Inmunomodulación en miocarditis: nuevas perspectivas terapéuticas

I. INTRODUCCIÓN

De manera general, cuando nos referimos a miocarditis, en su sentido más amplio describimos un proceso inflamatorio que afecta al miocardio y en el cual, a nivel histológico podemos encontrar distintos tipos de células inflamatorias y diferentes grados de necrosis. Esta inflamación puede estar asociada a cualquier tipo de injuria que afecte al tejido miocárdico, como por ejemplo la isquemia, traumatismos o hasta síndromes genéticos. Sin embargo, en el presente documento se hará referencia a la forma clásica o más frecuente de miocarditis en la cual el proceso inflamatorio y sus implicancias clínicas y terapéuticas, se dan en el contexto de una exposición a antígenos externos múltiples como virus, bacterias, parásitos, toxinas o fármacos, o a desencadenantes internos como la producción de anticuerpos contra autoantígenos cardíacos.¹

Si bien la etiología puede ser muy variada, la más prevalente es la causa infecciosa, siendo las infecciones virales las más importantes. Más de 20 tipos de virus se han relacionado con miocarditis, aunque históricamente los enterovirus como el Coxsackie B, han sido los patógenos más frecuentemente hallados. Esta lista sigue creciendo a medida que mejoran las técnicas de biología molecular para el diagnóstico.²

La fisiopatogenia de la miocarditis constituye el modelo clásico de injuria cardíaca seguida por una respuesta inmunológica del huésped que se traduce en inflamación, este uno de los ejes de la medicina experimental en la actualidad sobre el que se investigan nuevas estrategias o targets terapéuticos y en donde la inmunomodulación entra en juego. Esta respuesta inmunológica puede ser excesiva o inadecuada contribuyendo al daño miocárdico agudo, o bien persistir en el tiempo, produciendo cambios degenerativos crónicos como necrosis y fibrosis con el consecuente remodelado cardíaco, conduciendo a una miocardiopatía dilatada, arritmias, falla cardíaca y muerte.

Resulta difícil determinar la incidencia y prevalencia de la miocarditis a nivel global ya que, implica conocer la morbimortalidad de la enfermedad en un amplio universo de pacientes entre los que se incluyen todos aquellos individuos que se presentan con un cuadro clínico de insuficiencia cardíaca, muerte súbita o síndromes de dolor torácico. Estos cuadros representan el motivo de consulta o síndromes con el que debutan varias enfermedades, por lo tanto, los diagnósticos diferenciales son múltiples, lo que genera una gran dificultad a la hora de elaborar registros estadísticos, disponiéndose solamente de datos sobre la incidencia relativa de estas presentaciones clínicas.³

La inmunomodulación es un complejo proceso mediante el cual se regulan los mecanismos inmunológicos implicados en la inflamación y su efecto deletéreo en la estructura y función miocárdicas. Clásicamente el tratamiento de la miocarditis se ha centrado en el soporte cardiovascular para tratar la insuficiencia cardíaca y otros eventos cardiovasculares relacionados o prevenir sus complicaciones, no disponiéndose de tratamientos curativos aprobados.⁴

El pronóstico de la miocarditis está relacionado con la etiología de la enfermedad y por lo general el tratamiento es, en la mayoría de los casos, sintomático. Sin embargo, actualmente y gracias a la disponibilidad de nuevas técnicas de inmunohistoquímica y biología molecular, se pueden identificar aquellos pacientes que se beneficiarán con un tratamiento específico o dirigido a la causa subyacente.

A pesar de que actualmente existen tratamientos inmunosupresores e inmunomoduladores aceptados y que han demostrado beneficio en determinados escenarios, el objetivo de la presente monografía es analizar nuevos “targets” u objetivos farmacológicos emergentes y prometedores, que disminuirían la inflamación crónica actuando sobre puntos clave del proceso inflamatorio y que ayudan a comprender un poco mejor la fisiopatología de la miocarditis mejorando las perspectivas futuras para estos pacientes.⁴

II. MATERIAL Y MÉTODOS

La presente monografía fue realizada a partir de una detallada y pormenorizada revisión bibliográfica de diversas publicaciones que, en su mayoría, corresponden al período comprendido desde el año 2010 en adelante.

Dicha revisión se realizó mediante el empleo de buscadores como PubMed, Medline, ClinicalTrials.gov, Lilacs y UpToDate. Se emplearon las siguientes palabras clave (key-words): “Myocarditis”, “Treatments for Myocarditis”, “novel therapies in miocarditis”, “autoimmune myocarditis”, “treatment options”, “Immunosuppressive therapy”, “Inflammatory cardiomyopathy”, “Immunomodulation”.

La revisión bibliográfica se basó en publicaciones científicas consideradas principales para la realización del presente trabajo y de estas se ha derivado en la consulta de fuentes y publicaciones científicas secundarias, nacionales e internacionales, como protocolos y guías de manejo de los pacientes con insuficiencia cardiaca, que complementaron la exposición en los capítulos desarrollados. Se consultaron también tratados de cardiología.

Una vez analizada la bibliografía, el planteo se enfocó en el objetivo de la monografía (con el fin de no extender el trabajo), haciendo hincapié en los nuevos mecanismos fisiopatogénicos propuestos en las últimas investigaciones y, por ende, en los nuevos targets terapéuticos, exponiendo la evidencia científica existente hasta la actualidad.

III. DESARROLLO

1. Miocarditis: definición.

La inflamación del miocardio es un proceso que no escapa a las características y fenómenos inmunológicos que se puedan producir en cualquier otra parte del organismo, pero efectivamente, tiene implicancias clínicas mayores debido a las posibles complicaciones graves que pueden desencadenarse en este contexto. Dicho proceso puede ser desencadenado por una gran variedad de noxas o injurias hacia el miocardio, como la autoinmunidad, infecciones por parásitos, bacterias o virus e incluso sustancias tóxicas como el etanol, las antraciclinas, cocaína, etcétera.⁵

Histológicamente, podemos definir miocarditis utilizando los criterios de Dallas (sobre una muestra de biopsia endomiocárdica) como la presencia de infiltrados inflamatorios miocárdicos acompañados de procesos degenerativos en los cardiomiocitos y necrosis no isquémica. Se han determinado también, criterios inmunohistoquímicos que establecen como requisito diagnóstico la presencia de por lo menos 14 leucocitos/mm² de tejido miocárdico y entre estos, hasta 4 monocitos/mm² y 7 o más linfocitos T CD3 positivos. Con respecto a la miocardiopatía dilatada inflamatoria, la Federación Internacional de Cardiología, así como también la Organización Mundial de la Salud, la definen como una miocarditis asociada a disfunción y dilatación cardíacas.⁵

Sabemos que la inflamación puede ser desencadenada tanto por una respuesta inmune innata como por la respuesta adaptativa o adquirida, como un mecanismo para eliminar al patógeno. En este sentido, la mayoría de los casos de miocarditis pasan desapercibidos, ya que son subclínicos o se desarrollan en el contexto de un cuadro símil influenza (gripal) que evoluciona sin llegar siquiera a recibir atención médica. Sin embargo, lo que al principio constituye una respuesta inmune efectiva, puede prolongarse en el tiempo y de esta manera la injuria miocárdica se vuelve crónica, produciendo daño inmunológico crónico y todo lo que ello implica.

Las investigaciones más actuales en este campo han dilucidado ciertos mecanismos implicados en la falla de la regulación o modulación de esta respuesta inmune que deviene en una miocarditis progresiva con graves consecuencias en la estructura y función cardíacas, como se verá más adelante.⁴

2. Etiología.

Aunque la mayoría de las veces, la causa de la enfermedad no se puede determinar, la lista etiológica de la miocarditis es muy extensa y como ya se mencionó anteriormente, varios patógenos infecciosos, toxinas, enfermedades sistémicas y distintos tipos de drogas pueden desencadenar inflamación miocárdica. Una de las causas más frecuentes en nuestro medio, es el agente etiológico de la enfermedad de Chagas, el Trypanosoma cruzi. La técnicas moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa, han demostrado, al menos en los países desarrollados, que los virus son la causa más común de miocarditis. En las biopsias miocárdicas de pacientes con esta entidad asociada a miocardiopatía dilatada, se han encontrado genomas del virus de la inmunodeficiencia humana, del parvovirus B19, enterovirus, citomegalovirus, influenza y herpes virus humano 6, entre otros. En cuanto a la miocarditis linfocítica y a la de células gigantes, se consideran idiopáticas o autoinmunitarias una vez descartada la presencia de virus y habiendo excluido otras causas. Lo mismo sucede con las formas granulomatosas como la sarcoidosis, siendo requisito excluyente descartar presencia viral en el tejido miocárdico. Las formas autoinmunitarias se pueden dar en el contexto de enfermedades sistémicas, aunque pueden debutar o afectar exclusivamente al corazón, como por ejemplo el síndrome hiper eosinofílico, el lupus eritematoso sistémico o la esclerodermia.⁶ (Ver Tabla N° 1).

3. Epidemiología.

La incidencia y prevalencia de la miocarditis continúa siendo difícil de determinar, primero, porque la mayoría de los casos son subclínicos u oligosintomáticos por lo que habitualmente no se usa la biopsia endomiocárdica, considerada el Gold Standard diagnóstico.⁶ En los estudios sobre muerte súbita se reporta una prevalencia de entre el 2 al 42% de los casos y en aquellos que tratan sobre la miocardiopatía dilatada de origen no isquémico necrótico, en alrededor del 9-16% de los casos se registra la presencia de miocarditis en los adultos y cerca del 46% en pacientes pediátricos.⁵

Los casos que se presentan con cuadros clínicos leves o con mínima falla ventricular, tienden a revertir espontáneamente o con tratamiento sintomático, en cambio, hasta un 30% de los casos de miocarditis diagnosticadas por biopsia, progresan a miocardiopatía dilatada y por lo tanto tienen un peor pronóstico.⁷

4. Manifestaciones clínicas y diagnóstico.

Debido a las diversas manifestaciones que puede tener la miocarditis, es difícil establecer el diagnóstico y una clasificación. La tabla 2 relaciona el cuadro clínico con los posibles diagnósticos.⁸ Como se comentó anteriormente, el espectro clínico puede ir desde simples cambios electrocardiográficos o ecográficos asintomáticos hasta cuadros de dolor anginoso, arritmias, insuficiencia cardíaca o colapso hemodinámico. El cuadro de presentación clínica varía según la etiología y la edad de los pacientes, entre otros aspectos. En los niños y adolescentes suele tener una clínica más florida mientras que en los adultos y adultos mayores lo más frecuente es encontrar signos crónicos de inflamación y miocardiopatía dilatada. Esto se debe a que la respuesta inmunológica en los adultos se presenta con mayor tolerancia y por lo general existe inflamación crónica con la presencia de virus o antígenos de manera prolongada. En cambio, en los niños el sistema inmunológico puede responder de manera exagerada debido a su inmadurez, manifestando cuadros mucho más complejos.

En el proceso diagnóstico y para considerar potenciales objetivos terapéuticos nuevos, es importante tener en cuenta la etapa evolutiva de la enfermedad ya que, en cada una existe un mecanismo fisiopatológico distinto (ver figura N° 1).

Se han desarrollado distintos criterios diagnósticos en base a los patrones hallados en la biopsia endomiocárdica, como los criterios de Dallas publicados en el año 1987, y más recientemente, en base a la resonancia magnética cardiovascular se establecieron los criterios de Lake Louise, utilizando los distintos patrones del realce tardío de gadolinio, con aceptable especificidad y sensibilidad. Sin embargo, las dificultades para obtener una muestra representativa para biopsia es un factor negativo en el contexto de la miocarditis, a pesar de ser su Gold Standard. Existe una intensa búsqueda en el campo de la investigación clínica, para mejorar el rendimiento de todas las pruebas diagnósticas y así poder unificar los criterios.⁵

La Sociedad Europea de Cardiología mediante consenso de expertos, propone el siguiente algoritmo diagnóstico: en primer lugar, la realización de un electrocardiograma de 12 derivaciones, a continuación, se deben realizar estudios por imágenes, ya sea un ecocardiograma Doppler y una resonancia magnética nuclear con el objetivo de detectar alteraciones estructurales y funcionales. Luego de la aproximación al diagnóstico de una miocarditis clínicamente sospechada, es fundamental descartar la enfermedad coronaria con una cinecoronariografía electiva. Este consenso de expertos continúa considerando a la biopsia endomiocárdica como el Gold Standard y además de la aplicación de los criterios de Dallas es esencial someter las muestras a la búsqueda de autoanticuerpos y la presencia de virus cardiotrópicos con pruebas específicas como la reacción en cadena de la polimerasa para determinar la etiología. La determinación de la etiología de la miocarditis solo puede realizarse con el análisis de la biopsia, lo que tiene implicancias para guiar el tratamiento específico posterior.⁵

5. Miocardiopatía inflamatoria y miocardiopatía dilatada.

La Organización Mundial de la Salud y la Sociedad y Federación Internacional de Cardiología definieron en 1996 a la cardiomiopatía inflamatoria como la inflamación miocárdica asociada a disfunción sistólica e incluye a entidades que están relacionadas con el desarrollo de miocardiopatía dilatada como la miocardiopatía inflamatoria idiopática, autoinmune o la infecciosa. Por otro lado, la miocardiopatía dilatada constituye un síndrome que presenta dilatación y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo o de ambos ventrículos y no es explicada por aumento de presiones de llenado o enfermedad coronaria. Dentro de las miocardiopatías dilatadas se incluyen las formas idiopáticas, familiar/genética, viral o inmunomediada y la alcohólica/tóxica. Esta entidad clínica (los fenotipos dilatados) puede ser una devastadora secuela de la miocarditis. El remodelado de la matriz extracelular por la inflamación, conduce a la fibrosis cardíaca intersticial que deteriora la función ventricular. Cuando se establece la enfermedad, constituye un reto terapéutico a la hora de pensar en alguna intervención farmacológica ya que, al ser de evolución crónica, la causa etiológica no suele estar presente.⁹

6. El sistema inmunológico y la inflamación: la miocarditis experimental.

En el proceso inflamatorio intervienen prácticamente todas las células del sistema inmunológico. Hoy en día continúa siendo intensa la investigación para tratar de comprender los complejos mecanismos que interactúan en la inflamación sea esta de causa infecciosa, no infecciosa o autorreactiva (autoinmunológica) y se ha logrado avanzar en la comprensión de la respuesta inflamatoria, particularmente a nivel del tejido miocárdico, teniendo en cuenta que gran parte de dichos avances se desarrollaron en estudios experimentales realizados en su mayoría con animales.

Estos estudios han contribuido a entender el rol que juega el sistema inmune en la homeostasis y en la enfermedad cardíacas¹⁰:

1. En corazones de ratones sanos, los principales tipos de leucocitos que pueden ser propios del tejido (residentes) o de sangre circulante, incluyen fagocitos mononucleares, neutrófilos, células B y T como así también células dendríticas y mastocitos.
2. Entre los miocardiocitos existe una red de macrófagos propios del tejido miocárdico, que son heterogéneos y ontogenéticamente diversos, esto significa que tienen un origen y diferenciación diferentes entre ellos.
3. En el tejido miocárdico, la distribución leucocitaria es variada, pero podemos afirmar que estas células se agrupan constituyendo nichos: se sabe que durante la embriogénesis y desarrollo fetal distintas células inmunes “siembran” el corazón y se cree que participan en su desarrollo. De esta manera, los macrófagos embrionarios se encuentran adyacentes a la vasculatura coronaria, los monocitos fetales se localizan cerca de trabéculas endocárdicas, la válvula aórtica es rica en células dendríticas y el nodo auriculoventricular posee una concentración relativamente alta de macrófagos (Ver figura N° 2).⁸
4. Las células inmunes y en particular los macrófagos participan en la fisiología cardíaca en estado de reposo (ausencia de enfermedad) interviniendo en procesos de mantenimiento de la función cardíaca, recambio celular y de la matriz extracelular y en la angiogénesis.
5. Los macrófagos participan en el normal funcionamiento de la conducción cardíaca. Se ha demostrado que la disminución de estos ocasiona diferentes trastornos de la conducción.¹⁰
6. El tejido adiposo pericárdico constituye una vía rápida para el suministro de leucocitos en el contexto de daño miocárdico. Este contiene mastocitos mayormente.
7. Se ha demostrado que, en corazones dañados por cualquier causa, los leucocitos tanto propios del tejido como los circulantes pueden ser activados por distintos tipos de agresiones como un infarto agudo de miocardio o posteriormente a una cirugía cardíaca.
8. Estudios genéticos han demostrado que la susceptibilidad a la infección por el virus Coxsackie B3 depende de la especie de ratón utilizada como así también, de la cepa del virus ya que, distintas cepas generan diferentes grados de compromiso cardíaco, desde formas muy activas de miocarditis hasta casos carentes de inflamación alguna. Mas recientemente se han aislado cepas de este virus con deleciones en segmentos del ARN genómico en pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática. Estas deleciones constituyen estructuras de ARN secundario fundamentales para la replicación viral, lo que sugiere que incluso virus mutantes pueden ser responsables de una infección crónica persistente y que, por presentar estos cambios estructurales, pueden no ser detectados por la prueba de PCR convencional.⁸
9. En la primera etapa de una miocarditis de origen viral, la infección es detectada por los receptores leucocitarios de reconocimiento de patrones (PRRs por sus siglas en inglés) como los receptores tipo Toll (TLR) 2, 3, 4, 7 Y 8. Estos receptores constituyen una gran familia de proteínas transmembrana que reconocen distintos patrones moleculares asociados a patógenos y forman parte esencial tanto de la respuesta inmune innata como de la específica. Si bien los TLR difieren en las vías de señalización y efectos celulares (modifican la expresión génica y las funciones celulares) todos ellos comparten una respuesta proinflamatoria común. Por ejemplo, la estimulación de los TLR 2 por una proteína propia dañada como la miosina cardíaca, induce a los monocitos a producir citoquinas proinflamatorias como la interleucina 6, 8 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). La miosina cardíaca a menudo se utiliza como antígeno en modelos de miocarditis autoinmune experimental. La miocarditis viral murina se ha centrado en la infección por citomegalovirus B3, de donde se ha concluido que la señalización mediada por la proteína adaptadora de los receptores tipo Toll4  denominada Myd88 (forma parte de la subunidad de la cara citoplasmática de la molécula y participa en la cascada de señales intracelulares), regula a la baja la expresión del mismo receptor (TLR 4) llevando al incremento de la activación (por desinhibición de su forma citoplasmática) de un factor nuclear muy importante de los procesos inflamatorios ya que es vía común de todos ellos, el denominado factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de células B activadas (secretoras de inmunoglobulinas). Este factor de transcripción nuclear estimula la expresión de distintos genes implicados en la producción de interleucinas y ha sido demostrado que su expresión está relacionada a una disminución de la sobrevida en el contexto de la miocarditis. En contraste, la señalización mediante otra vía que involucra una proteína adaptadora (complementaria) distinta acoplada al TLR 4, la TRIF, estimula la regulación hacia arriba (up-regulation) u optimiza la respuesta antiviral del interferón β mejorando la sobrevida de estos animales. La proteína adaptadora TRIF, se encuentra unida al dominio intracelular TIR del TLR-4 y se dice que esta vía de señalización es independiente de la Myd88 y si bien comparten funciones, se diferencian en que la primera solamente induce la producción y activación de distintos tipos de interferones en respuesta a infecciones virales mientras que la segunda lo hace ante cualquier otro tipo de agresión.¹¹

Existe una compleja interacción de citoquinas en relación con la inmunomodulación inflamatoria en la miocarditis. En ratones, las especies susceptibles a la infección por citomegalovirus B3 (CVB3) manifiestan la miocarditis en 3 fases diferentes, con distinto mecanismo patogénico: infección, reacción autoinmunitaria y miocardiopatía dilatada, con sus cuadros clínicos respectivos: malestar general, inflamación e insuficiencia cardíaca. En la fase 1, el virus ingresa a las células por un receptor relacionado a los adenovirus (receptor coxsackie/adenoviral CAR). Se inician así las primeras respuestas inmunitarias, innatas y luego las adaptativas. Los mastocitos constituyen elementos de respuesta tempranos, producen citocinas proinflamatorias como factor de necrosis tumoral (TNF) e interleucina 1β (IL-1β). El aumento de la producción de IL-1β y del TNF durante la respuesta innata temprana es un requisito previo que conduce a la miocarditis autoinmune. La gravedad de ésta estará determinada por el nivel de citocinas provenientes de linfocitos T colaboradores 1 y 2 (Th1 y Th2).¹¹

Por la vía Th1 se produce la IL-12 (interleucina-12) y el interferón gamma (IFN gamma), ambas moléculas inducen la infiltración miocárdica por leucocitos (quimiotaxis). El prototipo de citocina Th2 es la IL-4, que por lo general se encuentra aumentada en formas graves de miocarditis autoinmune o eosinofílica, en donde los eosinófilos son prominentes debido a un incremento de su capacidad funcional.

Podemos decir que el IFN gamma tiene diversas funciones dependiendo de la combinación de citoquinas con las que actúe. Así, incrementos de este interferón asociado a la IL-13, otra citoquina Th2, pueden limitar la enfermedad, protegen contra la infección y reducen la inflamación. La IL-17 si bien no es necesaria para producir inflamación cardíaca, se sabe que sí lo es para que se produzca la progresión a la miocardiopatía dilatada con falla cardíaca.

La proteína de respuesta primaria de diferenciación mieloide 88 (el adaptador Myd88 mencionado anteriormente) y la quinasa 4 asociada al receptor de IL-1 potencian la inflamación miocárdica activando el receptor del TNF y al factor nuclear kappa B (NFKB). A esto se suma la disminución de la producción de interferones antivirales de tipo 1 del huésped.

En la fase II del proceso inflamatorio, la presentación de antígenos por parte de la células dendríticas a las células T específicas, comienza a jugar un papel clave en cuanto al daño miocárdico pero, por otro lado, su actividad puede ser regulada y contrarrestada por otro tipo de células T reguladoras que constituyen un importante mecanismo para controlar el nivel de inflamación como así también las reacciones autoinmunitarias. Por lo tanto, podemos definir dos posibles evoluciones de la enfermedad de acuerdo con la manera en que interactúan estos grupos celulares, en donde la enfermedad puede finalizar o desarrollar un proceso crónico autoinmune. En la fase 3, la células T colaboradoras son capaces de promover el desarrollo de la dilatación cardíaca mediante la estimulación de los fibroblastos que modifican el intersticio conduciendo al remodelado del tejido.¹²

La reacción autoinmunitaria en el contexto de la infección por el virus Coxsackie se debe en gran parte a que éste comparte epítopos con la miosina cardíaca. Recordemos que un epítopo es el segmento de alguna molécula antigénica reconocida por los anticuerpos circulantes, los que constituyen la porción soluble de los receptores de linfocitos B y T. La miosina cardíaca ha sido ampliamente utilizada como prototipo de proteína antigénica en los estudios de miocarditis autoinmune experimental (MAE) como otros tantos antígenos como por ejemplo, la troponina I. Todos ellos pueden ser usados como prototipos antigénicos en modelos murinos de miocarditis mediadas por células B. Una vez más, en estos animales, la miocarditis se desarrolla en 3 fases. La primera es la de la infección, seguida por la reacción inflamatoria antiviral y autoinmune. En la fase 3, pueden ocurrir dos cosas: la progresión a una descompensación cardíaca con fibrosis y pérdida severa de miocitos o bien, la resolución completa de la inflamación.

En el ser humano, se ha asumido que ocurre un proceso trifásico similar con la correlación clínica de cada fase: compromiso del estado general en primera fase, inflamación y por último falla cardíaca.

El entendimiento de la patogenia de todo el proceso que sigue a la infección o a la lesión miocitaria ha crecido mucho, particularmente mediante el análisis de los pasos que conducen a la activación del sistema inmune innato. Se sabe que los desencadenantes del proceso están asociados a los denominados patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP por sus siglas en inglés), como así también a los patrones moleculares asociados al daño o el estrés (DAMP) que constituyen patrones antigénicos presentes en microorganismos o bien son moléculas liberadas en caso de daño tisular. Estas moléculas son reconocidas por receptores transmembrana tipo Toll (para PAMP) y tipo Nod (para los DAMP). Como se comentó más arriba, estos receptores configuran lo que podríamos denominar un “inflamasoma”, que constituye un complejo multiproteínico intracelular y que predomina en los macrófagos. Este complejo sistema de proteínas, enzimas y factores nucleares, tienen por finalidad la inmunomodulación mediante distintas vías complejas de regulación. Activan la cascada inflamatoria incrementando la liberación de citocinas como la IL-1b y la IL-18 luego de detectar microorganismos infecciosos o moléculas de estrés. Estos inflamasomas también tienen la capacidad de inducir la “piroptosis”; una forma de muerte celular programada mediada por caspasa-1 distinta a la apoptosis clásica y que se relaciona con la infección e inflamación. Los inflamasomas pueden consecuentemente inducir al sistema inmune adaptativo. Cuando se altera la regulación de estos complejos inflamatorios o inflamasomas pueden desarrollarse síndromes diversos como la miocarditis autoinmune (ver figura N° 3). Esta alteración puede ocurrir por diferentes mecanismos. Teniendo en cuenta que un macrófago con distintos tipos de receptores de membrana que reconocen patrones moleculares antigénicos constituye un ejemplo de inflamasoma, el incremento en la expresión de receptores y la excesiva producción de mediadores inflamatorios representan la perdida de esta regulación.⁸

7. Tratamientos actuales para miocarditis y cardiomiopatía dilatada.

El tratamiento actual de la miocarditis se basa en primer lugar, en una terapia de soporte. En ocasiones se requiere de tratamiento para patologías asociadas a la miocarditis, especialmente las arritmias. Si las medidas de soporte o antiarrítmicos no funcionan y el paciente no recupera la función cardíaca, entonces se debería pensar en la posibilidad de dispositivos de asistencia ventricular o trasplante cardíaco en los casos más severos.

Los ensayos clínicos actuales sobre el tratamiento de la miocarditis por lo general basan sus investigaciones en un “endpoint” o resultado principal (primario) para evaluar el beneficio de una intervención en este contexto, en la función sistólica del ventrículo izquierdo residual. Como puntos finales secundarios se suelen considerar los días de hospitalización, calidad de vida, capacidad de ejercicio cardiopulmonar y clase funcional, necesidad de trasplante y sobrevida. Teniendo en cuenta la etiología se suele valorar la eficacia del tratamiento antiviral y la presencia de genoma viral o de autoanticuerpos circulantes en el caso de la miocarditis autoinmune.¹³

8. Investigación y nuevas estrategias terapéuticas.

8.1. Inmunosupresión.

Los avances en el campo de la biología molecular han logrado aclarar muchos de los complejos procesos involucrados en la inflamación y el fisiopatogenia del daño miocárdico, lo que, sin lugar a duda, produjo un importante avance en la mejora de las propuestas terapéuticas disponibles.

Un ejemplo de la eficacia de la terapia de inmunosupresión es sin duda, el beneficio que se obtiene en el contexto de la miocarditis de células gigantes. Ésta es una entidad rara y poco frecuente, pero por lo general sin tratamiento puede tener un curso fatal y conducir a una miocardiopatía dilatada. Este tipo de miocarditis corresponde a un proceso autoinmune, y se caracteriza por la infiltración difusa por linfocitos en el tejido miocárdico, constituyendo células multinucleadas grandes y que se concentran en áreas de necrosis miocárdica. Si bien hay pocos casos publicados a nivel mundial, suele darse en el contexto clínico de otras enfermedades autoinmunes.¹⁴

Los primeros trabajos publicados al respecto no demostraban claros beneficios de la terapia de inmunosupresión sin tener una etiología clara de la miocarditis. En uno de esos trabajos en donde se comparó el tratamiento con prednisona o ciclosporina-prednisona vs grupo control que solo recibió tratamiento de soporte, no se demostró una claro beneficio en cuanto a los puntos finales clínicos. Existen metaanálisis de ensayos de tratamiento que han llegado a conclusiones similares, pero también hay estudios que contrastan con estos resultados y se diferencian principalmente en la delineación de las etiologías de la miocarditis, destacando dos grupos: miocarditis linfocítica viral y la no viral. En base a esta evidencia, se estableció que los tratamientos inmunosupresores en el contexto de una miocarditis viral no resultan beneficiosos.¹⁵ Por otro lado, hay estudios que sí demostraron una mejoría en cuanto al endpoint de función sistólica del ventrículo izquierdo con un tratamiento inmunosupresor como prednisona-azatioprina en aquellos pacientes sin evidencia de genoma viral en sangre y con presencia de autoanticuerpos cardíacos como es el caso de la miocarditis de células gigantes. La azatioprina es un compuesto derivado de la 6-mercaptopurina, que se utiliza como antimetabolito inmunosupresor al intervenir en los procesos de síntesis y transcripción de ADN (ácido desoxirribonucleico) y por lo general se la utiliza en combinación con corticosteroides.

En 2009 se publicó un ensayo clínico, doble ciego y randomizado que demostró que el tratamiento de la miocarditis linfocítica no viral con un esquema de prednisona-azatioprina durante un período de 6 meses, mejoró significativamente la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y redujo las dimensiones de este.¹⁶ Con esto podemos deducir la importancia de realizar el esfuerzo en la práctica cotidiana de determinar la etiología de la enfermedad antes de iniciar o indicar un tratamiento inmunosupresor.

Inicialmente, la investigación sobre los protocolos de inmunosupresión se basaba en la idea de que cualquier respuesta inmune/inflamatoria tenía efectos deletéreos a nivel cardíaco. Sin embargo, los fármacos inmunosupresores de amplio espectro, como la azatioprina, el micofenolato (presenta menos eventos adversos que la azatioprina) y la ciclosporina, también interfieren en la respuesta necesaria para eliminar una posible noxa infecciosa, así como también afectan el proceso de reparación que se produce en el tejido lesionado.

8.2 Tratamiento antiviral específico.

La miocarditis es, en la mayoría de los casos, desencadenada por una infección viral. Como se comentó al inicio, hay una lista creciente de agentes virales con tropismo para el tejido miocárdico, pero son pocas las opciones disponibles para el tratamiento dirigido. Esto puede deberse en parte a que los pacientes suelen consultar tardíamente cuando el virus se ha eliminado. En los pocos casos en donde es posible aislar genoma viral con biopsia endomiocárdica, será apropiado indicar los antivirales correspondientes para controlar el daño citopático directo que es capaz de inducir el virus en el tejido cardíaco como así también la posible respuesta autoinmune posterior. En distintas publicaciones, en su mayoría reporte de casos o series de casos, en donde se detecta genoma viral en la biopsia endomiocárdica, la utilización de IF-β (interferón β) de manera prolongada (6 o más meses) en combinación con la terapia inmunosupresora se asoció a una mejoría sistemática de la función sistólica del ventrículo izquierdo como así también, a la reducción de los volúmenes ventriculares. Cabe destacar que estos casos reportados corresponden en su gran mayoría a cuadros de miocarditis aguda grave y miocardiopatía inflamatoria en pacientes pediátricos. Una vez identificado el virus causal, se encuentran disponibles en la actualidad distintas opciones terapéuticas dirigidas con buenos resultados clínicos entre los que se pueden mencionar: peramivir para la miocarditis asociada al virus influenza H1N1, ganciclovir para citomegalovirus, ribavirina para la miocarditis por parainfluenza tipo 2 o aciclovir para el parvovirus-B19. Por lo general la terapia dirigida se asocia a fármacos inmunomoduladores como las inmunoglobulinas intravenosas.¹⁷

8.3. Inmunoglobulinas endovenosas.

Las inmunoglobulinas a altas dosis son una opción terapéutica que ha demostrado ser beneficiosa en miocarditis aguda y miocardiopatía inflamatoria/dilatada, pero los estudios publicados son pequeños, no randomizados y tampoco doble ciego. Eso se debe a que, por lo general, estos tratamientos se dan como último recurso en cuadros  graves que amenazan la vida.¹⁸

Las inmunoglobulinas tienen un amplio rango de aplicaciones clínicas y funciones, como la de potenciar o aumentar la capacidad del sistema inmunológico en enfermedades congénitas que cursan con defecto de anticuerpos (fueron desarrolladas inicialmente con este objetivo), mitigar los procesos involucrados en reacciones autoinmunes mediados por autoanticuerpos, disminuir la severidad de las enfermedades inflamatorias y alérgicas y proveer de protección contra agentes infecciosos, sean estos virus o bacterias. Existe discrepancia entre las diferentes series publicadas en cuanto al beneficio y la eficacia de esta terapia. Una explicación a esto es que existen diferentes técnicas para extraer y purificar las moléculas como así también, hay mucha heterogeneidad entre las poblaciones comparadas en cuanto a la enfermedad de base (heterogeneidad de la miocarditis y su etiología). Como en el caso de la inmunoadsorción, que describiremos más adelante, la terapia con altas dosis de inmunoglobulinas es más beneficiosa en subgrupos específicos de pacientes dependiendo de la etiología de la miocarditis, por lo que no se recomienda su uso en las guías actuales de práctica clínica de manera sistemática.¹⁸

8.4. Autoanticuerpos como objetivos terapéuticos: la inmunoadsorción.

El principal objetivo terapéutico de la inmunoadsorción es la eliminación de autoanticuerpos patógenos por vía extracorpórea luego de la plasmaféresis. La plasmaféresis es una técnica que permite extraer la sangre del paciente y separar sus elementos formes, para luego reintroducirla en el cuerpo. Con este procedimiento aumenta el riesgo de infecciones y de un efecto rebote, por lo que las guías actuales sugieren la administración suplementaria de inmunoglobulinas endovenosas.¹⁹ Típicamente responderán a la terapia de inmunoadsorción aquellos pacientes con miocardiopatía dilatada y presencia de anticuerpos cardio depresores (requisitos para predecir la respuesta a este tipo de tratamiento).Estos auto anticuerpos se comportan funcionalmente como inotrópicos negativos.²⁰

Para aclarar aún más la fisiopatología impulsada por estos auto anticuerpos y la respuesta al tratamiento de inmunoadsorción, se han publicado trabajos en donde se compara y se asocian distintos patrones de expresión génica en los miocardiocitos (en enfermos con miocardiopatía dilatada/inflamatoria) y la presencia de los autoanticuerpos, llegando a la conclusión de que algunas de estas asociaciones responden mejor que otras, pero se necesitan ensayos clínicos más amplios para lograr obtener evidencia de esto en pos de ahorrar gastos y evitar este procedimiento invasivo en los pacientes en los que la terapia no funcionará.²¹

8.5. Imitadores sintéticos de autoanticuerpos adrenérgicos β1 para la inmunomodulación.

A lo largo del tiempo se han podido identificar diversos autoanticuerpos contra numerosos epítopos o antígenos cardíacos como proteínas transmembrana, proteínas mitocondriales y proteínas estructurales (capaces de producir insuficiencia cardiaca autoinmune). Sin embargo, y como se verá más adelante, la proteína del receptor de membrana β1 adrenérgico, que es miembro de la superfamilia de receptores de membrana acoplados a la proteína G, es considerada de gran relevancia clínica en el ámbito de la miocarditis ya que diversos estudios experimentales han demostrado su estrecha relación con la miocardiopatía dilatada y la progresión clínica de la insuficiencia cardíaca.²² Se encuentra disponible en la actualidad un péptido cíclico sintético denominado COR-1 que tiene como función imitar la segunda porción polipeptídica extracelular del receptor β1-AR, neutralizando a los autoanticuerpos circulantes ya que, posee una elevada afinidad por los mismos los que una vez acoplados a esta molécula ya no pueden ejercer su efecto sobre las células miocárdicas y son posteriormente metabolizados. Distintos estudios han demostrado el beneficio en modelos experimentales en cuanto a la mejoría de la función ventricular y la reducción de los diámetros ventriculares (ver Figura N° 4).^23,24

9. Desarrollo de nuevos tratamientos inmunomoduladores en miocarditis.

En la figura 4 se muestra de manera esquemática y simplificada los distintos frentes de investigación actual sobre alternativas terapéuticas en miocarditis.

9.1 Las células T reguladoras como objetivo terapéutico.

Las células T reguladoras constituyen un subgrupo importante de leucocitos T CD4 + que tienen la función de mantener la auto tolerancia del sistema inmune. Se caracterizan por expresar el factor regulador de la transcripción FOXP3, que deriva del gen Forkhead (FKH). Este gen es considerado por algunos autores como el gran maestro controlador del desarrollo y la función de las células reguladoras, siendo el principal marcador molecular, a la fecha, de esta subpoblación reguladora. Bajo la denominación FOX, se designan los factores de transcripción con dominio “forkhead” en los vertebrados, clasificados en base a su estructura. FOXP3 fue descrito inicialmente en ratones “escurfi”, los cuales presentan mutaciones espontáneas en el marco de lectura del gen denominado Foxp3. Este gen codifica para la proteína escurfina, cuya deficiencia está asociada a trastornos autoinmunes y linfoproliferativos severos. En los humanos, fue descrito el síndrome IPEX (inmunodisregulación, poliendocrinopatía y endocrinopatía ligada al cromosoma X), similar al de los ratones “escurfi”.²⁵

La células T reguladoras también expresan una cadena del receptor CD25, para la IL-2. Tanto el FOXP3 como el receptor CD25 no se expresan constitutivamente en el resto de las poblaciones celulares como en las CD4+.²⁶

Estas células actúan en primer lugar mediante la supresión de la activación y la inhibición de funciones efectoras de un amplio rango de tipos celulares del sistema inmunológico, como las Natural Killer (asesinas naturales), la células T CD4+ y CD8+, las células B y las células presentadoras de antígeno, tanto en in vitro como in vivo. Entonces se puede deducir de esto que la disminución o la falla funcional de estas células puede devenir en enfermedades alérgicas, inmunopatología y desencadenar procesos autoinmunes. De la misma forma, se ha demostrado que la transferencia de este tipo celular a un modelo animal de enfermedad autoinmune puede mejorar el cuadro o incluso producir una recuperación completa.²⁷

Existe evidencia de que la miocarditis, aun habiendo sido reconocido algún agente etiológico, tiene un gran componente autoinmune en el proceso de daño e inflamación miocárdica, pero el papel de las células reguladoras y el beneficio potencial de su regulación para controlar la inflamación desde su comienzo, así como la duración de esta, han sido mejor comprendidos recientemente.²⁷

9.2. Transferencia adoptiva de células T reguladoras en modelos experimentales.

En 2013 fue realizado un importante trabajo utilizando ratones, induciendo miocarditis y fibrosis miocárdica mediante la inyección intraperitoneal de cepas del virus Coxsackie B3 con el objetivo de demostrar el papel de las células Tregs (células T reguladoras) sobre la fibrosis, sabiendo que ésta se relaciona de manera directa con la progresión de la miocarditis hacia la falla cardíaca y la miocardiopatía dilatada. El nivel de fibrosis fue evaluado mediante distintas técnicas histológicas, así como la detección de los niveles de expresión de colágeno I, metaloproteinasa de matriz 1 (MMP-1), metaloproteinasa de matriz 3 (MMP-3) e inhibidor tisular de metaloproteinasa-1. Se evidenció que la disminución inducida de linfocitos T CD25 mediante la adición de anticuerpos contra estos se relaciona con peor pronóstico y evolución. Asimismo, luego de la transferencia adoptiva de células T aisladas se produjo una significativa disminución de la progresión de la miocarditis hacia la fibrosis. Añadiendo anticuerpos contra la IL-10 (interleucina 10) se encontró una disminución de los efectos beneficiosos de la transferencia de Treg, por lo que se llegó a la conclusión de que este mediador cumple una función muy importante en la regulación de la fibrosis mediada por fibroblastos.²⁸

Si bien esta técnica se podría considerar útil y beneficiosa en el futuro, hoy en día representa un proceso bastante complejo, desde la extracción hasta el cultivo celular para la transferencia, además de los altos costos que supone.

9.3. Autoanticuerpos anti receptores β1 y células T reguladoras.

Existe evidencia creciente que demuestra que los autoanticuerpos contra los receptores β1AR (β1-adrenérgicos), particularmente aquellos que estimulan el aumento de la concentración de adenosín monofosfato cíclico (AMPc) mediante la vía de señalización de la familia de proteínas G (autoanticuerpos β1AR agonistas), tienen un importante papel en la patogenia y el desarrollo de la insuficiencia cardíaca crónica como así también en varios modelos de enfermedad cardiovascular.²⁹ Así, cuando se induce mediante inmunización la producción de estos anticuerpos en roedores, se desarrolla y empeora la insuficiencia cardíaca de cualquier causa. De la misma forma en aquellos pacientes portadores de insuficiencia cardíaca y que tienen autoanticuerpos circulantes, tienen peor sobrevida en comparación con los que se encuentran libres de los mismos o poseen títulos muy bajos.²⁹

Una posible estrategia terapéutica consiste en la eliminación de estos autoanticuerpos mediante adsorción extracorpórea o su neutralización a través de la administración de epítopos similares a estas moléculas para generar competencia con los receptores diana. Vale aclarar que aquellos pacientes con miocarditis que presentan autoanticuerpos se verán beneficiados con esta terapia, por lo que es requisito previo fundamental la utilización de técnicas confiables para su detección. Esto podría suponer inconvenientes técnicos ya que, los autoanticuerpos al unirse a su respectivo receptor producen un cambio conformacional en el mismo (el epítopo cambia), por lo que disminuye la eficacia de las moléculas sintéticas creadas en el laboratorio. Como consecuencia de lo mencionado, sólo pueden detectarse de manera confiable mediante ensayos o pruebas que utilizan β1AR nativo como antígeno de prueba. Todo lo descripto constituye un desafío para su desarrollo y aplicación en la práctica clínica habitual.

Actualmente se encuentran en desarrollo estudios que intentan demostrar los eventos cardíacos (entre ellos la miocarditis con todo su espectro etiológico), que pueden desencadenar procesos autoinmunes dirigidos a los β1AR y la contribución de dichos procesos al inicio y/o progresión hacia la insuficiencia cardíaca o bien, su relación con la miocardiopatía dilatada idiopática o la relacionada a miocarditis crónica. En estos estudios se trata de comprender mejor en qué medida los epítopos específicos de un autoanticuerpo β1AR como así también, su titulación en sangre, actividad biológica y su cinética respectiva (la persistencia o eliminación a través del tiempo), se relacionan con el complejo proceso de remodelado y dilatación cardíacos (y su eventual reversión). Se han identificado distintos autoanticuerpos β1AR que inducen distintos fenotipos de daño. Al respecto, existe una variedad de recursos terapéuticos específicos entre los que se incluyen terapias con distintos tipos de inmunoglobulinas selectivas y no selectivas (anticuerpos). Una alternativa potencialmente más versátil, menos invasiva, menos costosa y con menos carga de hospitalización que la utilización de inmunoglobulinas, la constituye, como se comentó más arriba, la neutralización y eliminación de los autoanticuerpos con la aplicación sistémica epítopos sintéticos (moléculas sintéticas que se asemejan a los receptores específicos de estos anticuerpos, uniéndose y neutralizándolos). Sin embargo, la evaluación preclínica de tales conceptos aún no se ha completado.

Las técnicas de laboratorio actuales no son fácilmente aplicables en la práctica médica de rutina ya que emplean cardiomiocitos primarios o líneas celulares que sobre expresan el receptor objetivo. La lectura de los informes de tales sistemas de células vivas es difícil de estandarizar, incluso cuando está automatizada. Plantea un desafío importante para el desarrollo futuro pasar de la evaluación de los autoanticuerpos agonistas circulantes β1AR de los procedimientos de investigación al diagnóstico clínico y desarrollar ensayos que cumplan con los requisitos de estandarización y confiabilidad de las pruebas de diagnóstico clínico. Mientras se desarrollan tales pruebas de diagnóstico, uno debe tener en cuenta que los ensayos deberían 1; detectar autoanticuerpos que reconocen un epítopo conformacional hasta ahora sólo encontrado adecuadamente representado en el β1AR nativo y 2; discriminar autoanticuerpos que se unen y estimulan al β1AR de los anticuerpos que se unen al β1AR sin afectar su función. Posiblemente, ese objetivo de diagnóstico dual se alcanzará mejor mediante una estrategia por etapas. Los autores creen firmemente que las pruebas de diagnóstico válidas y estandarizadas para autoanticuerpos β1AR agonistas promoverán sustancialmente un mayor desarrollo y evaluación de estrategias terapéuticas personalizadas específicamente dirigidas al aclaramiento o neutralización de distintas especies de autoanticuerpos β1AR que resultan ser cardio-nocivos en un paciente determinado o enfermedad-entidad clínica específica.³⁰

9.4. Diferenciación de células T reguladoras mediadas por autoanticuerpos

Como se comentó anteriormente, está demostrado que la transferencia terapéutica adoptiva de células T reguladoras naturales, entre ellas CD4+, CD25+ y FOXP3+ o bien, la expansión selectiva in vivo de estas líneas celulares mejora la función cardíaca en los modelos experimentales.³¹

Se sabe que la diferenciación de las células T reguladoras está mediada por catecolaminas mediante los receptores β1AR, en donde los autoanticuerpos tienen gran relevancia. Muchos esfuerzos en investigación fueron realizados para tratar de dilucidar el mecanismo responsable de esta asociación para que, una vez comprendido, establecer el impacto clínico real que tiene en los pacientes.

En recientes estudios experimentales realizados sobre roedores ha sido posible demostrar que tras la administración de autoanticuerpos β1, se expresan múltiples proteínas involucradas en la diferenciación de Treg, se incrementa la función inmunosupresora y se regula la migración leucocitaria.³² Uno de los mecanismos propuestos es que los anticuerpos pueden promover esta diferenciación in vitro mediante el aumento de la oxidación de ácidos grasos mitocondriales en células T CD4+ activadas a través de la vía de la proteína quinasa activada por adenosín monofosfato.

Esto constituye una controversia médica, ya que podemos ver que los autoanticuerpos se han relacionado con el deterioro de la función cardíaca y el mal pronóstico en el caso de la miocardiopatía dilatada, pero también, generan un efecto protector al activar la diferenciación de linfocitos T CD4+ hacia células T reguladoras, moderando la inflamación y la autoinmunidad.³³

9.5. La interleucina 17 y la células Th17 como blancos terapéuticos.

En el extremo opuesto a las células Tregs encontramos a las células T helpers 17, caracterizadas por la expresión del factor de transcripción RORyt. Fueron descriptas inicialmente como complementarias a las células Th1 y Th2 en el proceso de inflamación y daño tisular de la inmunidad celular que se desencadena siempre por infección microbiana. El factor RORyt, derivado de las siglas “receptor huérfano nuclear” en inglés, está involucrado en la diferenciación del linaje Th17 y de los mediadores de la inflamación correspondientes.³⁴

Las células dendríticas y los macrófagos, al tomar contacto con un agente infeccioso (virus, hongo, bacteria) o en el contexto de inflamación prolongada, como en las enfermedades autoinmunes, sintetizan el mediador IL-23 (interleucina 23) y es esta molécula la encargada de iniciar la cascada de mensajeros intracelulares que activan distintas vías de transcripción nucleares, que terminan por activar a las células Th17. El estímulo de la IL23 conduce a la diferenciación de las células Th17 que, a su vez, influyen en la autoinmunidad mediante la síntesis y liberación de IL-17, IFN-γ (interferón gama), TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) e IL-1, entre otras citocinas proinflamatorias.³⁵

Tanto la IL-23 como la IL-17 son fundamentales para desencadenar la miocarditis autoinmune. En un principio, cuando se comenzaban a comprender los mecanismos autoinmunitarios, los primeros estudios sugerían que dichos procesos eran impulsados por el linaje de células Th1 indefectiblemente. Luego se demostró que la miocarditis autoinmune es una enfermedad que no depende directamente de las subpoblaciones Th1 y Th2. En modelos experimentales sobre ratones con deficiencia del factor de transcripción T-bet, necesario para la inducción de la respuesta inmune en las células Th1, se observó un aumento de la severidad de la miocarditis autoinmune (inducida) en comparación con aquellos que si poseían dicho factor de transcripción. Así mismo, las células carentes de T-bet, expresaron en mayor medida IL-17, correlacionándose con un mayor nivel inflamatorio y de tejido comprometido. Luego, al tratar a los ratones carentes de T-bet con un anticuerpo anti IL-17, se redujo significativamente la inflamación miocárdica. Estos resultados podrían implicar un tratamiento prometedor para el desarrollo de anticuerpos monoclonales específicos para IL-17 para el tratamiento de la miocarditis en los seres humanos.^36,37(Ver figura N° 5).

9.6. Terapia con anticuerpos monoclonales, los fármacos biológicos.

Los anticuerpos monoclonales humanizados son moléculas provenientes del cuerpo humano combinadas con una parte proveniente de, por lo general, roedores. Son combinaciones farmacológicas que tienen el propósito de atenuar o minimizar la posible destrucción de éstas al ingresar al organismo (de ahí el componente humano). Una lista cada vez más grande de anticuerpos monoclonales para la terapéutica de múltiples enfermedades han sido autorizados y han consolidado su beneficio en el contexto de las entidades clínicas autoinmunitarias.

También llamados “medicamentos biológicos” o simplemente “biológicos”, estas nuevas drogas tienen un gran potencial para controlar la patogénesis y el inicio de la miocarditis dado que tienen objetivos inmunológicos altamente selectivos y que fueron recientemente identificados. El beneficio de los productos biológicos radica en su especificidad superior hacia objetivos proteicos particulares. Sabiendo que la respuesta inmunológica durante la miocarditis es compleja y que su inicio no se debe simplemente a la inmunidad mediada por células, disponemos actualmente de los fármacos biológicos dirigidos contra proteínas específicas, lo que aminora los efectos adversos.³⁸

Se encuentran disponibles biológicos para uso terapéutico dirigidos contra el factor de necrosis tumoral y contra la IL-17 e IL-23 en ensayos clínicos fase II y III. La mayor aplicación clínica se ha logrado en la artritis reumatoidea y la psoriasis (existe más evidencia publicada al respecto), pero con posible aplicación en otras entidades como en enfermedades onco-hematológicas. Ejemplos de estos fármacos usados en pacientes con miocarditis y miocardiopatía dilatada son el Etanercept y el Infliximab. El primero dirigido contra el TNF y el segundo, además, induce la apoptosis de los linfocitos anormalmente activados.³⁹

9.7. Problemas que presenta la terapia con biológicos.

Los ensayos clínicos con los anticuerpos mencionados arriba no tuvieron resultados beneficiosos y paradójicamente en algunas series incrementaron la mortalidad e incluso se han reportado casos en donde el anticuerpo desencadenó la miocarditis.⁴⁰

Además, algunas moléculas diana de los biológicos, cumplen una función protectora durante la inflamación como el PD-1, expuesto por Tarrio, M.L. y colaboradores, en el año 2012.⁴¹ El PD-1 pertenece a la super familia de receptores CD28 presentes en la superficie celular de los linfocitos T. Estas proteínas juegan un importante papel en inmunomodulación ya que, al interactuar con sus ligandos producen la inhibición de la expresión y síntesis de citocinas inflamatorias entre otras funciones, regulando el nivel de activación celular y por consiguiente la inflamación. Por otro lado, algunos biológicos utilizados para enfermedades autoinmunes raras como el rituximab, se han asociado a cierta predisposición a las infecciones virales.

Serán necesarios ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego para determinar realmente la seguridad de la utilización de estos agentes biológicos en el contexto de miocarditis y la miocardiopatía dilatada asociada a insuficiencia cardíaca crónica.

IV. DISCUSION

Si bien la miocarditis se manifiesta la mayoría de las veces como un cuadro benigno y autolimitado, existe una proporción de pacientes que evolucionan hacia la cronicidad, la miocardiopatía dilatada y la insuficiencia cardíaca crónica, muchas veces con requerimiento de trasplante. Es en estos casos donde se ponen en juego la comprensión de la compleja fisiopatología de la respuesta inmunológica y las posibles intervenciones terapéuticas a aplicar en la práctica cotidiana.

A lo largo de los últimos años se han producido importantes avances en la comprensión de la inmunomodulación, principalmente a nivel de los mecanismos desencadenantes y aquellos que permanecen silentes a través del tiempo, desarrollando miocarditis crónica, con deterioro sistemático de la función ventricular y remodelado cardíaco irreversible.

A pesar de ello, existen varios interrogantes por resolver sumado a ciertos inconvenientes técnicos que se presentan en la práctica clínica.

En principio, se deberían mejorar y estandarizar los procesos diagnósticos. Sabemos que la biopsia endomiocárdica es el Gold Standard para el diagnóstico de cualquier proceso inflamatorio, sea cual sea su etiología. Sin embargo, en la mayoría de los casos los pacientes se presentan cuando ya transcurrieron la etapa aguda, asintomáticos u oligosintomáticos, y entonces la inflamación disminuye o está ausente, disminuyendo también la posibilidad de detectar genoma viral. Además, es característico de la miocarditis el patrón de distribución en “parches” de los infiltrados inflamatorios, lo que disminuye la sensibilidad del método. Entonces lo que se plantea es el mejoramiento de las técnicas serológicas y humorales para tratar de abarcar la mayor cantidad de pacientes en etapas tempranas de la enfermedad, lo que podría brindar oportunidades para la investigación clínica sobre inflamación ya que aún hay puntos clave del proceso inmune o autoinmune que no se conocen. Un factor que considero de suma importancia y que no se abarca, al menos en los estudios analizados, es la predisposición genética para expresar un fenotipo de miocarditis u otro, principalmente las formas severas y cómo los genes influyen en la inmunomodulación. Sin embargo, Maisch B, expone que en modelos animales de miocarditis producida por virus Cosxackie B-3, la gravedad y la evolución hacia las formas de miocardiopatía dilatada depende de la raza, ya que estudios genéticos mostraron que este virus es capaz de producir cambios a nivel del ARN, modificando la transcripción de numerosos factores de la inflamación, teniendo la capacidad de mutar añadiendo dificultad a las pruebas de diagnóstico, como la PCR, por ejemplo.⁸

Por otro lado, gran parte de la evidencia se basa en modelos experimentales realizados en animales que si bien algunos conceptos pueden extrapolarse a la medicina humana, no constituyen evidencias sólidas para el sustento de nuevas terapias. La gran mayoría de los estudios deben inducir la miocarditis para poder analizar los distintos escenarios. Se debe tener en cuenta que en los pacientes que padecen esta enfermedad, existe un contexto ambiental, genético y biológico idiosincrático particular, que influye en cómo éstos responden a las distintas noxas y sobre el funcionamiento del sistema inmunológico, en particular la inmunomodulación, y en cómo van a responder al tratamiento. Swirski F. analizó y comparó la forma en que se comporta el mismo en presencia de alguna patología de base, como un infarto agudo de miocardio y cómo esto modifica la respuesta inflamatoria en el contexto de la miocarditis.¹⁰

Otro punto importante es el costo beneficio de los tratamientos propuestos. Por ejemplo, se sabe que la células Tregs cumplen un papel fundamental en la inmunomodulación. El problema radica en cómo utilizar este método terapéutico, activando a este grupo celular para aprovechar su capacidad de inmunomodulación. Así, González Parias J. publicó un importante trabajo en donde demuestra la importancia de inducir la actividad de estas células y su potencial beneficio para inducir tolerancia inmunológica en el caso de los aloinjertos o trasplantes y el control de la autoinmunidad.²⁵ Por otro lado, Cao Y. et al., analiza la transferencia adoptiva de células Tregs como otra opción terapéutica, sin embargo, implica procedimientos como el cultivo celular que requiere de personal especializado, equipamiento tecnológico avanzado y costoso no aplicable masivamente. Se dispone de alternativas más prácticas y económicas, como la utilización de anticuerpos sintéticos que imitan a los autoanticuerpos con muy buenas perspectivas futuras. ²⁸

Algunos ensayos clínicos con biológicos no tuvieron resultados concluyentes y paradójicamente en algunas series incrementaron la mortalidad e incluso se han reportado casos en donde el anticuerpo desencadenó la enfermedad.⁴⁰ Además, algunas moléculas diana de los biológicos, cumplen una función protectora durante la inflamación como el PD-1 (parte del receptor CD28 de una familia de linfocitos), expuesto por Tarrio, M.L. y colaboradores, en el año 2012.⁴¹ Sin embargo, esta terapia parece tener resultados futuros promisorios en la práctica clínica, pero su uso y seguridad no están avalados por estudios clínicos aleatorizados de mayor tamaño. Al respecto, están en marcha ensayos clínicos de mayores dimensiones para probar la eficacia de estos fármacos, por lo que deberemos esperar para comprobar realmente su seguridad y beneficios a largo plazo.

V. CONCLUSION

No hay duda de que los avances de los últimos años en la comprensión de los complejos procesos inmunológicos y de la etiología y fisiopatología de la miocarditis han logrado alcanzar importantes logros en cuanto al tratamiento de esta enfermedad.

Es fundamental determinar la etiología para decidir qué tratamiento es el adecuado. En los cuadros no virales, autoinmunes, se ha observado un beneficio moderado con la técnica de inmunoadsorción y terapia de inmunosupresión, pero aún hay ensayos clínicos en marcha que arrojarán datos más confiables al respecto. Una identificación oportuna de la infección viral permite realizar un tratamiento específico y dirigido, pero desafortunadamente, el beneficio o éxito terapéutico de los grandes ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego ha sido escaso.

Disponemos de nuevas herramientas para el tratamiento de estos pacientes, como los nuevos antivirales y los biológicos. El entendimiento de la inmunomodulación es cada vez mayor, lo que permite reconocer nuevos “targets” u objetivos terapéuticos, pudiendo afirmar que la inmunomodulación constituye una estrategia esencial en el tratamiento de la miocarditis y su progresión, previniendo el remodelado patológico y el desarrollo de insuficiencia cardíaca. Muchos avances se han logrado al entender que la inflamación y su regulación son las claves para tal fin, pero mucho más queda por hacer.

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VII. TABLAS Y FIGURAS

TABLA 1. Causas de miocarditis.

TABLA 2. De los síntomas a la aproximación diagnóstica.

VIII. AGRADECIMIENTOS

A mi familia, por el amor y el apoyo que me brindaron toda la vida.

A mi tutor, el Dr. Carlos Parquet, cardiólogo y maestro ejemplar, quién supo

compañarme con sacrificio y renuncias personales durante toda la monografía.

A mis compañeros de residencia y médicos de planta con quienes comparto con

orgullo cada día de trabajo. Agradecerle a la vida por darme la oportunidad de trabajar en lo que me gusta