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Ticagrelor

Ticagrelor 


1- ¿Cuáles son las limitaciones de los antiplaquetarios que disponemos en nuestro país al día de la fecha?

           El ADP cumple un rol fundamental en el proceso de activación plaquetaria y su habilidad para inducir la agregación plaquetaria está mediada por un receptor específico llamado P2Y12.  Los actuales antiplaquetarios que pertenecen al grupo de las thienopiridinas (Ticlopidina, Clopidogrel y Prasugrel) son prodrogas que se metabolizan en el hígado para convertirse en inhibidores irreversibles del receptor P2Y12.
La ticlopidina fue practicamente retirada de nuestra práctica clínica por su no adecuado perfil de seguridad tanto por la leucopenia como por el  síndrome de púrpura trombótica trombocitopénica, el clopidogrel es más seguro y por eso continua siendo el gold standard, sin embargo inhibe sólo un 40 – 50% de la agregación plaquetaria, muestra una  gran variabilidad de respuesta principalmente basada en los polimorfismos  de receptores P2Y12 y por último su irreversibilidad incrementa el sangrado en cirugía cardíaca.
El prasugrel es una nueva opción, más potente y  reduce sensiblemente el grado de respuesta antiplaquetaria pero por  su irreversibilidad y mayor potencia se acompaña de un deterioro de la seguridad, reflejado en un incremento del sangrado mayor y del sangrado con riesgo vital.

2- ¿Cuáles son las características básicas del Ticagrelor?


          El primer dato a resaltar es que no pertenece al grupo de las thienopiridinas, es un antagonista directo (no requiere una activación hepática)  y reversible del receptor P2Y12 cuyo núcleo químico es el ciclo pentil triazolo pirimidina  y que se administra cada 12 horas por vía oral en una dosis de 90 mg requiriendo una dosis de carga de 2 comprimidos o sea 180 mg, logra un  efecto antiplaquetario más rápido y potente que el clopidogrel y obviamente como el prasugrel reduce sensiblemente el fenómeno de variabilidad o resistencia s los antiplaquetarios.
 

3- ¿Cuáles son los hallazgos más importantes del ensayo PLATO?

            El ensayo PLATO es un ensayo multicéntrico, doble ciego, randomizado de más de 18.000 pacientes que compara el Ticagrelor en una dosis de 90 mg cada 12 horas con una dosis de carga de 180 mg comparado con clopidogrel   carga de 300 mg ( 80 % de la poblacion ) ó 600 mg ( 20 % ) y luego 75 mg diarios. A diferencia del ensayo TRITON que evaluaba exclusivamente una población de pacientes con y sin elevación del segmento ST todos sometidos a ATC mientras que el ensayo PLATO incluyó el mismo grupo de ptes pero sometidos a ATC, cirugía o tratamiento médico. Sin duda esto le da a este ensayo un perfil más de la vida diaria de los pacientes que entran a una unidad de cuidados intensivos.
Ticagrelor reduce en forma significativa la tasa de eventos isquémicos tales como muerte de causa vascular, infarto agudo de miocardio y accidente cerebrovascular comparado con clopidogrel y reduciendo individualmente la tasa de infarto agudo de miocardio y de muerte por causa vascular. Este resultado es fundamental e innovador en este ensayo. Recordemos hasta ahora que solo los ensayos OASIS con fondaparinux y la bivalirudina en el ensayo HORIZON  lograron reducir la tasa de mortalidad, basados en su poder reductor del sangrado. Es interesante tener una droga antiplaquetaria de rápida acción y  potente como el ticagrelor que además no aumenta la tasa de complicaciones hemorrágicas mayores.
Como todo ensayo es fundamental hacer un análisis fino de los resultados y me detendre en los puntos fundamentales:
 

1) Reduce significativamente la tasa de infarto y trombosis del stent, al ser más potente.
2)  Reduce la tasa de mortalidad si bien no era un punto previamente especificado en el ensayo clínico pero sin duda es un  hallazgo muy importante, mientras que si bien no incrementa la tasa de complicaciones hemorrágicas totales, si incrementa la tasa de hemorragia no relacionada con la cirugia de by pass coronario ( p = 0.03 )  .

            Recientemente se presentaron los datos del subanálisis de los pacientes sometidos a cirugía cardíaca (alrededor de 600 pacientes por rama) y permanece la reducción significativa de la mortalidad pero no se reduce el sangrado. Esto se  interpreta como un hallazgo que induce a confusión, sin embargo es un grupo pequeño evaluado post – hoc siendo  heterogéneo el tiempo de discontinuación del antiplaquetario  (de 1 a  7 días) del preoperatorio, cuando el efecto reductor de sangrado del ticagrelor por su naturaleza reversible debería investigarse sólo en los primeros días  mínimo antes de los 5 días que es la ventana sugerida como segura para someter a una cirugía cardíaca a un paciente con clopidogrel .
Es difícil explicar la reducción de la mortalidad, podría  estar relacionado con su mejor perfil de seguridad al ser de naturaleza reversible pero algunos esgrimen una hipótesis provocadora, que el ticagrelor inhibe la recaptación de adenosina intraeritrocitaria y esto puede reducir la injuria por reperfusión y a su vez mejorar el flujo de  la microcirculación.


4- ¿ Cuáles son las reacciones adversas asociadas al ticagrelor?

              Incrementa en foma significativa la tasa de disnea pero esto solo provoca una tasa de discontinuacion de sólo el 0.9 %. Es de naturaleza leve y no se conoce su etiología aún ciertamente, no parece ser un indicador de seguridad alarmante y tendremos que esperar las recomendaciones  al respecto de la FDA y EMEA una vez aprobada. Se contraindica  en pacientes asmáticos.

Si bien induce pausas en  el ECG ≤ 3 seg, en forma significativa, esto no se acompaña de una tasa mayor de síncope, bradicardia o implante de marcapasos.
Además eleva la concentración de creatinina y ácido úrico aunque este dato de laboratorio no muestra un correlato clínico según lo publicado
Con respecto al sangrado no volveremos a los puntos  previamente enunciados, cuando los autores  analizan el accidente cerebrovascular hemorrágico la diferencia no es significativa, salvo cuando analizan  el sangrado intracraneano fatal 11 vs 1 p = 0.02 a favor de clopidogrel. Es difícil analizar eventos adversos en sitios específicos cuando tanto el sangrado mayor, como el sangrado con riesgo vital o el que requiere transfusión, no se incrementa con ticagrelor en relacion con clopidogrel. Debemos ser muy prudentes en el análisis de estos subgrupos, cuando todos los indicadores de sangrado  son neutros salvo y exlusivamente el intracraneano fatal con una droga que reduce la mortalidad vascular.
 

5- ¿ Que rol cumpliría el ticagrelor en la práctica clínica diaria?

              Por ahora debemos esperar el dictamen de las oficinas regulatorias FDA y EMEA, sin embargo un agente antiplaquetario más rápido y potente que reduce la tasa de infarto y trombosis del stent reduciendo la mortalidad vascular sin incrementar la tasa global de hemorragia. Es una buena señal  poder contar con  una opción más  atractiva en relación tanto al clopidogrel como el prasugrel por su eficacia y seguridad. Aún no tenemos el dato de costos que en países como el nuestro, son un elemento fundamental en nuestras decisiones terapéuticas diarias.
Para finalizar un antiplaquetario que se administra cada 12 horas ¿es un obstáculo para su indicación o no?, si bien si discontinuamos una dosis su efecto permanece por 24 horas, podría ser un dato negativo en cuanto a la adherencia a esta terapéutica. Para finalizar dejo una pregunta provocadora: los agentes antihipertensivos deben ser administrados en dosis diarias para ejercer su efecto protector, esto en la comunidad médica no se ve como un dato negativo hasta ahora. ¿Porqué deberíamos verlo así con un  antiplaquetario, si somos rigurosos en educar al paciente en el concepto fundamental de  la adherencia a esta terapéutica ?

 

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