que la V-B12 reducida también cataliza la oxidación del CO a dióxido de carbono utilizando el ascorbato como cofactor. El ácido ascórbico puede reducir/suministrar rápidamente electrones a la V-B12 para generar las formas CO²⁺ reducido o CO¹⁺ superreducido. Los eritrocitos nativos circulantes (que no se han sometido a CEC) tienen una alta concentración de ácido ascórbico, que funciona como un agente reductor junto con el glutatión (no con V-B12) para neutralizar las especies reactivas de oxígeno (peróxidos) generadas por los cofactores de hemo.⁴¹ La V-B12 reducida puede ser un medicamento viable para el tratamiento de la intoxicación por CO, que se manifiesta con vasoplejía, aunque debe tenerse en cuenta que solo se han realizado estudios en animales para explorar esto.

e.    Cobalto en hidroxocobalamina y hierro en hemo

Las proteínas hem con hierro en el estado de oxidación +2 (es decir, Hb, mioglobina, citocromo C oxidasa) tienen constantes de velocidad casi ilimitadas para la coordinación de NO, así como constantes de disociación extraordinariamente pequeñas (p. Ej., 10^-10–10^-11 M) para los aductos de NO. Similar a la reacción de V-B12 con NO, la unión Hb-NO es casi irreversible en el cuerpo.³⁸ En consecuencia, otros factores deben limitar la reacción del NO con la Hb (y otras proteínas hem) para permitir que el NO sea una molécula de señalización útil para la homeostasis normal. La producción de nitrato y nitrito y la biotransformación son complejas. La hemoglobina y otras proteínas de hierro o molibdeno pueden reducir el nitrito a NO, especialmente en presencia de hipoxia. Se cree que estas complejas interacciones tienen efectos sobre la lesión por isquemia-reperfusión.

Una diferencia se relaciona con la distribución espacial de las proteínas transportadoras de O2 (en particular, Hb) frente a la V-B12 administrada por vía intravenosa. La hemoglobina se divide en compartimientos dentro de los glóbulos rojos en la fisiología normal, pero en la CCV y la transfusión, se produce Hb libre significativa. Esta contención eritrocitaria de Hb produce dos efectos: 1) el NO debe difundirse a través de la membrana celular para unirse a la Hb, y 2) el sitio de producción de NO (células endoteliales) ahora está separado espacialmente de los glóbulos rojos como resultado de la dinámica de los fluidos (es decir, los glóbulos rojos atraviesan el centro de los vasos sanguíneos bajo un flujo positivo en lugar de adherirse a las paredes de los vasos).^38-40 En contraste, la administración intravenosa de V-B12 permite que el fármaco se disuelva en plasma, lo que equivale a un mayor contacto con las membranas de las células endoteliales en comparación con la Hb compartimentada en los eritrocitos. Como resultado, V-B12 puede encontrar NO liberado por las células endoteliales antes que Hb, con la eficacia general dictada por las concentraciones relativas de V-B12 y NO cerca de las células endoteliales. La concentración intravenosa de V-B12 administrado debe estudiarse farmacodinámicamente para comprender la producción de NO y la unión de VB12.

f.     La química de Hycob y Cycob puede ayudar a explicar las propiedades de V-B12

En la intoxicación por CN, el ion Co, en V-B12, se une al CN, dando como resultado la formación de cianocobalamina (Cycob; no tóxico, excreción renal). Charles F et al. postularon que el mecanismo primario para la hipertensión inducida por V-B12 es la eliminación del NO por el ion Co para generar nitrosilcobalamina. El estado de oxidación de Co es crítico para secuestrar NO. Se cree que la vitamina B12 es más reactiva en las formas reducidas (2+) o superreducidas (1+), que en la forma 3+ (como es vendida y aislada).⁴² Roderique et al. observó que V-B12 superreducido y reducido eran los únicos estados redox efectivos de V-B12 para la eliminación de CO, aunque no podían distinguir qué especie era más importante.⁴³ La importancia del segundo ligando axial para estas reacciones químicas en V-B12, en contraste con la cianocobalamina, es importante. Estas dos moléculas comparten los ligandos de bencimidazol axial y corrinoide y difieren solo en el sexto sitio de coordinación en el átomo central de Co, en el que el grupo hidroxilo (-OH) de V-B12 se reemplaza con el -CN. Dadas las diferencias en la fuerza del donante para el hidróxido frente a CN, la facilidad de sustitución de este ligando variable difiere mucho entre Cycob y V-B12, ya que V-B12 experimenta un intercambio fácil del hidróxido con otros ligandos potenciales y Cycob es un orden de magnitud más lento para el intercambio de la CN. A diferencia del mecanismo de secuestro de NO postulado de la V-B12, Cycob no puede producir un aumento análogo en la presión arterial y la resistencia vascular sistémica como se ve con VB12, lo que es consistente con la cinética más lenta para la sustitución de CN por NO en comparación con el hidróxido.⁴⁴ En resumen, V-B12 es probablemente

mucho más efectivo que Cycob en la unión de NO porque la cinética de sustitución y las constantes de disociación favorecen sustancialmente la pérdida de hidróxido en comparación con el CN. Este mecanismo se basa en la disociación o salida del sexto ligando para proporcionar un sitio de coordinación abierto en el centro metálico antes de la unión de NO.

g.    Uso de vitamina B12 en sepsis y hemorragia

Además del posible papel en el tratamiento de la vasoplejía, V-B12 también puede ser útil en el shock hemorrágico. La hemorragia severa se asocia con altos niveles de NO. Por lo tanto, V-B12 puede ser una opción de tratamiento de reanimación viable y temporal cuando la sangre no está disponible, aunque no haya trials que lo abalen hasta el momento. El aumento de NO en el shock hemorrágico (y el shock séptico) resulta de la regulación positiva de NOS por las citocinas inflamatorias, así como la liberación de H2S. Bebarta et al. observó que V-B12 aumentó la presión sanguínea y la resistencia vascular sistémica en un modelo porcino de shock hipovolémico hemorrágico.⁴⁵ Por otra parte, Xu et al., notaron que la reactividad vascular (es decir, la capacidad de respuesta vascular a los vasoconstrictores y vasodilatadores) aumentó en la etapa temprana del shock traumático y disminuyó en las etapas tardías. La angiopoyetina-1 y -2 pueden regular este cambio bifásico. Si bien la angiopoyetina-1 causa hiperactividad en las primeras etapas del shock a través de la vía Tie2-Akt- eNOS, conduce a una liberación adecuada de NO. Sin embargo, se cree que la angiopoyetina-2 es el principal culpable de la hiporeactividad en las últimas etapas del shock a través de la vía Tie2-Erk- iNOS, ya que conduce a la liberación de grandes cantidades de NO.⁴⁶ Este aumento de NO durante el shock hemorrágico ha sido el principal impulsor del aumento de los intereses científicos en los inhibidores de NOS y los eliminadores de NO, y, por lo tanto, V-B12. Aunque este ejemplo discute la posible sinergia de los mecanismos en el trauma en lugar de la CCV, estos mecanismos pueden ser un punto importante de enfoque para los investigadores.

·         3-Revision de la literatura que respalda el uso de la Hidroxocobalamina.

En la revisión de la bibliografía para la confección de esta monografía se encontraron numerosos reportes de caso y algunas series de casos, de las cuales, la de mayor N contaba con apenas 33 pacientes (shah et al), sin encontrarse metaanálisis ni estudios randomizados que pongan en el eje de la discusión a la hidroxocobalamina. La mayoría de los casos describieron la administración de 5 g de V-B12 durante 15 min. En algunos casos, se infundió V-B12 a dosis continuas de 250 o 500 mg/hora hasta que se infundió una dosis total de 5 g.⁴⁷ Las excepciones son los casos informados por Gerth et al. y Roderique et al., que muestran que una dosis adicional de 5 g aumentó aún más la PAM, aunque quizás no satisfactoria (para los profesionales).^32,41 Algunos casos informaron un

aumento de PAM con dosis mucho más bajas que 5 g. Por ejemplo, Green et al. informaron un aumento inmediato de 22 mmHg en la PAM con solo 125 mg de V-B12 intravenoso. Sin ensayos de detección de dosis, no hay evidencia de una duración mínima y óptima del efecto o la administración de dosis repetidas.⁴⁸ Estos casos muestran la necesidad de un estudio de dosis-respuesta. La vitamina B12 ha aumentado la PAM en algunos casos en los que la terapia con AM ha fallado.^44,49,50 Cuando se combinaron las terapias con AM y V-B12 (después del fracaso del AM), los aumentos en la PAM oscilaron entre 10 y 40 mmHg (aumento medio, 24 mmHg).⁴⁴ Sin embargo, como esa media se calculó solo a partir de aquellos casos que realmente informaron aumentos, debe interpretarse como potencialmente sesgada (ya que no se informaron las respuestas fallidas). Por el contrario, ningún informe de caso ha documentado un aumento exitoso en la PAM con la terapia con AM después de la terapia fallida con V-B12. Además, Shah et al. informó una serie de casos en los que 9 de 33 pacientes (27%) no respondieron a V-B12. En esta serie en particular, V-B12 se administró a pacientes que a menudo no habían cumplido todos los criterios, aquí descriptos, para el síndrome de vasopléjico, pero recibieron V-B12 de forma profiláctica o basada en el criterio subjetivo del cirujano, lo que puede explicar algunas respuestas limitadas. En dicha serie, además del grupo 1 (respondedores pobres, n = 9), los pacientes con otros patrones de respuesta a V-B12 se separaron en el grupo 2 (respondedores, n = 8), grupo 3 (respondedores/sostenedores, n = 9) y el grupo 4 (respuesta/rebote, n = 7). Los 26 pacientes de los grupos 2, 3 y 4 respondieron al tratamiento con V- B12. El patrón observado en el grupo 4 mostró que la respuesta a V-B12 fue hipertensiva (vasoconstrictora), en la cual la PAM inicialmente aumentó a más de 100 mmHg y luego disminuyó a 65 mmHg. Sin embargo, esta disminución a 65 mmHg puede haber resultado de reducir o incluso suspender el uso de otras drogas vasoconstrictoras. No ocurrieron muertes intraoperatorias en la serie de Shah et al. ni en los otros casos reportados. Todos los pacientes sobrevivieron a la unidad de cuidados intensivos (UCI), permaneciendo en ella en un promedio de 15 días. La tasa de mortalidad a 30 días en la serie de Shah fue del 12% (4 de 33), siendo el porcentaje de mortalidad en la vasoplejía no tratada 49%, los casos tratados con vasopresina 32% y los casos tratados con AM 0–25%.⁴⁹ Sin embargo, no se puede inferir ningún efecto de mortalidad a partir de estos reportes de casos. Para ello, se requiere un ensayo prospectivo directo para comparar AM y V-B12. Cabe mencionar que, un grupo placebo en estos pacientes en los que la mortalidad es alta, probablemente se consideraría poco ético. Con respecto a los efectos adversos relacionados a su infusión, la cromaturia y la decoloración de los fluidos corporales, se describe como un efecto secundario de VB12. Esta coloración, según Cheungpasitporn W et al., en algunos casos produjo una falsa alarma y un apagado automático de la máquina de hemodiálisis, que se prolongó durante nueve días.⁵¹ Cinco casos de V-B12 administrados por toxicidad CN, causaron de manera similar falsas alarmas de fuga de sangre con pigmentación rosa o morada de los fluidos corporales.^51,52

4-  Posología

Según la literatura bibliografía revisada, el régimen de dosificación predominantemente utilizado es 5 gramos administrados por vía intravenosa. Dada la falta de datos que respalden una dosis ideal para la vasoplejía, es razonable comenzar con esta dosis, ya que, se encuentra respaldada por la FDA para el tratamiento de la intoxicación por cianuro, estableciendo un margen de seguridad. En particular, el prospecto de Cyanokit establece que, en pacientes con toxicidad por cianuro, existe un 18% de riesgo de hipertensión con 5 gramos y un 28% de riesgo de hipertensión con 10 gramos.⁵³ Por lo tanto, parece razonable administrar una segunda dosis de 5 gramos si la dosis inicial no logra el efecto deseado, siendo 10 gramos la dosis máxima aceptada por dicho organismo.^50,51 Previo a su administración debe disolverse en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9%.

La velocidad de infusión intravenosa, establecida para la intoxicación por cianuro, es de 15 minutos para la primera dosis, y de 15 minutos a las 2 horas para la segunda, según el estado del paciente.

Como se han observado incompatibilidades físicas y químicas con varios medicamentos que se usan con frecuencia en las maniobras de reanimación, la hidroxocobalamina debe administrarse por una vía intravenosa exclusiva. Si los productos hemáticos (sangre, concentrado de eritrocitos, concentrado de plaquetas y plasma fresco congelado) y la hidroxocobalamina han de administrarse simultáneamente, se recomienda también el uso de vías intravenosas separadas (preferiblemente en las extremidades contralaterales).⁵³

5-  Efectos secundarios y precauciones

Según la FDA, los efectos secundarios más comunes de las dosis altas de hidroxocobalamina son cromaturia (generalmente de color naranja oscuro o rojo, que ocurre en todos los pacientes), eritema, presión arterial elevada, erupción cutánea acneiforme, dolor de cabeza (generalmente no se detecta dado que la mayoría de los pacientes con este nivel de vasoplejía se encuentran intubados y sedados), fotosensibilidad por hasta 2 semanas y reacciones en el sitio de inyección cuando no se administran de forma centralizada. Los efectos secundarios menos comunes, pero graves, incluyen anafilaxia, edema (incluido el angioedema), urticaria, insuficiencia renal aguda y, aunque es raro en el caso de un paciente vasopléjico, hipertensión severa.

La hidroxocobalamina puede interferir con los valores de laboratorio, activar falsamente la alarma de fuga de sangre durante la diálisis y causar hipocalemia transitoria en pacientes con anemia megaloblástica (debido a la deficiencia de V-B12). La hemoglobina y los basófilos pueden elevarse artificialmente durante 12-16 horas después de la administración, pero el hematocrito, las plaquetas y los leucocitos no experimentan interferencia. La creatinina, la glucosa y la fosfatasa alcalina se

elevan artificialmente durante 24 horas, mientras que la bilirrubina se puede elevar artificialmente hasta por 4 días. La LDH se ve afectada de manera impredecible durante 24 horas (lo que dificulta la evaluación de la posible trombosis de bomba o hemólisis en pacientes con dispositivos circulatorios mecánicos). Finalmente, KPTT, PT y RIN pueden verse afectados de forma impredecible durante 1 a 2 días. La alarma de fuga de sangre falsa de diálisis puede activarse como resultado de una fuga de hidroxocobalamina en la bolsa de dializado (ver Tabla N°1).⁵³ Como mencioné anteriormente una revisión de 5 casos implica a la máquina de diálisis Fresenius 2008K en 4 de 5 alarmas falsas de fuga de sangre, mientras que el otro caso no informó la máquina utilizada para la terapia de reemplazo renal. Se cree que la razón de esta falsa alarma es colorimétrica: el Fresenius 2008K utiliza luces rojas y verdes con fotodetectores que se activan por el pigmento rojizo de la hidroxocobalamina, mientras que otros sistemas de diálisis usan diferentes longitudes de onda y parecen no verse afectados. Afortunadamente, la terapia de reemplazo renal continuo, que es la más utilizada en los pacientes vasopléjicos, se puede realizar sin activación de alarmas de fuga.⁵¹

6-  Otros tratamientos de rescate menos estudiados en el shock vasopléjico

a.    Vitamina C

En individuos sanos, las catecolaminas se sintetizan endógenamente en la médula suprarrenal, siendo el ácido ascórbico (vitamina C) un cofactor, de la dopamina β-hidroxilasa y la tirosina hidroxilasa, esencial en la biosíntesis de dopamina y norepinefrina, respectivamente. Sin embargo, se ha demostrado que la síntesis hormonal está deprimida en el contexto de una enfermedad crítica. Además, debido a su solubilidad en agua, se ha demostrado que CEC elimina el ácido ascórbico de la sangre, lo que resulta en una deficiencia de ascorbato. Debido a que los humanos carecen de la capacidad de sintetizar de forma endógena el ácido ascórbico, se teoriza que la administración exógena aumenta las reservas suprarrenales, aumentando así la producción de catecolaminas a través de estas vías bioquímicas. Además, se ha propuesto el ascorbato para eliminar las especies reactivas de oxígeno, mejorar la microcirculación, disminuir la inducción de óxido nítrico sintasa y aumentar la sensibilidad a las catecolaminas mediante la reducción de los receptores adrenérgicos a un estado básico. En pacientes con shock séptico, se ha demostrado que el ácido ascórbico está asociado con un beneficio significativo en la mortalidad cuando se administra en conjunto con esteroides y tiamina.

Patrick M. Wieruszewski et al. publicaron por primera vez, como parte del tratamiento de rescate del shock vasopléjico, la administración endovenosa de ácido ascórbico en altas dosis (1500 mg cada 6 horas) a humanos post-CRM en una serie de 3 pacientes que se encontraban con requerimiento de

epinefrina, vasopresina y dosis crecientes de norepinefrina para mantener la PAM> 65 mm Hg. Según informan en todos se logró reducción de los vasopresores y en 2 de los 3 casos, se logró la liberación completa de noradrenalina en solo 24 horas después del inicio del ácido ascórbico sin reportar efectos adversos de relevancia.⁵⁴

b.    Endotelina 1

La endotelina-1 (ET-1) es un vasoconstrictor endógeno potente, secretado principalmente por las células endoteliales. Actúa a través de dos tipos de receptores: ETA y ETB. Además de una acción vasoconstrictora, ET-1 causa fibrosis de las células vasculares y estimula la producción de especies reactivas de oxígeno. Se afirma que ET-1 induce mecanismos proinflamatorios, aumentando la producción de anión superóxido y la secreción de citoquinas. Un estudio reciente ha demostrado que ET-1 está involucrado en la activación de factores de transcripción como NF-jB y la expresión de citocinas proinflamatorias que incluyen TNF-a, IL-1 e IL-6. También se ha indicado que, durante la endotoxemia, el nivel plasmático de ET-1 aumenta en varias especies animales. Algunos autores indican una correlación clara entre el nivel plasmático de endotelina y la tasa de morbilidad / mortalidad en pacientes sépticos. Estos efectos patológicos de ET-1 pueden ser anulados al menos en parte por el bloqueo del receptor de endotelina. Los antagonistas del receptor ET-1 pueden ser útiles para la prevención de diversas enfermedades vasculares.⁵⁵

c.    Corticoides

Los glucocorticoides impulsan diversas respuestas tisulares en la inflamación, incluida la función de las células inmunes circulantes y la liberación de citocinas. Estos procesos son impulsados por la regulación de una serie de vías intermedias, incluida la síntesis de NO mediada por iNOS y la actividad COX2. En la vasculatura, los receptores de esteroides están presentes tanto en el músculo liso endotelial como vascular y, en condiciones fisiológicas, potencian la respuesta a las catecolaminas y la angiotensina II circulantes. Además, las acciones celulares rápidas de los esteroides pueden promover mayores concentraciones de segundos mensajeros como inositol-3- fosfato y AMPc.^56,57 Existe evidencia, aunque limitada (únicamente en shock séptico), que sugiere que la insuficiencia crítica de corticosteroides, relacionada con la enfermedad, puede desarrollarse en estados de shock. Las causas de esta insuficiencia incluyen insuficiencia relativa del eje hipotálamo-hipofisiario-adrenal, insuficiencia suprarrenal o necrosis, y en algunos casos resistencia periférica a los corticosteroides.⁵⁸ Estos factores pueden combinarse para exacerbar la disfunción vascular en el shock y proporcionar un mecanismo para el beneficio propuesto de la administración de esteroides exógenos para reducir la gravedad o la duración de la dependencia del vasopresor en el shock.

7.    Azul de Metileno

El AM afecta la vía sintética del NO al inhibir la iNOS e inhibir la posterior activación de GC. Además, al unirse al resto del hierro hemo de GC y causar inhibición enzimática, el AM bloquea la acumulación de cGMP, compitiendo directamente con el NO en su capacidad de activar guanilil ciclasa soluble.

El uso perioperatorio de AM para el síndrome vasopléjico fue descrito por primera vez por Evora et al. en el postoperatorio inmediato después de CCV con y sin CEC.⁶¹ Ha habido varios informes de series de casos desde entonces que demuestran un uso exitoso en el período postoperatorio temprano, con una mejoría de la PAM y una disminución de los requerimientos de vasopresores [7,16-18]. Levin et al. ilustraron una disminución en la mortalidad (0 versus 21.4%, P¼0.01, n¼56) y la duración del síndrome vasopléjico (2 versus 48h; P¼ 0.002) para pacientes que fueron asignados al azar para recibir AM versus placebo.³ En un ensayo controlado aleatorio de 100 pacientes, Ozal et al. administraron AM 1 hora antes de la cirugía cardíaca en pacientes con factores de riesgo para síndrome vasopléjico, y encontraron una mayor RVS (P <0.001), menos uso de noradrenalina entre los grupos (2/50 versus 41/50, P <0.001), y administración de volumen intravascular reducido (1577 versus 1749 ml, P = 0.024).⁶² Estos hallazgos sugieren que su uso como agente de último recurso puede no ser una estrategia apropiada y se recomienda un uso más temprano en pacientes en riesgo.

a.    Terapia combinada (azul de metileno + hidroxocobalamina) vs monoterapia con Azul de metileno.

En la mayoría de las series de casos analizadas, un factor confundidor del efecto neto de la hidroxocobalamina en la vasoplejía fue que, un gran número de los pacientes, por ser el tratamiento de rescate con mayor reporte de casos exitosos, ya habían recibido al menos una dosis de AM. Con el fin de dilucidar si el hecho de haber administrado en un segundo tiempo hidroxocobalamina producía un efecto beneficioso adicional, Joel T. Feih et al. realizo un estudio de cohorte retrospectivo comparando pacientes que fueron tratados únicamente con AM versus los tratados con la combinación de AM e hidroxocobalamina. Se tomo como punto final primario la capacidad de mantener la PAM > 60 mmHg más de 1 hora después de la administración del fármaco en estudio. Como puntos finales secundarios pertinentes se incluyeron PAM a las 6, 12 y 24 horas posteriores a la administración; cambios proporcionales de las dosis de vasopresores desde el inicio a las 1, 6, 12 y 24 horas después de la administración; y cambios hemodinámicos medidos por cateter de Swan Ganz. En general, se administraron 28 dosis en 14 pacientes en el grupo de monoterapia y 17 dosis (10 AM, 7 hidroxocobalamina) en 6 pacientes en el grupo de terapia combinada. Como conclusión

no se evidenciaron diferencias estadísticamente significativas en la eficacia de mantener los objetivos de PAM por más de 1 hora (71% monoterapia vs 82% terapia combinada; P= 0.49); sin embargo, la terapia combinada pudo permitir mayor reducción de vasopresores con dosis más bajas de AM. Los datos emparejados en este estudio sugieren que tanto la monoterapia como la terapia combinada son efectivas para reducir los requisitos de vasopresores absolutos a las 6, 12 y 24 horas después de la administración, sin embargo, solo la terapia combinada fue efectiva ya a la primera hora (terapia combinada 0,06 mg/kg/min; p = 0,003 vs. monoterapia 0,015 mg/kg/min; p = 0,14). Otro dato interesante que se desprende de este análisis fue que los estudios que demostraron el mayor beneficio del AM utilizaron dosis de 1.5 a 2 mg / kg, mientras que la dosis media acumulativa fue de

1.37 mg / kg y 0.5 mg / kg en los grupos de monoterapia y terapia combinada, respectivamente. A pesar de la baja dosis de AM en el grupo de terapia combinada, esos pacientes demostraron una respuesta más sólida a la terapia de rescate, lo que implica, que hay posibles efectos sinérgicos de los 2 medicamentos.⁶³ El NO y potencialmente otras sustancias vasoactivas, como el H2S y el CO, pueden contribuir a la vasoplejía. De hecho, ambos agentes han demostrado la eliminación del NO y la disminución de su producción mediante la inhibición de la NOS y GC soluble. Sin embargo, la hidroxocobalamina puede ofrecer una eliminación adicional de estos agentes que la monoterapia con AM puede no proporcionar. Los pacientes de dicho estudio experimentaron reducciones continuas en los requisitos de vasopresores hasta 24 horas después de una dosis de terapia de rescate. Esto podría estar relacionado con las propiedades farmacocinéticas tanto del AM como de la hidroxocobalamina; las vidas medias se estiman en 24 y 26 a 30 horas, respectivamente. Aunque se desconoce si el efecto estuvo relacionado con los fármacos del estudio o con la resolución natural de la vasoplejía en momentos posteriores. Con base en esto resultados, la terapia combinada de AM e hidroxocobalamina puede ser ventajosa, permitiendo dosis más bajas de AM y reducciones potencialmente más significativas en las dosis de vasopresores.

b.    Consideraciones a la hora de optar por uno de estos tratamientos

Una consideración al elegir entre AM, hidroxocobalamina o terapia combinada y la dosis correspondiente debe ser el riesgo de eventos adversos. El síndrome serotoninérgico ha sido un efecto secundario reportado del AM debido a los efectos sobre la actividad del óxido de monoamina. Puede ser ventajoso seleccionar hidroxocobalamina o terapia de combinación con dosis más bajas de AM en estos pacientes para mitigar este posible efecto secundario. También debe tenerse en cuenta previo a administrar AM si el paciente presenta deficiencia de glucosa-6-fosfato- deshidrogenasa (G6PD), ya que, podrían presentar anemia hemolítica posterior. También se ha informado que la hidroxocobalamina interfiere con la terapia de reemplazo renal, causando una falsa alarma de fuga de sangre; por lo tanto, esto debe tenerse en cuenta cuando se

usa hidroxocobalamina en pacientes que requieren terapia de reemplazo renal. También es de destacar que la dosis alta de hidroxocobalamina es significativamente más costosa (aproximadamente $ 1200 por kit en catálogos médicos) que el azul de metileno ($ 150 por vial de 10 ml con una concentración del 1%) y que no está universalmente abastecido por quirófano o principales farmacias hospitalarias debido a las limitadas indicaciones para su administración (solo indicación aprobada por la FDA: envenenamiento por cianuro).

Discusión

Si bien el shock vasopléjico es reconocido como tal hace ya casi 30 años, carece aún de una definición única, observándose diferencias significativas en sus criterios diagnósticos según la serie de casos analizada. Existen variaciones en los valores de PAM (yendo desde < 50 mmhg hasta < 65 mmhg), en lo de RVS (variando de 800 a 1600 dynas), en la dosis de vasopresores a la cual se inicia la terapia de rescate, como así también en el tiempo de evolución de la hipotensión a partir de la cual considera que el paciente se presenta refractario al tratamiento de primera línea, y se considera oportuno iniciar la infusión de Hidroxocobalamina. Esta falta de unificación en sus criterios diagnostico no solo dificulta el análisis de los resultados obtenidos en los estudios hasta aquí presentados, sino que también desalienta la realización de nuevas investigaciones al carecer de una base clara de la cual partir.

Con respecto a su efectividad, en las diferentes series de caso analizadas la V-B12 pareció beneficiar a un pequeño subgrupo de pacientes con alto riesgo preoperatorio de mortalidad y baja PAM perioperatoria refractario a múltiples vasopresores y soporte de fluidos. Otros pacientes exhibieron hipersensibilidad aparente a V-B12, caracterizada por un excesivo aumento de la PAM e hipotensión posterior, mientras que en los grupos de pacientes más graves mostró poca o ninguna respuesta. Esta heterogeneidad en las respuestas farmacológicas puede reflejar la etiología multifactorial de esta entidad, pero también puede estar determinada por los diferentes parámetros a los que se puede apegar el médico al momento de decidir iniciar el tratamiento de rescate, cuando iniciarlo, en que dosis, a que velocidad de infusión y posteriormente bajo que parámetros hemodinámicos y en que tiempos objetivar la respuesta al mismo.

Se desconoce la dosis óptima de B12 para el shock vasopléjico. En la mayoría de los casos analizados se informaron dosis en bolo de 5 g infundidas en 10 a 15 min, traspolando la recomendación de la FDA en el tratamiento de la intoxicación por cianuro, la cual da un margen de seguridad para su utilización, y la posibilidad de realizar una segunda infusión en caso de refractariedad, careciendo hasta el momento de estudios prospectivo que establezcan la dosis optima en el shock vasopléjico. Esto es de vital importancia, ya que como se sabe con respecto al AM, dosis más altas que las recomendadas se han asociado con vasoespasmo esplácnico, y se desconoce si este es un problema potencial con la administración de la V-B12. Los aumentos bruscos y prolongados de la PAM inducidos por la noradrenalina y los inhibidores de NO en pacientes con shock séptico se han asociado con una mayor mortalidad a largo plazo. El sobreimpulso de la presión arterial como resultado de una vasoconstricción excesiva puede provocar una lesión isquémica y una mayor incidencia de lesión renal aguda y falla orgánica múltiple. Es importante mencionar, como dato

alarmante, la existencia de un ensayo clínico de un inhibidor de NOS el cual tuvo que detenerse precozmente, debido a un número inesperado de muertes en la rama activa del estudio.⁶⁴ Por lo tanto, se debe tener precaución en el uso de la inhibición general de NO, CO o H2S, ya que esto puede muy bien tener consecuencias no deseadas.

También se desconoce el momento óptimo para iniciar su administración. En el shock séptico, el inicio tardío de las terapias con fluidos y los vasopresores contribuye a los malos resultados del paciente. A mayor duración del shock vasodilatador refractario, mayor mortalidad y menor posibilidad de éxito terapéutico con cualquier estrategia seleccionada. En general, tanto el AM como la V-B12 se administran como tratamientos de último recurso. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, el mayor beneficio de la utilización de AM, se vio en series de casos en las que se administraba en el preoperatorio. Por lo cual es de vital importancia determinar si esto también ocurre con la V-B12.

Otra dificultad que presenta el análisis de los resultados de este fármaco frente al shock vasopléjico, es que esta entidad suele expresarse de forma aguda en el postoperatorio inmediato, con una gran liberación de mediadores proinflamatorios y vasodilatadores, los cuales con el correr de las horas, en la mayoría de los casos, disminuyen mejorando así el cuadro. Por tal motivo, en ocasiones resulta difícil objetivar si la mejoría hemodinámica posterior a la infusión de V-B12 se debe exclusivamente al farmaco o estamos simplemente frente a la evolución natural de la patología.

Como se mencionó en la revisión de los casos reportados, otra de las limitaciones para el estudio de este fármaco, es que la mayor parte de las series de casos hasta aquí descriptas se basan en la técnica observacional prospectiva, no habiendo registros de estudios randomizados con casos control. Además, la serie de casos más extensa que existe cuenta apenas con una muestra de 33 pacientes, careciendo de potencia y haciendo que la interpretación de los datos sea dificultosa.⁴⁹

Conclusiones

El shock vasopléjico es una entidad frecuente asociada a una alta morbimortalidad en el postoperatorio de CCV tanto con cómo sin CEC. El soporte hemodinámico basado en la reposición de fluidos (especialmente coloides) y vasopresores continúa siendo hasta la fecha el tratamiento de primera línea. Sin embargo, como hemos descripto, un porcentaje significativo de estos pacientes a pesar de ello tienen una evolución tórpida, impulsando a los médicos tratantes a recurrir a tratamientos “off label” como maniobra de rescate frente a la inminente evolución hacia el shock refractario y la falla multiorgánica.

Basados en la fisiopatología de la vasoplejía y los mecanismos bioquímicos en los cuales interviene la V-B12, este fármaco ha ganado territorio en los últimos años como tratamiento de rescate para los pacientes que evolucionan al shock vasopléjico.

El resumen de los casos clínicos reportados hasta la fecha muestra que el uso “off label” de la V-B12 a menudo, pero no siempre, aumenta la presión arterial cuando se sospecha vasoplejía en postoperatorio de CCV. Esta inhibe, se une y, en ciertos casos, elimina los tres gasotransmisores (NO, H2S y CO) que se cree están íntimamente relacionadas con el sustrato fisiopatológico de esta entidad.

Si bien cada vez más son los estudios retrospectivos que se pueden hallar sobre este tópico en los diferentes motores de búsqueda, todos parten de una problemática básica, que es, la falta de una definición clínica unificadora de shock vasopléjico. Esto evita que los investigadores compartan un lenguaje común que facilite la comprensión y el desarrollo de estudios sobre este fenómeno, siendo de vital importancia la generación de un consenso que unifique sus criterios diagnósticos.

Es necesario también el desarrollo de estudios que puedan determinar el momento más adecuado para iniciar su administración, el tiempo y rango de dosificación apropiado (dosis efectiva mínima, máxima y promedio) y sus efectos posteriores. Debe tenerse en cuenta también que grado de compromiso generan sus efectos adversos, si son dosis dependientes y sus posibles interacciones con otros medicamentos. También podría ser beneficioso analizar si su uso concomitante con otras drogas, como el AM, puede producir un efecto sinérgico en el tratamiento de la vasoplejía y generar además un mejor perfil para evitar efectos secundarios.

La bioquímica de V-B12 revisada aquí debe ser considerada por los investigadores a medida que diseñan futuros estudios, quizás buscando biomarcadores de sulfitos y derivados de NO-cobalamina, con base en el conocimiento de las constantes vinculantes y otros factores relacionados.

Aunque es temprano en la práctica clínica y aún queda mucho terreno por recorrer, proponemos que la V-B12 se someta a ensayos randomizados, controlados con placebo y con una muestra lo suficientemente grande para que sus resultados cobren significancia estadística. Actualmente existe un estudio en marcha denominado “A Randomized, Placebo-controlled Single-center Pilot Study of the Hemodynamic Effects of Methylene Blue vs Hydroxocobalamin in Patients at Risk of Vasoplegia Undergoing Cardiac Surgery With Cardiopulmonary Bypass” a cargo de Dartmouth-Hitchcock Medical Center ,el cual, enrolara 60 pacientes y se espera que su publicación, a mediados del 2020, responda a varios de los interrogantes aquí planteados, para contar así, con una nueva herramienta para el tratamiento de esta patología.

Finalmente, como apreciación personal, tomando como ejemplo el efecto sinérgico que genera la asociación de AM y V-B12 en el tratamiento de la vasoplejía y los múltiples mecanismos que intervienen en su desarrollo, los cuales pueden ser interferidos por algunas de las opciones terapéuticas en estudio aquí descriptas, creo que la revolución en su tratamiento no dependerá de un solo fármaco sino de la combinación de estos, deteniendo así la mayor cantidad de vías involucradas en su desarrollo.

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Tablas y figuras

Tabla 1. Efectos Adversos posteriores a la administración de Hidroxocobalamina.

Elaboración propia con base en referencias bibliográficas 51 y 53.

Agradecimientos

Brevemente quiero agradecer en principio a toda la residencia de cardiología del hospital al cual pertenezco, debido a que cada uno desde su lugar, ya sea con un consejo o un aporte literario, han ayudado a la conformación de esta monografía. Hago una mención especial al jefe de unidad coronaria quien acepto ser mi tutor guiándome en este difícil trabajo y al jefe de residentes por haber diagramado nuestras actividades diarias de forma equitativa para que cada uno de mis compañeros de camada cuenten con el mismo tiempo para realizar esta actividad extracurricular. Por último, quiero agradecer a la Sociedad Argentina de Cardiología por guiarme en mi formación como médico y en especial al Dr. Thierer, como representante del módulo de estadística, por darnos las herramientas necesarias para analizar de forma crítica los datos estadísticos de cada estudio.