Jorge C. Trainini, José Luis Barisani
Servicio de Cardiocirugía, Hospital Presidente Perón

El trasplante celular autólogo generó una importante expectativa, desde el inicio de la fase clínica a partir del año 2000. La implementación de la terapia celular en el intento de recuperar la viabilidad del miocardio, tanto en estadios agudos como crónicos de su patología, ha utilizado diversos tipo de células (mioblastos, células de médula ósea, embrionarias, etc.) y distintas vías de aplicación (transepicárdica quirúrgica, intramiocárdica o intracoronaria por cateterismo).

Aunque su porvenir es optimista, no hubo coherencia en su desarrollo metodológico. Se precipitó el tema hacia resultados “todo o nada”, incorporándolo a lo mediático, sin tener en cuenta el análisis de pautas metodológicas encadenadas con el fin de ser dilucidado. El pasaje, tal vez demasiado apresurado, a la fase clínica se ha visto justificado por la demostración de la factibilidad y seguridad del método. El recurso de regenerar tejidos, utilizado por la naturaleza, necesita ser revelado en su inteligibilidad en sus etapas fundamentales que se extienden desde la investigación básica hacia la aplicada.

Hasta el momento se adoleció de estrategias de investigación clínica que trataran de resolver adecuadamente el problema de si el implante celular modifica la viabilidad en una cicatriz fibrosa. Fundamentalmente, se ha optado por el modelo de implante en pacientes con sindrome coronario agudo. Pero la isquemia aguda nuclea demasiadas variables de acción sincrónica, imposibles de investigar en forma independiente, las cuales enturbian el análisis de la utilización de células madre (v. gr., reperfusión por angioplastia, recirculación espontánea en la zona lesionada, actividad colagenolítica de las metaloproteinasas, implante celular). Creemos que la mayoría de los estudios centran su búsqueda en resultados funcionales que se hallan lejos del escalón inicial de la viabilidad orgánica que se debe demostrar con los modelos más puros posibles.

Por el contrario, en el modelo crónico fibrótico, investigación que hemos llevado a cabo en nuestra experiencia, el análisis estricto de la eficacia debe relacionarse en sus resultados con el objetivo básico planteado. Este consiste en observar los cambios producidos en las áreas no viables, metabólicamente inactivas e irrevascularizables, en las cuales se implantaron stem cells. En este aspecto son fundamentales los estudios que evidencien beneficios en los segmentos tratados, ya que estos pacientes son revascularizados concomitantemente. Esta situación constituye una limitación aun en este modelo, aunque presenten únicamente isquemia en un área remota a las escaras injertadas.

Para avanzar en este tema se debe contar con una metodología dentro de lo ético y que dé pautas fundamentales en el cambio de la viabilidad de los segmentos tratados. Debe incluir, además, el menor número de variables posibles para conservar la especificidad del análisis. Nuestro estrategia se basó en la selección de pacientes con una franja del ventrículo izquierdo viable, pasible de revascularizar la descendente anterior únicamente sin circulación extracorpórea, sin viabilidad ni arterias pasibles de cirugía en los segmentos restantes y con infartos de mas de seis meses de constituidos, para evitar la posibilidad de la recuperación espontánea. De esta forma, se actuó sobre pacientes que debían operarse y que secundariamente eran injertados con células en un modelo cuya única variable alejada del análisis de viabilidad era la revascularización de la descendente anterior. Con éste modelo se evitó la circulación extracorpórea y la posibilidad de sindrome inflamatorio postbomba, así como las revascularizaciones múltiples. Otro hecho de importancia en este análisis fue considerar los segmentos acinéticos y discinéticos. Los hipocinéticos, si bien fueron tratados con implante de células mononucleares en el mismo acto operatorio, se excluyeron del análisis para evitar el posible efecto benéfico sobre ellos de la cirugía de revascularización miocárdica.

Por otra parte sabemos que no más de un 10 % de segmentos no viables tienen la expectativa de mejorar con la revascularización miocárdica aislada. Además, los segmentos fibrosos tienen menos de un 25 % de cardiomiocitos viables. Debido a que se necesita por lo menos el 50 % de miocitos funcionalmente viables para que la revascularización sea exitosa, es concebible reflexionar en que un cambio en la viabilidad de los segmentos discinéticos y acinéticos puede deberse al implante celular

En ciencia es más factible ver los efectos que las causas. De los posibles modelos agudos (isquemias agudas) y crónicos (miocardios fibróticos, cardiomiopatías dilatadas, Chagas) es fundamental trabajar en los cambios de viabilidad en forma exhaustiva con comprobación por medios ecocardiográficos y del SPECT, PET o RMN. Lograr la comprobación de un cambio en la viabilidad de los segmentos comprometidos significa el paso trascendental en este tema. Posiblemente deban utilizarse escalas de score adecuadas a cambios mínimos, en lugar de las actuales que establecen la viabilidad de segmentos demasiados amplios para los cambios que pueden introducir las células progenitoras.

En relación a la situación clínica, creemos que la experiencia acumulada en este último lustro ha demostrado algunos aspectos que avizoran una imagen a la espera de ser develada. En este sentido, nuestra propia experiencia de alrededor de cien pacientes implantados (mioblastos, células madre de la médula ósea y mesenquimales) nos hace ver más allá de todas las incógnitas planteadas en esta revisión, lo siguiente:

a) Indicios de eficacia terapéutica tanto a nivel de la capacidad funcional del paciente y de la función ventricular, como asimismo cambios positivos en la viabilidad miocárdica. Es esperable, tal como nos ha tocado ver en pacientes implantados con mioblastos, que algunos presenten en su evolución cuadros de angina de pecho que antes no expresaban, posiblemente debido a la recuperación de tejidos. Ha sido de rigor para este análisis el estudio segmentario del corazón con el fin de observar la evolución de cada una de dichas particiones.

b) La mejor perspectiva de regeneración en aquellos segmentos con infarto no transmural en relación a los transmurales.

c) ¿El implante es útil en pacientes con miocardiopatías dilatadas y disfunción ventricular? Los mejores resultados logrados con los segmentos no transmurales implica discernir que existe la posibilidad de avanzar sobre otras cardiomiopatías prácticamente inexploradas en la fase clínica, como la dilatación idiopática y la enfermedad de Chagas. En este aspecto en experiencia nuestra sobre ocho pacientes dilatados (cinco idiopáticos, dos chagásicos y uno con cardiopatía lúpica) seguidos a 180±110 días luego del implante de células madre por cateterismo, se observó una clase funcional que pasó de 2.5±0.8 a 1.37±0.5 (p<0.001), obteniéndose un incremento de la fracción de eyección de 18.2±6.8% a 27.7±9.5% (p<0.01), mientras que el diámetro diastólico del ventrículo izquierdo disminuyó desde 70.8±11.7 a 65.1±9.8 (p<0.05).

d) Tener comprensión que aquellos corazones con infartos crónicos y con un diámetro diastólico mayor de 70 mm no tienen buena evolución en relación a los menos dilatados.

e) La necesidad de la repetición del procedimiento por vía no invasiva para completar el remodelamiento reverso.

f) A la luz de la experiencia acumulada actualmente cabe esta pregunta ¿son capaces las células progenitoras endoteliales de diferenciarse en cardiomiocitos en el infarto crónico? En este aspecto la valoración de la densidad capilar ha mostrado mejores resultados con la CD34 que con la AC133. La diferencia hallada quizás pueda deberse al momento del implante en relación con el infarto, ya que en agudos hay comprobación de mayor densidad capilar. La consideración de una mejor perspectiva en el tratamiento precoz, luego de un infarto, es lógica y racional. Se beneficiaría de una mejor señalización que ocurre durante la isquemia con vectores como citocinas, el factor de crecimiento endotelial, el factor-1 estromático, el factor-1alfa hipóxico. Entonces, ¿por qué mejora también en infartos crónicos, si aquí no se obtendría mayor densidad capilar? En este punto se abren algunas posibilidades: interferencia en la escara fibrótica, reactivación de células progenitoras residentes, retención de las células trasplantadas.

g) En nuestra experiencia con mioblastos si tomamos en cuenta a los segmentos comprometidos, y se los divide en infarto transmural, infarto no transmural, isquémicos y normales, hallamos que sobre 68 segmentos pasibles de estudio en 4 enfermos a los 66 ± 6 meses, se observó un claro retroceso de los segmentos con infarto transmural, y un incremento en los segmentos no transmurales e isquémicos. En los segmentos con compromiso transmural, los mismos retrocedieron de 15 a 3, lo que representa una reducción del 80% (p = 0.0005). El análisis de los segmentos no transmurales debe ser exhaustivo. Si bien los mismos globalmente aumentaron de 7 a 9, aquellos segmentos no transmurales registrados originariamente en el preoperatorio descendieron de 7 a ninguno. Se puede explicar que el aumento global de estos segmentos no transmurales, correspondió a segmentos incorporados tanto por el avance de la enfermedad como a expensas de los transmurales, en claro retroceso del tejido fibrótico.

h) En 13 pacientes de nuestra experiencia inyectadas con células madre de la médula ósea y seguidos durante 43 meses promedio, la suspensión celular inyectada contenía 0,7% ± 0,4% de células CD34+ con una viabilidad mayor del 95%. Se implantaron mediante 33 ± 8 inyecciones durante cirugía coronaria, por vía epicárdica con un promedio de 5,9 ± 2 ml de solución en áreas acinéticas y metabólicamente no viables. No hubo complicaciones hospitalarias. La clase funcional (NYHA) pasó de 2,4 ± 0,5 a 1,1 ± 0,3 (p < 0,0003), la fracción de eyección se incrementó desde el 26,4% ± 8% al 34,6% ± 13% (p < 0,001). El diámetro diastólico del ventrículo izquierdo no mostró cambios significativos en la evolución. Los estudios posoperatorios realizados por observadores independientes demostraron una recuperación funcional en el 47% de los segmentos implantados. Cuatro pacientes fallecieron en el seguimiento: tres de causas extracardíacas y uno por insuficiencia cardiaca.

i) ¿Cuál es la mejor vía de acceso? La vía intracoronaria mediante cateterismo parece ser el acceso a emplear en el futuro, por ser menos riesgosa y ante la posibilidad de repetirla de acuerdo a las necesidades del paciente. Actualmente su utilización exclusiva no hace al estudio que implique colocar la célula en el segmento adecuado para su posterior seguimiento. El acceso por cateterismo podrá beneficiarse en el futuro, si se demuestra en los miocardios fibróticos y con la utilización del implante intraquirúrgico en los segmentos obligados, un cambio significativo en la viabilidad. Hasta el momento, los segmentos transmurales y no transmurales analizados previamente en un modelo crónico nos objetiva que los enfermos isquémicos agudos se perfilan como los más adecuados para obtener resultados favorables.