Cardiomiopatía Relacionada a Trastuzumab
Cardiomiopatía Relacionada a Trastuzumab
Diego Delgado, MD, MSc.
División de Cardiología y Transplante. Toronto General Hospital. University of Toronto. Toronto, Ontario, Canada
Introducción
El cáncer de mama es la neoplasia más común en mujeres. En Canadá mas de 25,000 nuevos casos son diagnosticados cada año. Mas de 5,000 mujeres mueren de cáncer de mama anualmente, pero debido a los nuevos avances en el tratamiento adyuvante y a una activa participación en programas de prevención, la mortalidad ha disminuido en los últimos años.
Trastuzumab en un antineoplasico que ha demostrado mejorar la sobrevida en estos pacientes. Trastuzumab (Herceptin) es un anticuerpo monoclonal humanizado capaz de bloquear el oncogen Her-2, el cual se expresa en 20 al 30% de los canceres de mama. En los estudios clínicos de pacientes Her-2 positivos, el uso de trastuzumab demostró una reducción de la recurrencia de cáncer del 50% a los 3 años. Trastuzumab ha sido aprobado para el uso del tratamiento de cáncer mama metastático y como tratamiento adyuvante en pacientes que expresan el receptor Her-2. Desafortunadamente esta droga ha demostrado un incremento en la incidencia de insuficiencia cardiaca.
¿De que manera Trastuzumab induce disfunción ventricular?
El mecanismo de inducción de la disfunción cardiaca es diferente al observado con las antraciclinas. El receptor Her-2 (ERB-2) se expresa también en el miocardio y tiene un rol esencial en la proliferación, crecimiento y sobrevida celular. La integridad de este receptor es esencial para prevenir el desarrollo de una cardiomopatia dilatada. El bloqueo de este receptor es capaz de inducir disfunción miocárdica, en general reversible, distinto a la observada con el uso de antraciclinas. Estas observaciones han generado una clasificación de la cardiopatía inducida por quimioterapia en Tipo I o relacionada a antraciclinas y Tipo 2 o relacionada a Trastuzumab.
•Tipo I
–Dosis dependiente
–Irreversible (muerte celular)
–Cambios típicos en la biopsia
–Modelo: Doxorrubicina
•Tipo II
–No dosis dependiente
– Reversible (disfunción celular)
– Ausencia de cambios histológicos observados con antraciclinas
– Modelo: Trastuzumab
¿Cuál es la incidencia de complicaciones cardíacas relacionas a Trastuzumab?
En los estudios iniciales en pacientes con cáncer de mama metastático, la incidencia de insuficiencia cardíaca debida a Trastuzumab fue del 22%, con un 10% de pacientes con síntomas avanzados (NYHA clase III/IV). El riesgo fue a?n mayor en aquellos pacientes que recibieron tratamiento concomitante con antraciclinas (27%). Estudios posteriores con el uso en forma secuencial de antraciclinas y trastuzumab demostraron una reducción en la incidencia de la disfunción sistólica (5%). La Tabla 2 resume las complicaciones cardiacas observadas en los estudios clínicos con el uso de Trastuzumab como tratamiento adyuvante. Puede observarse que en el estudio HERA la incidencia de insuficiencia cardíaca sintomática fue mínima. Esto es probablemente debido a que los pacientes ingresados en el estudio tenían una fracción de eyección >55% y Trastuzumab (H) fue administrado en forma secuencial y no concomitante al uso de antraciclinas.
Tabla 2: Trastuzumab. Tratamiento Adyuvante y Complicaciones Cardíacas
¿Cuáles son las recomendaciones en el manejo de los pacientes con disfunción cardíaca post-Trastuzumab?
La cardiotoxicidad observada con Trastuzumab no es dependiente de la dosis y generalmente es reversible luego de discontinuar el tratamiento. En nuestra experiencia la recuperación de la función ventricular se observa entre 4 a 6 semanas de haber discontinuado el tratamiento con Trastuzumab. De no observarse una recuperación de la función ventricular, se debería considerar el tratamiento farmacológico con inhibidores de la angiotensina y/o beta bloqueantes. Estos pacientes requerirán un seguimiento más controlado debido que pueden desarrollar nuevamente disfunción ventricular al ser reexpuestos a Trastuzumab.
La tabla 3 resume las recomendaciones del Canadian Trastuzumab Working Group en cuanto al seguimiento de los pacientes que desarrollan insuficiencia cardíaca asintomática. Se recomienda obtener imágenes cardiacas (eco cardiografía o por radioisótopos) antes de iniciar Trastuzumab y a los 3, 6, 9 y 12 meses. En aquellos pacientes que presentan disfunción ventricular sintomática o una caída de 10 puntos en la fracción de eyección durante el tratamiento deberían tener un seguimiento anual con ecocardiografía o por radioisótopos.
Tabla 3. Recomendaciones del Grupo de Trabajo Canadiense de Trastuzumab
¿Cuales son los aspectos aún desconocidos del efecto cardiovascular de los anticuerpos monoclonales?
El efecto cardiovascular a largo plazo (>5 años) de estos agentes es desconocido. El valor predictivo de los marcadores biológicos (BNP o troponinas) en el contexto de los anticuerpos monoclonales no ha sido bien establecido. Por otro lado, el uso de tratamiento farmacológico convencional para la insuficiencia cardíaca requiere ser estudiado en detalle. La siguiente tabla resume algunos de los agentes antineoplasicos en distintas fases de investigación.
El conocimiento por parte de los cardiólogos de los mecanismos de acción y de los potenciales efectos cardiovasculares es esencial. La identificación de los pacientes con riesgo de desarrollar disfunción cardíaca post quimioterapia y el inicio de tratamiento precoz son los pilares en el manejo de estos pacientes.
Bibliografía Recomendada
1- Ewer M. Revesibility of trastuzumab-related cardiotoxicity: new insights based on clinical course and response to medical treatment. J Clinal Oncology 2005 23(31):7820-7826
2- Towns S. matters of the heart: cardiac toxicity of adjuvant systemic therapy for early stage breast cancer. Current Oncology 2008: 15(S1) 16- 29
3- Mackey JR, Clemons M, Delgado D, Paterson A, Verma S Cardiac management during adjuvant trastuzumab therapy: recommendations of the Canadian Trastuzumab Working Group. Curr Oncol. 2008 Feb;15(1):24-35