Resumen: Gabriel Dionisio

El uso combinado de Clopidogrel y Aspirina en pacientes cursando un síndrome coronario agudo y en aquellos sometidos a una angioplastia coronaria (ATC), constituye una estrategia fundamental para la prevención de la recurrencia isquémica. El Clopidogrel utilizado a las dosis recomendadas ofrece diversas limitaciones, como el retardo en el inicio de su efecto antiagregante y la “resistencia” a la droga.
Prasugrel, una tienopiridina de 3º generación, es más eficiente desde el punto de vista metabólico, ya que no requiere tantos pasos para su activación. Esto explicaría su mayor potencia antiagregante y su mayor velocidad de acción, evidenciadas en estudios previos con voluntarios sanos y pacientes con coronariopatía estable.

El PRINCIPLE – TIMI 44 fue un estudio multicéntrico, randomizado, doble ciego, controlado en fase 2, que incluyó un diseño de entrecruzamiento.
Fue diseñado con el objetivo de comparar la capacidad de inhibición plaquetaria del Prasugrel vs. Clopidogrel a altas dosis, en pacientes sometidos a una cinecoronariografía (CCG) en plan de ATC por angina de pecho, asociada  al menos a una de las siguientes condiciones: CCG en los últimos 14 días con al menos una lesión factible de ser tratada por ATC, estudio funcional en las últimas 8 semanas con evidencia de isquemia, o ATC o cirugía de revascularización coronaria previa.

Se incluyeron alrededor de 200 pacientes, que fueron randomizados a recibir una dosis de carga de 600 mg de Clopidogrel, vs. 60 mg de Prasugrel. Se extrajeron muestras de sangre a los 30 minutos y luego a las  6, 18 y 24 hs post ATC. (en este subgrupo de pacientes). Este periodo fue considerado como Fase Dosis de Carga (FDC). Posteriormente se iniciaba la Fase de Mantenimiento (FM), con 150 mg día de Clopidogrel vs. 10 mg día de Prasugrel. Al momento de la visita del día 15 se efectuaba el proceso de entrecruzamiento y, en el día 29, una nueva evaluación. Todos aquellos incluidos en la FDC no habían recibido inhibidores de las GP IIb/IIIa. Solo se incluyeron en la FM aquellos pacientes a los que se les realizó angioplastia.
Se establecieron Puntos Finales (PF) Farmacodinámicos y Clínicos.
Dentro de los primeros se incluyó un punto primario de eficacia, representado por la Inhibición de la Agregación Plaquetaria (IAP) a las 6 hs. (Fase Dosis de Carga) Otras mediciones de eficacia se establecieron en la FM, mediante la IAP a los 14 ± 2 días. También se efectuaron mediciones de IAP a los 30 min, 2 horas y 18 a 24 hs. Asismismo se midió la agregación Plaquetaria Máxima (APM).
Con respecto a los PF Clínicos, se evaluó el sangrado TIMI en la visita 15, previa al entrecruzamiento y. eventos Cardíacos Mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular) durante la FDC  y la FM, previo al entrecruzamiento.
La IAP durante la FDC fue significativamente mayor con el uso de Prasugrel (media ± DS, 74.8 ± 13%) vs Clopidogrel (31.8 ± 21.1%; P < 0.0001). Asimismo, en los pacientes tratados con Plasugrel, ésta se mantenía más constante y con menor variabilidad. El mayor poder antiagregante del Prasugrel fue a los 30 minutos y se mantuvo a las 18 y 24 hs.
Pocos pacientes mostraron resistencia a la droga.
Durante la FM, la IAP medida a los 14 ± 2 días fue significativamente mayor en aquellos que recibieron Prasugrel 10 mg (media 61.3 ± 17.8%) vs Clopidogrel 150 mg (46.1 ± 21.3 P < 0.0001). Se observaron similares resultados entre los días 14 y 29. El Prasugrel demostró un efecto antiagregante mayor al clopidogrel, con mayor reducción de la agregación plaquetaria máxima. (29.2 ± 13.2% vs. 40.9 ± 15.9%).
Ambos tratamientos fueron bien tolerados. No fueron reportados sangrados TIMI mayores. Dos sujetos del grupo Prasugrel, experimentaron sangrado TIMI menor antes del entrecruzamiento.  Al incluir el informe de eventos hemorrágicos adversos de todos los investigadores, el 18,6 % de los pacientes del grupo Prasugrel experimentaron sangrado, vs el 14.1% del Grupo Clopidogrel (P=NS). Luego del entrecruzamiento, 4 sujetos en el grupo Clopidogrel seguido de Prasugrel y ninguno en el Prasugrel seguido por Clopidogrel experimentaron sangrado. Los Eventos Cardíacos Mayores fueron infrecuentes. Un sujeto en el grupo Clopidogrel experimentó trombosis aguda intrastent con infarto de miocardio y revascularización de urgencia y un sujeto en el grupo prasugrel seguido de clopidogrel sufrió un IAM.

Los autores concluyen que en pacientes sometidos a una CCG para la realización de una ATC, una dosis de carga de 60 mg de Prasugrel administrada 30 minutos antes del procedimiento permite lograr una  inhibición de la agregación plaquetaria más potente, rápida y estable que con 600 mg de Clopidogrel. De la misma forma, durante la fase de mantenimiento, Prasugrel 10 mg día, ejerce un efecto antiagregante superior a 150 mg día de Clopidogrel. Esto resulta de particular utilidad en el contexto de un paciente con altas chances de ser sometido a ATC, como los incluidos en este ensayo.
Por último, si bien en el grupo Plasugrel los eventos hemorrágicos fueron mayores, la diferencia no fue estadísticamente significativa.
Diversos estudios previos, como el ALBION, ISAR CHOICE, OPTIMUS, ISAR CHOICE 2, intentaron encontrar una dosis óptima de Clopidogrel, superior a la habitual, que contrabalancee los riesgos y beneficios de la antiagregación plaquetaria. El TIMI 44 es el primero que compara Prasugrel vs. altas dosis de Clopidogrel en pacientes sometidos a ATC.

The Prasugrel in Comparision to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation – Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 Trial
Stephen D. Wiviott, MD; iezmar Trenk, PhD; Andrew L. Frelinger, PhD; et al.

Circulation. 2007;116:2923-2932