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Reducción el colesterol LDL con simvastatina más ezetimibe en pacientes con insuficiencia renal crónica. Estudio SHARP.

The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease (Study of Heart and Renal Protection): a randomised placebo-controlled trial.

 

Colin Baigent, Martin J Landray, Christina Reith, on behalf of the SHARP Investigators.

 

Lancet 2011; 377: 2181-2192.

 

Resumen: Dr. Alberto Cozzarin

 

La reducción del colesterol LDL con estatinas reduce el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, y la necesidad de revascularización coronaria en personas sin enfermedad renal, pero sus efectos en personas con enfermedad renal moderada a severa son inciertos. Los pacientes con enfermedad renal crónica tienen mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, por lo que son sistemáticamente excluidos de los estudios de intervención cardiovascular contando con evidencia limitada sobre la cual basar las decisiones y directrices terapéuticas.

 

El ensayo SHARP tuvo como objetivo evaluar la eficacia y la seguridad de la combinación de simvastatina más ezetimibe en estos pacientes.

 

Los criterios de inclusión fueron personas mayores de 40 años con insuficiencia renal crónica con más de una medición de creatinina superior a 1,7 mg / dl en hombres y 1,5 mg / dl en mujeres, con o sin requerimiento de diálisis.

 

El diseño del estudio fue doble ciego aleatorizado, e incluyó 9270 pacientes con enfermedad renal crónica (3023 de ellos en diálisis), sin antecedentes de infarto de miocardio o revascularización coronaria; sin embargo el 15% tenía antecedentes de enfermedad vascular ya sea angina de pecho, ACV o enfermedad vascular periférica. Los pacientes fueron asignados a simvastatina 20 mg más ezetimibe 10 mg /día versus placebo, con un seguimiento promedio de 4,9 años. Inicialmente un grupo fue asignado a simvastatina sola para evaluar la seguridad del ezetimibe, pero al cabo de un año fueron re-randomizados al grupo de simvastatina más ezetimibe por no evidenciar problemas en seguridad. El estudio fue financiado y diseñado por el fabricante de la combinación de ambos fármacos (Merck/Schering-Plough Pharmaceuticals).

 

El endpoint primario fue primer evento aterosclerótico importante (muerte de causa cardiovascular, infarto no fatal, necesidad de revascularización, o ACV no hemorrágico). El punto final fue modificado durante el estudio para excluir a pacientes con muerte cardíaca no coronaria y accidente cerebrovascular hemorrágico. Todos los análisis fueron por intención de tratar. El seguimiento fue a los 2, 6 y 12 meses, y luego cada 6 meses durante al menos 4 años.

 

Las características basales de la población estaban bien balanceadas, con una media de edad de 62 años, 63% hombres, 23% de diabéticos, TA promedio 139/79 mmHg, BMI 27,1 kg/m2, clearence de creatinina 26,6 ml/min. El lipidograma basal fue de colesterol total 154 mg/dl, LDL 107 mg/dl, HDL 43 mg/dl, TG 89 mg/dl.

Los resultados arrojaron una reducción de la media del nivel de colesterol LDL en 33 mg / dl en el grupo de tratamiento con respecto al grupo placebo, durante una mediana de seguimiento de 4,9 años. Cabe destacar que un tercio de los pacientes presentaron fallas en la adherencia al tratamiento, un hallazgo frecuente en estudios que incluyen pacientes con enfermedad renal crónica.

 

El punto final primario se produjo en el 11,3% de los pacientes en el grupo tratado y en el 13,4% de los pacientes del grupo placebo, con una reducción del 17% (RR 0,83; IC 95% 0,74-0,94, p = 0,002).

A pesar de ello, la tasa de IAM no fatal o muerte por enfermedad coronaria no fue significativamente diferente entre los grupos (4,6% frente a 5,0%; RR 0,92, IC 95% 0,76-1,11, p = 0,37), y los resultados del punto final primario se basan en una reducción significativa en el grupo tratado en la tasa de ACV no hemorrágico (2,8% versus 3,8%; RR 0,75, IC 95% 0,60-0,94, p = 0,01) y de revascularización arterial, ya sea coronaria, carotídea, aórtica o periférica (6,1% versus 7,6%; RR 0,79, IC 95% 0,68-0,93, p = 0,0036). No se verificó diferencia en la mortalidad por cualquier causa (24,6% en los tratados versus 24,1% con placebo).

 

Lamentablemente, ningún beneficio sobre la sobrevida o efecto protector renal se registró, con más de 2000 pacientes que progresaron a enfermedad renal terminal que requirieron diálisis. No se realizó análisis comparando los subgrupos de los pacientes dependientes o no de diálisis.

 

No hubo diferencia en cuanto a la ocurrencia de efectos adversos. El riesgo de miopatía fue de sólo dos casos por cada 10 000 pacientes por año de tratamiento con esta combinación (0,2% frente a 0,1%). No hubo evidencia de riesgo de hepatitis, cálculos biliares o cáncer, y no se evidenciaron diferencias en la mortalidad de causa no vascular (14,4% versus 13,2%, p = 0,13).

 

Comentario: El SHARP establece la seguridad y eficacia de la simvastatina más ezetimibe en la enfermedad renal crónica, y proporciona una base empírica para esta combinación; sin embargo, no comparó la combinación de ambos fármacos con la terapia sólo con estatinas, por lo que no puede determinar si el ezetimibe confiere algún beneficio adicional.

 

El mensaje del SHARP muestra que la terapia hipolipemiante tiene importantes beneficios en la enfermedad renal crónica, específicamente en la prevención de eventos ateroscleróticos.

La fisiopatología de la enfermedad cardiovascular en pacientes con insuficiencia renal crónica es dependiente de la enfermedad ateromatosa coronaria, mientras que en la enfermedad renal crónica avanzada y terminal se caracteriza por un aumento desproporcionado de la tasa de muerte de origen cardíaco, no coronaria. Esta idea se ve reforzada en el SHARP, en el que las muertes de causa coronaria comprenden solo un cuarto del total de muertes de causa cardiovascular y solo el 8% de todas las muertes, lo que explica la falta de efecto de la simvastatina más ezetimibe sobre la mortalidad total. Aunque la combinación de estatinas y ezetimibe fue eficaz en esta cohorte, afectó principalmente a la revascularización y al stroke no hemorrágico, sin beneficios sobre puntos finales más duros como muerte CV o IAM. Por estas razones este estudio probablemente no provocará ningún cambio de actitud terapéutica con respecto a esta clase de pacientes.