Dabigatran

Dr. Marcelo Casey
Hematologo Clinica Olivos  - FLENI

1- Los inhibidores de la vitamina K, son el standard terapéutico para la prevención de los eventos tromboembólicos de la fibrilación auricular.  Sin embargo ¿Cuáles son sus limitaciones y si estas derivan en la necesaria busqueda de nuevas opciones terapéuticas?
 

              Los inhibidores de la vitamina K tanto warfarina como acenocumarol reducen en alrededor de un 68 % la tasa de  complicaciones tromboembólicas comparadas con placebo. La AAS reduce solo en un 25% dichas complicaciones.  Los inhibidores de la vitamina K demuestran una clara eficacia  acompañada de una adecuada costo- efectividad.
Sin embargo en USA, solo dos tercios los pacientes con fibrilación auricular con al menos un factor de riesgo tromboembólico reciben anticoagulación. En nuestro país según la encuesta SAC se reduce a un 50% el número de anticoagulados.
Las limitaciones de estos fármacos son: la necesidad del monitoreo de laboratorio, las interacciones con drogas por su metabolismo hepático, las interacciones dietarias  y obviamente el riesgo de hemorragia.
Estas limitaciones han impulsado la investigación y el desarrollo de nuevos fármacos que actúan inhibiendo la  trombina como el etexilato de dabigatran  o el factor X (rivaroxban y apixaban)  con resultados aún no conocidos.  
Sin duda el advenimiento de nuevos fármacos con mejores propiedades deben verse como un  gran adelanto terapéutico.
 

2- ¿Cuál es el mecanismo de acción y las características más importantes del etexilato de dabigatran?
 

             Es un inhibidor oral  de la trombina que una vez convertido a su forma activa por una estearasa sérica independiente de la citocromo P450,  inhiben en forma competitiva la trombina. Esta independencia de la citocromo P450 le dan dos grandes ventajas: su falta de interacción con otros medicamentos, excepto los inhibidores de la glicoproteína P, amiodarona, verapamilo y quinidina y su gran ventaja que no requiere la necesidad de monitoreo de laboratorio.
Su  vida media es de 12 a 17 hs que permite una administración de 2 veces al día y ya  fueron testeados con éxito en ensayos de fase  de prevención de tromboembolia venosa ( RENOVATE y REMODEL ), que presentan por el momento la única indicación aprobada para el tratamiento de la tromboembolia venosa ( RECOVER ) y un ensayo fase 2 de síndromes isquémicos agudos ( REDEEM ) .
No poseen un antagonista natural aunque en el ensayo RELY fue tan baja la tasa de complicaciones hemorrágicas que raramente fue necesario el uso de factor 7 activado o  el FEIBA como antagonistas.  Debemos recordar que la heparina de bajo peso es inhibida solo parcialmente por el sulfato de protamina por lo que comparten  esa limitación.

3- ¿Cuáles fueron los hallazgos más importantes del ensayo RELY?
 

                    Es un ensayo multicéntrico que randomizó 18113 pacientes a warfarina (en forma abierta) dabigatran 110 mg cada  12 horas ó 150 mg cada 12  horas administrado por un  período de 2 años.
El evento primario consistió en la tasa de  embolia sistémica y el evento de seguridad, la tasa  de  hemorragia mayor. Secundariamente en lo que respecta a seguridad se analizó la tasa de ACV hemorrágico y se  monitorearon las transaminasas hepáticas  por el antecedente del ximelagatran.
Un dato de importancia es que la limitación del uso abierto de warfarina  fue contrarrestada por la adjudicación de eventos por observadores independientes y la tasa de niveles en rango terapéutico fue similar, alrededor de 60 % comparadas con ensayos previos como el ACTIVE con clopidogrel o SPORTIF con ximelagatran.
La dosis de 150 mg fue más eficaz  y tan segura como la warfarina en lo que respecta a hemorragia mayor y dabigatran 110 mg fue tan eficaz y más seguro que  la warfarina.
No se detectaron diferencias significativas en la tasa de elevación de transaminasas comparado  con warfarina. 
En lo que respecta al  ACV hemorrágico en ambas dosis de dabigatran se detectó  una tasa siginificativamente menor comparada con el uso de warfarina.
La tasa de mortalidad con  dabigatran 110 mg fue similar a la hallada con warfarina  y mientras que con 150 mg se detectó una tasa inferior en el limite de significación estadistica p = 0.051.

4- ¿Cuáles fueron las reacciones adversas asociadas al dabigatran?
 

                    La cápsula de dabigatran está compuesta por un núcleo de ácido tartárico que asegura la absorción independientemente del ph gástrico. Esta podría ser la causa de una tasa significativa de dispepsia y discontinuación del estudio en ambas dosis. Solo la dosis de 150 mg de dabigatran se asoció con una tasa significativamente mayor de hemorragia digestiva, esta reacción adversa podría reducirse con el uso de inhibidores de la bomba de protones como hacemos con aquellos pacientes que reciben AINES, AAS o anticoagulantes orales.
Un comentario adicional se merece la mayor tasa  de IAM detectada con ambas dosis de dabigatran, evento ya detectado con ximelagatran. Es dificil decir porque esta generado este fenomeno algunos esgrimen el argumento que la warfarina protege mejor los eventos coronarios recordemos un viejo estudio del grupo OASIS que demuestra que aquellos pacientes con sindromes isquemicos agudos y que adhieren a esta estrategia terapeutica se benefician con la warfarina , llama  la atencion que solo el 40 % recibian AAS al ingreso como podria intervenir este factor en la tasa de IAM respuesta que no podemos dar ya que aun no se han liberado nuevos subanalisis .
Sin embargo el recientemente presentado ensayo fase 2 en síndromes isquémicos agudos REDEEM no presenta este fenómeno de incremento de IAM en una población sin duda de mayor riesgo isquémico.
Es de gran importancia destacar que cuando balanceamos los eventos primarios de eficacia y seguridad y mortalidad sigue manteniendose la hipotesis de no inferioridad para 110 mg y de superioridad para 150 mg del dabigatran  .

5- A la luz de estos resultados y a la espera de la aprobación por las oficinas regulatorias. ¿Qué rol cumpliría el dabigatran en nuestra práctica clínica diaria en el caso que fuese aprobada?
 

                Sabemos el precio actual para prevención de tromboembolia en cirugía ortopédica y es ligeramente inferior al de la enoxaparina 40 mg si este valor lo multiplicamos por 30, nos dará un costo dificil de afrontar en nuestro país. Dado que todavía esta droga no se encuentra aprobada para esta indicación específica, no conocemos  aún ¿cuál será la política de precios?
Es dificil decir si dabigatran cambiará nuestra práctica diaria.  Sin duda los costos serán vitales en nuestra decisión terapéutica. A pesar de las ventajas de la molécula y los resultados de los ensayos clínicos, de mantenerse una diferencia apreciable en los costos a favor de los anticoagulantes  orales, será difícil reemplazar a estos agentes en forma irrestricta pero podrá utilizarse en casos seleccionados como las cardioversiones y las ablaciones por radiofrecuencia  que requieren períodos cortos  de anticoagulación , pacientes en zonas geográficas que no puedan acceder a un control de RIN confiable, pacientes con score de CHADS ≥ 3 sobre aquellos con ACV previo tanto por eficacia como seguridad,  sería  una interesante opción terapéutica. 
En lo que respecta a que dosis usaríamos,  dabigatran 110 mg parece más seguro y probablemente sea la opción más atractiva pero sin embargo debemos esperar la aprobación de la EMEA o FDA y que se publiquen más subestudios del ensayo RELY, para sacar conclusiones definitivas.

Dabigatran si bien  es el futuro, por ahora debemos adherir más a las recomendaciones de las guías terapéuticas y a la medicina preventiva, que sin duda es la  mejor arma en lo que respecta a la costo – efectividad.
 

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