Ateneo del Consejo de Epidemiología SAC

Material presentado por el Dr. Walter Masson. Prevención Cardiovascular Servicio de Cardiología Hospital Italiano de Bs. As

Transporte reverso de colesterol. Rol del HDL-c en la regresión de la placa

¿Qué es más importante, calidad o cantidad? Inhibidores de la CETP ¿son el futuro?

Resumen:

Se entiende por transporte reverso de colesterol (TRC) al proceso por el cuál el colesterol captado por el HDL-C de las células periféricas, llega al hígado para ser eliminado por las vías biliares.
Dicho proceso consta de 4 pasos:
1- Eflujo,
2- Esterificación,
3-Transporte directo y
4- Transporte indirecto.¹

El eflujo del colesterol puede realizarse por varios mecanismos. El transporte pasivo a través de la membrana plasmática, y el transporte activo a través de los receptores ABCA1, ABCG1, ABCG4, SR1 son ejemplos de ello.

Las HDL-C nacientes interactúan principalmente con el receptor ABCA1, mientras que las HDL-C más esféricas lo hacen con los receptores ABCG1, ABCG4 y SR1. La difusión pasiva puede realizarse a cualquier sub-tipo de HDL. La esterificación se produce por la enzima LCAT. Luego, el colesterol esterificado puede llegar al hígado de forma directa (mediado por el receptor SR1) o en forma indirecta (mediado por la CETP, que intercambia el colesterol por triglicéridos a otras lipoproteínas para su posterior catabolismo).
El TRC no es el único mecanismo por el cuál el HDL-C cumple un función anti-aterogénica. Se han descripto funciones anti-inflamatorias, anti-oxidantes, anti-disfunción endotelial y anti-trombóticas.³
Múltiples estudios epidemiológicos muestran como la “cantidad” de HDL-C se relaciona inversamente con los eventos cardiovasculares.^4-5 Dicha asociación es independiente del nivel de colesterol, triglicéridos o el LDL-C.

Aproximadamente cada 1mg/dL de HDL-C que aumento, obtengo una reducción del riesgo cardiovascular del 2-3%. Análisis pos-hoc de ensayos clínicos con estatinas y fibratos arrojan resultados similares, inclusive en pacientes con niveles de LDL-C muy bajos. ^6-7
Hablar de “cantidad” de HDL-C no tiene en cuenta las funciones anti-inflamatorias/antioxidantes y no necesariamente muestra la cinética del metabolismo del colesterol. Recientes publicaciones muestran como algunas sub-fracciones del HDL-C y no otras se asocian con los eventos cardiovasculares.^8-9

Asimismo, otros reportes muestran que luego de ajustar por el nivel de ApoA1, la asociación entre el HDL-C y los eventos cardiovasculares se diluye o llamativamente se invierte a niveles más altos de HDL-C.10 La lectura de estos últimos datos sería que medir “cantidad” de HDL-C (representa el colesterol dentro de las moléculas de HDL) no es sinónimo de transporte reverso de colesterol (más relacionado con la apolipoproteína A1).

Los inhibidores de la CETP surgieron basados en estudios previos en animales, en donde se lograba un aumento notable del HDL-C con una reducción concomitante del nivel de LDL-C. El torcetrapib fue el más investigado. Los primeros estudios en humanos mostraron resultados esperanzadores con respecto a los niveles lipídicos. Sin embargo, ensayos recientes que utilizaron dicha droga, no encontraron beneficios clínicos a pesar de la notable mejora en el perfil lipídico.

El estudio más grande (ILLUMINATE) fue precozmente finalizado por detectar un aumento en la mortalidad en la rama torcetrapib.¹¹
Análisis posteriores demostraron que la droga elevaba la presión arterial y modificaba el ionograma plasmático (presuntamente por una acción sobre la aldosterona).

Otros estudios como el ILLUSTRATE, el RADIANCE 1 y el RADIANCE 2, no encontraron regresión de la aterosclerosis cuando se agregaba torcetrapib al tratamiento con estatinas.^1,12-13
Opciones futuras para elevar el HDL-C incluyen otros inhibidores de la CETP, compuestos sintéticos “ApoA1 like”, activadores de los receptores ABCA1 y activadores de la síntesis de ApoA1.^15-16

Conclusión: El TRC es el mecanismo más importante pero no el único por el cual el HDL-C cumple un rol anti-aterogénico. Entender que dicha lipoproteína es una molécula “dinámica” en su funcionamiento apoya que “calidad” es mejor que “cantidad”. El torcetrapib no constituye actualmente una herramienta terapéutica. Otros inhibidores de la CETP y otros mecanismos para aumentar la cantidad y calidad del HDL-C constituyen el futuro en la investigación del HDL-C.

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