Resumen: Alejandro Lakosky

Pese a la efectividad demostrada por el clopidogrel en la prevención de los síndromes coronarios agudos (SCA), varias limitaciones se han descripto con su uso. Entre ellas, una potencia antiagregante débil, importante variabilidad interpaciente, y un inicio de acción no inmediato. Ensayos pequeños sugieren, además, que los pacientes sin una adecuada respuesta al tratamiento con clopidogrel (“no respondedores”) están expuestos a un riesgo aumentado de eventos isquémicos.
El prasugrel es, como el clopidogrel, una tienopiridina con igual mecanismo de acción, pero con un efecto antiagregante más potente, más consistente y de inicio más rápido. Los estudios en fase II mostraron una tendencia hacia menores eventos isquémicos con prasugrel comparado con clopidogrel, con un perfil de seguridad aceptable. El estudio TRITON – TIMI 38 es un ensayo prospectivo, randomizado, doble ciego, de fase III, para comparar la eficacia y seguridad de prasugrel con clopidogrel en pacientes con SCA y tratamiento con angioplastia.
Se enrolaron 13.608 pacientes con SCA (representativos de todo el espectro de estos síndromes) en 30 países entre noviembre de 2004 y enero de 2007, a los cuales se había decidido realizar tratamiento intervencionista con angioplastia. Se excluyeron pacientes con riesgo aumentado de sangrado: anemia, trombocitopenia, historia de enfermedad intracraneal, y uso de tienopiridinas en los cinco días previos.
Luego de conocerse la anatomía coronaria, y antes de la realización de la angioplastia, los casos fueron randomizados en forma doble ciego a recibir clopidogrel en la forma habitual (carga de 300 mg vía oral, seguido de 75 mg/día), o  prasugrel, 60 mg vía oral de carga más 10 mg/día de mantenimiento. El seguimiento promedio fue de 14,5 meses. El punto final primario fue la combinación de muerte cardiovascular, infarto de miocardio (IAM) no fatal, o accidente cerebrovascular (ACV) no fatal.
Los resultados mostraron similares características basales de ambos grupos; sólo 14 pacientes (0,1%) fueron perdidos del seguimiento. Al 99% de los pacientes se le realizó angioplastia al momento de la randomización; el 94% recibió al menos un stent.
La incidencia del punto final primario fue menor con prasugrel comparado con clopidogrel, 9,9% vs. 12,1%, HR 0,81, IC 95% 0,73-0,90, p< 0,001, tanto precozmente (antes de los 3 días, 4,7% vs 5,6% con clopidogrel, p= 0,01), como a mediano y largo plazo (5,6% vs 6,9%, p = 0,003). Estas diferencias se debieron principalmente a una reducción significativa en la tasa de IAM no fatal; no se verificaron diferencias importantes en las cifras de muerte cardiovascular o de ACV. Este mejor desempeño del prasugrel se observó en casi todos los subgrupos preestablecidos; en los 3146 pacientes diabéticos la diferencias parecieron aún mayores: 12,2% de eventos con prasugrel vs 17,0% con clopidogrel, p <0,001. El prasugrel redujo la incidencia de trombosis del stent definida o probable, tanto con stents convencionales como con stents con drogas.
Esta mayor eficacia clínica del prasugrel se acompañó de un incremento en la tasa de sangrado: 2,4% de sangrado mayor TIMI vs 1,8% con clopidogrel, p =0,03, incluyendo sangrado con compromiso de vida (1,4% vs 0,9%, p= 0,01), y de sangrado fatal (0,4% vs 0,1%, p= 0,002). No se observaron diferencias en los casos de ACV hemorrágico (0,3% en ambos grupos). Los pacientes que fueron derivados a cirugía de revascularización también mostraron mayor incidencia de sangrado con prasugrel.
El análisis preespecificado de beneficio clínico neto (eventos isquémicos menos sangrado mayor) resultó favorable al prasugrel: 12,2% vs 13,9% con clopidogrel, HR 0,87, IC 95% 0,79-0,95, p =0,004.
Debido a la discordancia hallada entre eficacia clínica (favorable al prasugrel) y eventos hemorrágicos (favorable al clopidogrel), los investigadores realizaron varios análisis post-hoc a fin de identificar subgrupos que no hubieran tenido beneficio clínico neto con prasugrel, o que hubieran mostrado perjuicio. Se hallaron tres grupos de interés: los pacientes mayores a 75 años y aquellos de menos de 60 kg de peso no obtuvieron beneficio clínico neto con prasugrel; y los pacientes con antecedentes de ACV o ataque cerebral transitorio (TIA) tuvieron perjuicio con esta droga. El mayor beneficio se observó en los pacientes que no mostraban ninguna de las tres características citadas (añosos, de bajo peso ni antecedentes de ACV –AIT), con menores eventos isquémicos y diferencias no significativas de sangrado mayor (HR 0,80, p <0,001).
En la discusión, los autores destacan que el beneficio observado con prasugrel incluyó un 2,2% de reducción absoluta y un 19% de reducción relativa del punto final primario, un 24% de disminución del IAM no fatal, pero a expensas de un 32% de aumento del sangrado mayor. Como comparación, en el estudio CURE el clopidogrel asociado a aspirina mostró un 38% de aumento del sangrado mayor comparado con aspirina sola. Con prasugrel, se previnieron 23 IAM al costo de 6 sangrados mayores por cada 1000 pacientes tratados, con un NNT (número de pacientes necesarios de tratar) para prevenir un evento de 46, y un NNT para producir una hemorragia mayor de 167.
El tratamiento con prasugrel resultó en menos casos de pacientes considerados poco respondedores o resistentes a la acción del antiplaquetario en los estudio de laboratorio. Aunque como todo análisis post estudio debe considerarse con cautela, el hallazgo de perjuicio con prasugrel en los pacientes con antecedentes de ACV o AIT resulta significativo. Esto es coincidente con otros ensayos que mostraron mayor sangrado, incluyendo el intracraneal, en pacientes con ACV previo sometidos a doble terapia antiplaquetaria. El leve aumento en la tasa de cáncer colónico reportada podría deberse al más potente efecto antiagregante del prasugrel, lo cual redundaría en episodios de sangrado que derivarían en atención médica (similar a lo observado en estudios con warfarina), aunque no puede descartarse un verdadero efecto causal o a la acción del azar.

Prasugrel versus Clopidogrel in Patientes with Acute Coronary Syndromes.
S. Wiviot, E. Braubnwald, C. McCabe, et al. for the TRITON-TIMI 38 Investigators.
N Engl J Med 2007; 357: 2001-15.