Análisis de la incidencia de cáncer en 3 estudios con ezetimibe.
RESUMEN: Dra Eliana Aversa

El metaanálisis del uso de estatinas vs. placebo en más de 90000 pacientes incluidos en 14 estudios, demostró que las estatinas bajan la incidencia de muerte cardiaca, ACV y procedimientos de revascularización en aproximadamente 1/5 por cada 40 mg/dl de reducción de LDL.

Si solo se toman en cuenta los 5614 pacientes (p) que presentaron cáncer luego de la randomización, no se halló relación entre la reducción del LDL y la aparición del primer cáncer (2810 p. vs. 2804p. RR=1, IC 95% 0,95-1,04). Sin embargo, se encontró una tendencia a mayor desarrollo de cáncer en pacientes con valores de LDL más bajos o con mayor tiempo de tratamiento con estatinas. No hubo predominio de ninguna localización de cáncer, aunque algunos trabajos previos sugerían mayor asociación con cáncer de mama y otros más incidencia de cáncer en p de más de 69 años. En el metaanálisis, un total de 2163 p del grupo estatinas murieron de cancer durante el seguimiento.( RR=1,01, IC 95% 0,91-1,02)
Esto sugiere que probablemente la asociación estatinas-cáncer sea producto de azar .

El estudio SEAS ( Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis Trial) que incluyo 944 p tratados con ezetimibe + simvastatina y los comparó con 929 p que recibieron placebo, reportó un aparente aumento de casi 50% en el desarrollo de cáncer del grupo tratamiento activo en un seguimiento a 4 años. (IC95% 1,13-2,12, p 0,006)
Hay 2 estudios actualmente en curso, que estudiaron la incidencia de cáncer en pacientes tratados con ezetimibe +simvastatina: el SHARP (The Study of Heart and Renal protection) y el IMPROVE-IT (Improved reduction of outcomes: Vytorin efficacy International Trial). Es importante destacar que este no fue el punto final de estos estudios, pero a raíz de los resultados del SEAS, los investigadores analizaron los datos de la incidencia de cáncer sobre los pacientes enrolados, aun antes de que termine el seguimiento.
Dado que le metaanálisis de estatinas no arrojo aumento de la incidencia de cáncer, el análisis del IMPROVE y el SHARP aportaría datos de importancia acerca del ezetimibe.

METODOS Y ESTUDIOS INCLUIDOS
SEAS: 1873 p con estenosis aortica severa se randomizaron a 10 mg. Ezetimibe + 40 mg simvastatina vs. placebo. Se realizo entre 2001 y 2004 con seguimiento completo. (4,7 años promedio) 61% hombres con edad media 68 años. SHARP: 9264 p con insuficiencia renal crónica randomizados entre 2003 y 2007 a 10 mg. Ezetimibe+ 20 mg. Simvastatina vs. placebo. Seguimiento de 2,7 años. 63% hombres con edad media de 61 años.

IMPROVE-IT: Randomizó 10 mg ezetimibe + 20 mg. Simvastatina vs placebo a p con sindromes coronarios agudos. Inicio el reclutamiento en el 2005 y continúa hasta la actualidad. (Hasta Junio 2008: 11353 p reclutados para un total programado de 18000 p). Seguimiento a 1 año. Edad media de 62 años, con 77% hombres.
El análisis se hizo sobre los pacientes que presentaron cáncer luego de la randomización. El antecedente de cáncer o las recurrencias fueron excluidos.

RESULTADOS
INCIDENCIA DE CANCER: En el SEAS trial 166 pacientes desarrollaron cáncer (101 grupo tratamiento vs. 65 placebo), se los dividió de acuerdo al lugar donde se desarrollaba el cáncer y el tiempo de aparición desde que iniciaban el tratamiento.(ver Tabla 1) Analizando en conjunto el SHARP y el IMPROVE IT, 313 p desarrollaron cancer en el grupo ezetimibe vs. 326 en el grupo control (RR=0,96; IC 95% 0,82-1,12, p 0,61) y al analizar los 3 estudios juntos: 414 p vs. 391 p. ( RR=1,06; IC 95% 0,92-1,22, p 0,46)

Tabla 1: Numero de personas que desarrollaron cáncer (fatal y no fatal) en los estudios SEAS y SHARP e IMPROVE IT. Modificada de http://content.nejm.org/content/vol359/issue13/images/large/07t1.jpeg

SITIOS DE CANCER: El estudio SEAS no mostro predilección por ninguna localización, pero la mayor parte de los casos fueron de piel y próstata. Por otro lado, el SHARP e IMPROVE IT mostraron resultados inversos. Menos cáncer de piel y próstata en el grupo ezetimibe y más incidencia de cáncer de riñón en el grupo control al igual que otras 16 localizaciones, sin significación estadística)

TIEMPO A LA APARICION DEL CANCER:
No hubo relación entre mayor tiempo de tratamiento con ezetimibe y mayor incidencia de cáncer.

PRONOSTICO DEL CANCER:
Existió una tendencia no significativa a mayor mortalidad en los pacientes con cáncer de los estudios SHARP e IMPROVE IT (97% vs. 62%, p 0.07), sin predilección por ninguna localización. El mayor aumento absoluto de mortalidad fue en el cáncer de pulmon. Analizando los 3 estudios, existió un exceso de muerte por cáncer significativo en el grupo ezetimibe (134p vs.92p; RR=1.45, C 95% 1.02-2.95, p=0.0007)

DISCUSION
Muchos estudios con hasta 5 años de seguimiento han confirmado que la reducción del LDL con estatinas no está asociado con la aparición de cáncer. La adición de ezetimibe a las estatinas en el SEAS ha llegado a una conclusión inesperada: aumento de casi el 50% en la incidencia de cáncer (casi la mitad de los diagnósticos dentro de los 2 años de tratamiento). Esto no debe tomarse como una verdad absoluta ya que no era el objetivo inicial del estudio. Por este motivo, este hallazgo debe transformarse en hipótesis para otros estudios prospectivos que la validen.

El análisis en conjunto de los estudios SEAS, SHARP e IMPROVE IT no mostro aumento en la aparición de cáncer aun en periodos largos de seguimiento. Sin embargo, llama la atención que los pacientes con cáncer del grupo ezetimibe de los estudio SHARP e IMPROVE IT se murieran significativamente más, aunque no haya aumento en la aparición de cáncer durante el tratamiento. Este hecho debe ser corroborado en estudios prospectivos.

Como conclusión, no hay evidencia fuerte que asocie el tratamiento con ezetimibe + estatinas con la aparición de cáncer. Es por eso, que los estudios SHARP e IMPROVE IT que están en curso, seguirán el tiempo programado de seguimiento y reclutamiento respectivamente aunque la asociación ya mostro ser mas efectiva que las estatinas solas en la reducción del LDL. Lo interesante será evaluar no solo la incidencia de cáncer al final del seguimiento sino también si existió reducción de eventos cardiovasculares mayores con la asociación.

Referencia: Analyses of Cancer Data from Three Ezetimibe Trials
Richard Peto, F.R.S., Jonathan Emberson, Ph.D., Martin Landray, Ph.D., Colin Baigent, B.M., B.Ch., Rory Collins, M.B., B.S., Robert Clare, M.S., and Robert Califf, M.D. N Engl J Med 2008;359.